王 珺 李長東 綜述 陳素文 審校
首都醫(yī)科大學附屬北京婦產醫(yī)院計劃生育科 (100026)
·綜 述·
高糖基化hCG在妊娠滋養(yǎng)細胞疾病診治方面的研究進展
王 珺 李長東 綜述 陳素文 審校
首都醫(yī)科大學附屬北京婦產醫(yī)院計劃生育科 (100026)
早在1983年,日本學者發(fā)現(xiàn)正常妊娠和罹患絨毛膜癌(簡稱絨癌)的女性子宮中hCG的N-連接糖鏈有所不同[4]。如今知道,絨癌病例中檢出的hCG正是hCG-H。起初hCG-H被當作是絨癌的特有標記,但隨著多項研究的開展,人們發(fā)現(xiàn)hCG-H也存在于正常妊娠婦女的血清和尿液中。研究發(fā)現(xiàn),早孕期的總hCG中hCG-H幾乎占90%,而此時恰好是妊娠的第3周,即受精卵著床的時間[5]。自此,hCG-H被認為是一種與侵襲相關的因子。
受精卵的著床有賴于母體與胚胎之間一系列復雜的免疫應答反應。當受精卵定位并黏附于子宮內膜后,滋養(yǎng)細胞開始分化為合體滋養(yǎng)層細胞和細胞滋養(yǎng)層細胞,此時受精卵穿透并植入子宮內膜,合體滋養(yǎng)層細胞開始分泌hCG維持黃體壽命和功能。體外培養(yǎng)試驗表明,未黏附的囊胚分泌規(guī)則hCG,而在發(fā)生黏附的囊胚的培養(yǎng)介質中可檢測出hCG-H,提示囊胚分泌hCG-H從而便于著床[6]。近年來的研究發(fā)現(xiàn),合體滋養(yǎng)層細胞分泌規(guī)則hCG,而細胞滋養(yǎng)層細胞分泌hCG-H[7],細胞滋養(yǎng)層細胞是未分化的分裂生長細胞,它在妊娠早期具有侵襲潛能,幫助受精卵著床,隨著滋養(yǎng)細胞的分化成熟,分泌的hCG分子由hCG-H轉為規(guī)則hCG。應用hCG-H特異性檢測抗體B152進行免疫熒光染色,發(fā)現(xiàn)hCG-H在妊娠第5周甚至更早的時候大量存在,但隨著妊娠周數(shù)的增加,hCG-H由妊娠3周時占總hCG的92%,下降至妊娠8周時占總10%以下[8]。從妊娠8周起,hCG-H一直維持在極低水平。
除此之外,規(guī)則hCG促進細胞滋養(yǎng)層細胞分化為合體滋養(yǎng)層細胞,hCG-H促進細胞滋養(yǎng)層細胞的增殖,兩者的共同作用形成了絨毛的結構。由此可見,生理情況下囊胚的著床、絨毛的生長與分化、胎盤的形成,均是在規(guī)則hCG與hCG-H的協(xié)同作用下完成的[13]。
完全性葡萄胎(CHM)和部分性葡萄胎(PHM)均存在父系基因的過表達,多數(shù)CHM是由1個精子與1個空卵受精后發(fā)生細胞內復制,形成雙精純合子(46,XX),或2個精子同時與1個空卵受精形成雙精雜合子(46,XX或46,XY)[14]。PHM大部分來源于二倍父源和單倍母源的三倍體妊娠(69,XXX或69,XXY),系由2個精子同時與1個卵子受精形成(單卵雙精雜合子),或者由1個精子發(fā)生復制后與1個卵子受精形成(單卵雙精純合子)[15]。流行病學研究顯示,葡萄胎的發(fā)生率存在明顯地域差異[16]。在美國,葡萄胎的發(fā)病率約為1.1/1000次妊娠,而在亞洲地區(qū)發(fā)病率約為1~1.7/1000次妊娠[17]。葡萄胎的臨床表現(xiàn)為異常子宮出血及由hCG異常升高導致的代謝疾病,如甲亢、妊娠期高血壓疾病等。此外部分患者因大量hCG過度刺激卵巢而形成卵巢黃素化囊腫。盡管作為一種來源于妊娠滋養(yǎng)細胞的良性腫瘤,葡萄胎仍有進展為滋養(yǎng)細胞腫瘤(GTN)的可能,而持續(xù)性葡萄胎或侵襲性葡萄胎通常繼發(fā)于前次葡萄胎妊娠,少部分可發(fā)生于前次妊娠流產后[18]。通常情況下,血清hCG>100 000U/L提示有葡萄胎的可能。葡萄胎的主要風險來自于葡萄胎惡變,大約15%~20%的完全性葡萄胎和0.5%~1.0%的部分性葡萄胎有進展為GTN的可能[19],研究發(fā)現(xiàn)這些惡變的患者血清中hCG-H的含量較非惡變者有顯著的升高[20]。
