田佳鑫 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心 （北京 100081）

聚氨酯泡沫敷料臨床研究的思考

田佳鑫 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心 （北京 100081）

聚氨酯泡沫敷料類產(chǎn)品的臨床研究存在一定困難，本文歸納和分析了聚氨酯泡沫敷料臨床研究中的基本要求和常見(jiàn)問(wèn)題，以期為申報(bào)企業(yè)和臨床研究人員在開(kāi)展該類產(chǎn)品臨床研究和撰寫(xiě)申報(bào)注冊(cè)資料臨床部分提供參考。

聚氨酯泡沫敷料 臨床研究

Abstract: There are some difficulties in the clinical studies of polyurethane foam dressing. This article summarizes and analyzes the basic requirements and common problems of polyurethane foam dressing clinical studies from the perspective of technical review, in order to provide reference for manufacturers and investigators in the design of clinical studies and preparing the clinical part of registration documents.

Key words: polyurethane foam dressing, clinical studies

我國(guó)敷料產(chǎn)品的產(chǎn)量增長(zhǎng)迅猛，其中，聚氨泡沫敷料是一種主要由聚氨酯泡沫制成、結(jié)構(gòu)具有多孔性、可帶有或不帶有背襯的傷口敷料，它對(duì)傷口滲出液有良好吸收容量，同時(shí)又可為傷口提供保護(hù)屏障和保持傷口濕性愈合環(huán)境，但目前國(guó)產(chǎn)產(chǎn)品仍以傳統(tǒng)棉質(zhì)類敷料為主，如何開(kāi)發(fā)出安全有效的聚氨酯泡沫敷料等新型敷料產(chǎn)品成為熱點(diǎn)，近年來(lái)針對(duì)相關(guān)產(chǎn)品的咨詢?nèi)找嬖龆?。聚氨酯泡沫敷料在我?guó)按第三類醫(yī)療器械管理。本文結(jié)合該類產(chǎn)品技術(shù)審評(píng)和咨詢的情況，本文歸納和分析了其臨床研究中的基本要求和常見(jiàn)問(wèn)題，以期為臨床研究人員和注冊(cè)人員在開(kāi)展該類產(chǎn)品臨床研究和撰寫(xiě)申報(bào)注冊(cè)資料臨床部分提供參考。

1.聚氨酯泡沫敷料臨床資料提交的路徑

聚氨酯泡沫敷料的臨床研究應(yīng)遵循醫(yī)療器械產(chǎn)品研究和開(kāi)發(fā)的基本規(guī)律，通過(guò)科學(xué)的過(guò)程來(lái)評(píng)估產(chǎn)品臨床效果和潛在風(fēng)險(xiǎn)，最終確定產(chǎn)品的安全性和有效性。目前，該類產(chǎn)品臨床資料提交路徑主要有以下三種：

1.1 免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的產(chǎn)品

根據(jù)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局《關(guān)于發(fā)布免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的第三類醫(yī)療器械目錄的通告》[1]，主要由聚氨酯泡沫組成，預(yù)期用途僅限用于覆蓋創(chuàng)面，吸收創(chuàng)面滲液的聚氨酯泡沫敷料，可免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)，但豁免情況不包括以下情況：①適應(yīng)證宣稱可以促進(jìn)上皮化、引導(dǎo)組織再生、促進(jìn)傷口愈合、減輕疼痛、止血、減少疤痕、防粘連等作用的產(chǎn)品；②宣稱可以用于體內(nèi)傷口、三度燒傷、感染創(chuàng)面、壞死組織較多的創(chuàng)面、發(fā)生創(chuàng)面膿毒癥的患者等情況的產(chǎn)品；③含有活性成分的產(chǎn)品：如藥品/藥用活性成分、生物制品/生物活性成分、銀、消毒劑等；④其他新型產(chǎn)品。

