王曉藝，王林，郭夢鴻，冉榮

（1.煙臺市牟平區(qū)姜格莊街道畜牧獸醫(yī)工作站，山東煙臺264100；2.濟南億民動物藥業(yè)有限公司，山東濟南250105）

新制劑技術(shù)在獸藥中的應用及發(fā)展

王曉藝1，王林2，郭夢鴻2，冉榮2

（1.煙臺市牟平區(qū)姜格莊街道畜牧獸醫(yī)工作站，山東煙臺264100；2.濟南億民動物藥業(yè)有限公司，山東濟南250105）

新制劑技術(shù)的廣泛應用可對獸藥的質(zhì)量、穩(wěn)定性、療效、生物利用度等起到至關(guān)重要的作用，闡述了現(xiàn)代應用較多的幾項新制劑技術(shù)在獸藥領域的應用及發(fā)展，以期為獸藥新劑型的探索與研究提供理論參考。

新制劑技術(shù)；獸藥；新劑型

近年來，我國獸藥產(chǎn)業(yè)得到快速發(fā)展，現(xiàn)有獸藥劑型不在限于水針劑、針劑、顆粒劑、粉劑等，隨著高新技術(shù)的發(fā)展，獸藥研發(fā)創(chuàng)新能力愈漸增強，新藥品種數(shù)量明顯增多，且產(chǎn)品科技含量高，效果好，應用廣，因此獸用藥物新劑型研究越來越受到關(guān)注。劑型不僅可以改善藥物的作用性質(zhì)，還可以降低或消除藥物的毒副反應，同時提高藥物的作用效果。優(yōu)勢劑型可使藥物避免性狀改變、提高溶解度、增加穩(wěn)定性、改善適口性。因此，選擇適當劑型對藥物的理化性質(zhì)、質(zhì)量、穩(wěn)定性、療效、生物利用度等都起到至關(guān)重要的作用?，F(xiàn)將當前獸藥新制劑技術(shù)進行總結(jié)與闡述，以期為獸藥新型制劑的研發(fā)及應用提供理論基礎。

1 固體分散技術(shù)

固體分散技術(shù)是將固體藥物分散在惰性固體載體中的技術(shù)，1961年由Sekiguchi首次提出固體分散體的概念[1]，并采用固體分散技術(shù)將難溶性藥物與水溶性載體制成固體分散體，大大改善了難溶性藥物的溶出[2]。通常是將一種難溶性藥物以分子、膠態(tài)、微晶或無定型狀態(tài)，分散在另一種水溶性或難溶性、腸溶性材料中，形成一種固體分散體（又稱固體分散物）。根據(jù)臨床需要固體分散物可進一步制成片劑、膠囊劑、粉劑、顆粒劑、微丸劑、栓劑、預混劑及注射劑等，藥物狀態(tài)可以根據(jù)具體情況進行制備。

1.1 固體分散體的特點固體分散體可提高難溶性藥物的溶解度，進而提高生物利用度。難溶性藥物的溶出速率隨藥物分散度的增加而提高，將藥物分散于水溶性載體材料中制成固體分散體，藥物顆粒減小，比表面積增大，溶出速率相應提高，從而提高生物利用度。另外，可利用不同性質(zhì)的載體制備固體分散體，可以達到不同要求的用藥目的?？扇苄运幬锊捎秒y溶性或腸溶性載體材料制成相應劑型，則可以達到一定的緩釋、控釋、和靶向的重要作用。