如前所述,在生理情況下hCG-H通過調節(jié)細胞凋亡等途徑促進囊胚著床。同樣,在侵襲性滋養(yǎng)細胞疾病的進展中,hCG-H同樣發(fā)揮了促進惡變的作用。在GTD中,hCG-H的水平明顯高于正常妊娠,且與疾病的惡性程度密切相關[21]。當女性自然分娩后,極少部分絨毛組織未即刻隨著惡露排出,而留在了子宮內,這些細胞滋養(yǎng)層細胞通常會轉化為無侵襲性的合體滋養(yǎng)層細胞,不會發(fā)生惡變。但是在少數(shù)情況下,在hCG-H的作用下殘存的細胞滋養(yǎng)層細胞會繼續(xù)增殖、侵犯周圍臟器,甚至發(fā)生遠處轉移,患者可在分娩后5周內出現(xiàn)呼吸困難、抽搐等癥狀,從而進一步診斷為絨毛膜癌[22]。
多項研究結果已經證實,活躍期的GTN主要分泌的hCG分子是hCG-H,它具有促進腫瘤生長和轉移的作用[26]。美國hCG咨詢中心已經論證了hCG-H比值(hCG-H/總hCG)可以作為一種具有較高敏感性的指標,用來區(qū)分活躍期GTN和靜止期GTD。他們對比分析了82例GTN(其中包括30例絨癌)、26例葡萄胎和69例靜止期GTD的hCG-H比值,發(fā)現(xiàn)GTN組的hCG-H比值遠高于葡萄胎組及靜止期GTD組[26]。育齡期女性若發(fā)現(xiàn)持續(xù)性的血hCG輕度升高,首先要考慮最常見的原因,即靜止期GTD。在靜止期GTD中,hCG-H通常難以被檢測到或維持在極低水平,當GTD復發(fā)時可檢測出hCG-H的特異性升高,這為精準評估GTD的病情提供了可能。Cole等[27]回顧分析了133例靜止期GTD患者,其中127例未檢測出hCG-H,6例低水平hCG-H,其hCG-H比值在4%~27%;化療對于這133例靜止期GTD患者是無效的,且在6個月內大部分患者的hCG水平自行降至正常,因此推測靜止期GTD患者若血清中未檢測出hCG-H,即使其存在hCG的輕度升高,也不必治療。反之,若檢測出hCG-H,則預示著臨床復發(fā)的風險,因而需要積極治療[27]。統(tǒng)計數(shù)據表明,約20%的靜止期GTD會在幾周或幾年后復發(fā),在靜止期內不能檢測出hCG-H,而hCG-H比例升高的時間,通常較hCG顯著升高或出現(xiàn)明顯臨床癥狀的時間要提前0.5~11個月[26]。因此,hCG-H可作為檢測新發(fā)或復發(fā)GTN的特異性標志物。
hCG-H是一種特殊類型的hCG分子,與通常的規(guī)則hCG有著截然不同的生物學功能,可促進細胞滋養(yǎng)層細胞的著床和侵襲,可增強GTN的侵襲力。目前,人們對hCG-H在GTD的診斷和病情評估方面的作用有了初步的認識,但在GTD中通過何種分子生物學機制發(fā)揮作用的,是否存在更多的臨床意義正在進一步研究中。隨著hCG-H在GTD中研究的開展,hCG-H的檢測將為GTD的精確診斷和治療提供更為廣闊的空間。
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[責任編輯:張 璐]
10.3969/j.issn.1004-8189.2017.06.020
2017-01-13
2017-01-28