對(duì)于符合上述文件所述豁免條件的聚氨酯泡沫敷料，在產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料的臨床部分，可提交擬申報(bào)產(chǎn)品相關(guān)信息與《免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的第三類醫(yī)療器械目錄》所述內(nèi)容的對(duì)比資料，以及擬申報(bào)產(chǎn)品與《免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的第三類醫(yī)療器械目錄》中已獲準(zhǔn)境內(nèi)注冊(cè)醫(yī)療器械的對(duì)比說(shuō)明和相應(yīng)支持性資料。

1.2 同品種產(chǎn)品臨床評(píng)價(jià)

對(duì)于不符合豁免條件的聚氨酯泡沫敷料，可在滿足注冊(cè)法規(guī)要求的前提下，可按照《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》[2]進(jìn)行同品種產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)對(duì)比、分析、評(píng)價(jià)，并按照該指導(dǎo)原則要求的項(xiàng)目和格式出具評(píng)價(jià)報(bào)告，或通過(guò)臨床試驗(yàn)來(lái)論證產(chǎn)品臨床應(yīng)用的安全有效性。

根據(jù)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局《關(guān)于執(zhí)行醫(yī)療器械和體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法有關(guān)問(wèn)題的通知》[3]的要求，依據(jù)《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》第六條開(kāi)展臨床評(píng)價(jià)的，如使用了同品種醫(yī)療器械的生產(chǎn)工藝、臨床數(shù)據(jù)等資料，應(yīng)提交同品種醫(yī)療器械生產(chǎn)工藝、臨床數(shù)據(jù)等資料的使用授權(quán)書(shū)。

1.3 開(kāi)展臨床試驗(yàn)研究

對(duì)于不符合豁免條件亦無(wú)法進(jìn)行同品種產(chǎn)品臨床評(píng)價(jià)的聚氨酯泡沫敷料，可開(kāi)展臨床試驗(yàn)研究。申請(qǐng)人開(kāi)展醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)需遵循《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》等相關(guān)文件的要求。

2.聚氨酯泡沫敷料臨床試驗(yàn)的基本要求

在進(jìn)行聚氨酯泡沫敷料臨床試驗(yàn)研究之前，應(yīng)明確其臨床作用機(jī)制、對(duì)傷口的預(yù)期作用效果，可能帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)和可能出現(xiàn)的不良事件，并在臨床試驗(yàn)時(shí)予以充分考慮。對(duì)于所宣稱的產(chǎn)品功效，申請(qǐng)人應(yīng)提交相應(yīng)的、充分的、具有臨床和統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的臨床數(shù)據(jù)支持。聚氨酯泡沫敷料臨床試驗(yàn)的基本要求至少包括（不限于）以下內(nèi)容：

2.1 臨床試驗(yàn)?zāi)康暮皖愋?/h3>

醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的目的是對(duì)申請(qǐng)注冊(cè)的聚氨酯泡沫敷料是否具有安全有效性進(jìn)行科學(xué)驗(yàn)證。據(jù)此研究目的選擇合理的研究設(shè)計(jì)類型，對(duì)該產(chǎn)品在使用環(huán)境、應(yīng)用于目標(biāo)人群時(shí)的效果進(jìn)行準(zhǔn)確評(píng)估，為臨床試驗(yàn)確定重點(diǎn)，也為確定產(chǎn)品上市后，產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)上所標(biāo)示的適應(yīng)證提供臨床試驗(yàn)證據(jù)。建議采用隨機(jī)、對(duì)照、前瞻性研究設(shè)計(jì)。

不同傷口的病因、病程發(fā)展、預(yù)期愈合時(shí)間、治療方法、標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理方式等均存在差異，針對(duì)不同的傷口類型建議提交相應(yīng)的安全性和有效性臨床數(shù)據(jù)，來(lái)支持申報(bào)的預(yù)期用途。

2.2 研究人群

臨床試驗(yàn)研究人群的選擇，取決于產(chǎn)品預(yù)期使用的創(chuàng)面類型和程度。在試驗(yàn)開(kāi)始之前，首先應(yīng)根據(jù)聚氨酯泡沫敷料的特性和作用機(jī)理確定臨床應(yīng)用時(shí)的適應(yīng)證人群，即患有某種類型傷口的患者，并根據(jù)臨床試驗(yàn)的特點(diǎn)和可能的影響因素，制定入選/排除標(biāo)準(zhǔn)。這些標(biāo)準(zhǔn)除能夠代表研究人群的特征外，還應(yīng)該考慮可能對(duì)臨床效果評(píng)價(jià)產(chǎn)生影響的相關(guān)因素進(jìn)行控制。另外，需確定產(chǎn)品臨床應(yīng)用時(shí)的禁忌人群，如對(duì)聚氨酯泡沫敷料所含成分過(guò)敏的患者及其他不適合使用的人群。

2.3 對(duì)照組選擇

建議選擇已上市的、有足夠證據(jù)證明其治療有效性的對(duì)照產(chǎn)品，并說(shuō)明選擇的依據(jù)，對(duì)照組和試驗(yàn)組患者都采用相同的治療方法、標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理等。為減少偏倚，臨床試驗(yàn)應(yīng)做到嚴(yán)格的隨機(jī)分組，并且在采集臨床試驗(yàn)觀察指標(biāo)時(shí)，要有防止主觀傾向性的措施，必要時(shí)請(qǐng)第三方作為試驗(yàn)終點(diǎn)的判定者。

2.4 評(píng)價(jià)指標(biāo)

敷料宣稱的預(yù)期用途通常有兩大類：改善傷口愈合；改善傷口護(hù)理。申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品宣稱的預(yù)期用途，選擇相應(yīng)的評(píng)價(jià)指標(biāo)。對(duì)于宣稱具有某項(xiàng)功能的產(chǎn)品（如促進(jìn)上皮化、引導(dǎo)組織再生、促進(jìn)傷口愈合、減輕疼痛、止血、減少疤痕、防粘連等等），應(yīng)比較試驗(yàn)組與對(duì)照組的差異是否具有臨床統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

在臨床試驗(yàn)過(guò)程中所有的安全指標(biāo)都應(yīng)該引起足夠的重視，并統(tǒng)計(jì)不良事件發(fā)生率及程度。對(duì)試驗(yàn)期間發(fā)生的所有不良事件均應(yīng)進(jìn)行分析，將可能與聚氨酯泡沫敷料有關(guān)的不良事件作為不良反應(yīng)報(bào)告，并以分組列表方式直觀表示，所列表應(yīng)按不良事件累計(jì)系統(tǒng)顯示其發(fā)生頻度、嚴(yán)重程度以及與所用聚氨酯泡沫敷料的因果關(guān)系。

2.5 臨床終點(diǎn)的評(píng)估和量化

對(duì)臨床試驗(yàn)來(lái)講，評(píng)估臨床終點(diǎn)的方法應(yīng)預(yù)先確定，并在臨床試驗(yàn)整個(gè)過(guò)程中做到統(tǒng)一規(guī)范。確定臨床終點(diǎn)的時(shí)間，應(yīng)基于所應(yīng)用創(chuàng)面的疾病自身發(fā)展特點(diǎn)、產(chǎn)品宣稱功效等來(lái)確定。在臨床試驗(yàn)過(guò)程中需要定期對(duì)傷口進(jìn)行測(cè)量，傷口的評(píng)分系統(tǒng)是決定研究有效性的基礎(chǔ)，臨床試驗(yàn)可以采用醫(yī)學(xué)界已廣泛接受的評(píng)分系統(tǒng)。

3.聚氨酯泡沫敷料臨床試驗(yàn)的常見(jiàn)問(wèn)題

3.1 如何選擇臨床試驗(yàn)的觀察終點(diǎn)

不同傷口的病因不同，病程發(fā)展不同，預(yù)期的愈合時(shí)間亦不同，應(yīng)根據(jù)具體的創(chuàng)面情況，選擇適合的臨床試驗(yàn)的觀察終點(diǎn)。

鑒于聚氨酯泡沫敷料可能不用于創(chuàng)面愈合的整個(gè)周期，而通常用于創(chuàng)面滲出期或其他需使用情況，可也選擇創(chuàng)面未完全閉合的時(shí)間點(diǎn)作為臨床試驗(yàn)觀察終點(diǎn)，記錄創(chuàng)面閉合率，觀察創(chuàng)面愈合速度，說(shuō)明各觀察時(shí)間點(diǎn)和觀察終點(diǎn)選擇的依據(jù)，并評(píng)估使用聚氨酯泡沫敷料后對(duì)整個(gè)創(chuàng)面愈合周期的影響[4]。

3.2 如何確定臨床試驗(yàn)的評(píng)價(jià)指標(biāo)

評(píng)價(jià)指標(biāo)應(yīng)至少包括有效性指標(biāo)和安全性指標(biāo)，對(duì)不良事件和禁忌癥應(yīng)有處理和預(yù)防措施，以減少患者的風(fēng)險(xiǎn)。臨床試驗(yàn)過(guò)程中還需記錄創(chuàng)面治療護(hù)理情況、全身或局部用藥的情況、患者基礎(chǔ)疾病控制情況等影響因素。

3.2.1 有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)（不限于此）

主要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)：創(chuàng)面閉合率

創(chuàng)面閉合率=（治療前創(chuàng)面面積－治療后創(chuàng)面面積）/治療前創(chuàng)面面積×100%。

若選擇創(chuàng)面完全閉合的時(shí)間點(diǎn)作為臨床試驗(yàn)觀察終點(diǎn)，應(yīng)記錄創(chuàng)面閉合時(shí)間?！巴耆]合”是指皮膚的完整性得到恢復(fù)，創(chuàng)面閉合時(shí)間是指創(chuàng)面閉合率達(dá)100%的天數(shù)。如果傷口的完全閉合僅能持續(xù)很短的一段時(shí)間，則這種閉合的臨床意義非常有限。這種情況通常建議繼續(xù)對(duì)評(píng)估指標(biāo)進(jìn)行測(cè)定，并進(jìn)行研究。

次要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)：如傷口感染發(fā)生率、疼痛程度、滲出量、體液流失量、出血情況、產(chǎn)品使用是否方便、產(chǎn)品是否粘連傷口的新生肉芽組織、傷口愈合后質(zhì)量（如愈合后疤痕情況、愈合皮膚的輪廓和感覺(jué)、皮膚斑紋或色澤的正常化）等。

3.2.2安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)（不限于此）

全身/局部反應(yīng)及安全性：試驗(yàn)過(guò)程中觀察患者全身反應(yīng)及局部皮膚/黏膜有無(wú)刺激性，對(duì)于創(chuàng)面敷料記錄創(chuàng)面分泌物及腫脹、疼痛等情況，是否加重創(chuàng)面感染、延緩創(chuàng)面愈合等。記錄患者更換產(chǎn)品時(shí)有無(wú)明顯疼痛，是否在治療中或治療后出現(xiàn)不同于治療前的癥狀或不適，如治療部位局部創(chuàng)面或創(chuàng)面周圍皮膚有無(wú)改變（如顏色改變、腫脹、癢或疹等），有無(wú)全身不適。傷口深部軟組織、韌帶、骨膜或關(guān)節(jié)囊若出現(xiàn)不良變化，也應(yīng)進(jìn)行評(píng)估。當(dāng)出現(xiàn)的傷口惡化現(xiàn)象（紅腫、疼痛、感染、組織壞死、傷口大小增加、發(fā)熱、需要重復(fù)清創(chuàng)或截肢等其他外科手術(shù)干預(yù)等）與試驗(yàn)產(chǎn)品相關(guān)時(shí)，或出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件時(shí)，應(yīng)考慮暫停臨床試驗(yàn)。

實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)：聚氨酯泡沫敷料臨床試驗(yàn)過(guò)程中的實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)，主要包括白細(xì)胞數(shù)目、細(xì)菌培養(yǎng)等。3.3如何選擇傷口評(píng)價(jià)方法

對(duì)傷口特征進(jìn)行評(píng)估量化的方法學(xué)，目前正處于不斷的發(fā)展過(guò)程中，不論使用何種方法，建議考慮以下因素：

傷口的分類：參照國(guó)際公認(rèn)的傷口分類及分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，確定傷口的大小、部位、持續(xù)時(shí)間、全身傷口總面積等，如存在多處傷口，要明確目標(biāo)評(píng)價(jià)傷口。

傷口的大?。簻y(cè)量傷口大小與其他傷口評(píng)估的參數(shù)，包括滲出液、壞死組織、腐肉、肉芽組織、竇道、潛行等，都是反映傷口變化的客觀數(shù)據(jù)。常用的傷口測(cè)量方法有最大長(zhǎng)度法、鐘表法、復(fù)合法、照片法和循跡法等。

傷口外觀影像記錄：建議對(duì)所有的研究部位都采用統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的照相和成像程序，記錄臨床觀察時(shí)的傷口外觀，并對(duì)病歷報(bào)告表（CRF表）中所記錄的測(cè)量結(jié)果進(jìn)行確認(rèn)。

感染：臨床上可以通過(guò)膿液、紅腫、溫度、滲出物、氣味、疼痛、發(fā)燒、白細(xì)胞增多等癥狀和體征，以及病變部位取樣和細(xì)菌培養(yǎng)，來(lái)評(píng)估傷口是否發(fā)生了感染。若患者抵抗力很低，發(fā)熱、疼痛及白細(xì)胞增多等癥狀在臨床上可能并未出現(xiàn)，此時(shí)可采用活組織檢查的方法進(jìn)行定性、定量培養(yǎng)，以確認(rèn)是否發(fā)生了傷口感染并指導(dǎo)抗感染治療。

4.結(jié)語(yǔ)

在審評(píng)工作中，針對(duì)聚氨酯泡沫敷料產(chǎn)品臨床研究問(wèn)題的咨詢數(shù)量較多，生產(chǎn)企業(yè)在注冊(cè)相關(guān)產(chǎn)品時(shí)仍存在一定的困難。目前，該類產(chǎn)品臨床研究中的傷口標(biāo)準(zhǔn)化評(píng)分、評(píng)價(jià)手段等尚需不斷完善和建立統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，這也是臨床研究需注意的關(guān)鍵問(wèn)題。本文結(jié)合該類產(chǎn)品技術(shù)審評(píng)的情況，從聚氨酯泡沫敷料的臨床資料提交路徑、臨床試驗(yàn)基本要求、臨床試驗(yàn)常見(jiàn)問(wèn)題等三個(gè)方面，對(duì)該類產(chǎn)品臨床資料的要求進(jìn)行了歸納和分析，希望為我國(guó)該類產(chǎn)品的申報(bào)企業(yè)和臨床研究人員提供參考和借鑒。

[1] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局.關(guān)于發(fā)布免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的第三類醫(yī)療器械目錄的通告[EB/OL].2014-08-21.http://www.sfda.gov.cn/WS01/CL0087/105225.html.

[2] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局.醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則[EB/OL].2015-05-19.http://www.sda.gov.cn/WS01/CL1421/119644.html.

[3] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局.關(guān)于執(zhí)行醫(yī)療器械和體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法有關(guān)問(wèn)題的通知[EB/OL].2015-11-04.http://www.sfda.gov.cn/WS01/CL1708/134021.html.

[4] U.S.Food and Drug Administration.Guidance for Industry Chronic Cutaneous Ulcer and Burn Wounds - Developing Products for Treatment[M].2006,1-22.

The Reflection on the Clinical Studies of Polyurethane Foam Dressing

TIAN Jia-xin Center For Medical Device Evaluation, CFDA (Beijing 100081)

1006-6586(2017)15-0008-03

R197.39

A

2017-06-23