1.2 固體分散體的常用制備方法①溶劑法（共沉淀法）：將藥物和載體共溶于同一有機溶劑中，蒸去溶劑使藥物和載體同時析出，干燥，即得藥物與載體的共沉淀固體分散體；②熔融法：將藥物與載體分別粉碎過篩后，按比例充分混勻，加熱并攪拌至全部融化，或?qū)⑷廴谖镌趧×覕嚢柘卵杆倮鋮s成固體，或?qū)⑷苋谖飪A倒在不銹鋼板上使成均勻薄層，在板的另一面吹冷空氣或用冰水，使其驟冷成固體。本法的關(guān)鍵在于必須迅速冷卻，以達到較高的過飽和狀態(tài)，使多個晶核迅速形成；③溶劑-熔融法：將藥物用適當溶劑溶解后，再加至已熔融載體中，攪拌均勻，按熔融法迅速冷卻固化即得；④溶劑-噴霧干燥（冷凍）法：將藥物和載體共溶于溶劑中，用噴霧或冷凍干燥即得；⑤研磨法：將藥物與較大比例的載體混合后，強力持久的研磨一定時間，借助機械力降低藥物的粒度，或使藥物與載體產(chǎn)生低共熔現(xiàn)象，藥物與載體以氫鍵結(jié)合；⑥雙螺旋擠壓法：將藥物與載體材料置于雙螺旋擠壓機構(gòu)，經(jīng)混合、捏制而成固體分散體。

1.3 固體分散體的應用祁雯雯等[3]制備了妥曲珠利固體分散物，并驗證妥曲珠利固體分散物比較穩(wěn)定，可以很好的提高其溶解度。還有氟苯尼考固體分散體[4]，可顯著增加氟苯尼考溶解度，且與載體的用量密切相關(guān)。市場銷售商品鴨漿桿凈就是通過固體分散技術(shù)制備，生物利用度可增加30%。

固體分散體在獸藥新劑型開發(fā)方面具有很大潛力，通過固體分散體技術(shù)將水溶性藥物或難溶性藥物研發(fā)成緩控釋獸藥產(chǎn)品是值得研究發(fā)展的途徑。

2 微囊技術(shù)

微囊技術(shù)是一種利用天然的或合成的高分子成膜材料將固體或液體藥物做囊心物包裹形成直徑1～500μm微小藥庫型膠囊的技術(shù)。目前微囊化技術(shù)已應用于多種制劑及診斷用藥等多類藥物的研究和生產(chǎn)中。制成的微囊可供散劑、膠囊劑、顆粒劑、片劑、丸劑等各種劑型制備基礎材料。

2.1 微囊技術(shù)的特點藥物微囊化后可掩蓋藥物的不良氣味和味道，提高藥物的穩(wěn)定性，防止受胃酸的影響及減少對胃的刺激；同時微囊制劑可避免首過效應延長有效藥物濃度時間，減少復方藥物的配伍禁忌以及降低藥物毒副作用。通過控制微囊材料使藥物具備緩釋、控釋或靶向作用。

2.2 微囊制劑的常用制備方法①物理化學法：將藥物與囊材的混合溶液，采用單凝聚法、復凝聚法、溶劑-非溶劑法、改變溫度法、溶液中干燥法等方法使囊材的溶解度降低，自溶液中產(chǎn)生一個新相而制成微囊的方法；②物理機械法：是指在一定的設備條件下，將固態(tài)或液態(tài)藥物在氣相中制成微囊的方法，本法可分為噴霧干燥法、噴霧凝結(jié)法、空氣懸浮包衣法、多孔離心法等；③化學法：指單體或高分子在溶液中通過聚合反應或縮合反應產(chǎn)生囊膜而形成微囊的方法。本法通常先制成W/ O型乳濁液，再利用化學反應交聯(lián)固化。本法包括界面縮聚法、輻射化學法等。

2.3 微囊技術(shù)的應用恩諾沙星經(jīng)微囊技術(shù)被微囊化后，有較好的掩味效果，在胃腸道內(nèi)勻速釋放，提高了恩諾沙星的生物利用度，降低了恩諾沙星的副作用，節(jié)約了用藥成本[5,6]。乳酸菌微囊化后能明顯增強菌體對外界環(huán)境因素的抵抗能力，顯著提高菌體到達腸道后的存活率，解決了乳酸菌不易保存、不耐高溫、不耐胃酸的問題[7]。市場上也有很多經(jīng)微囊化的制劑，如硫酸安普霉素、恩諾沙星可溶性粉等。微囊化技術(shù)的研究正在加速進行，并取得了許多有效成果，在飼料、動物保健品等行業(yè)有著巨大的發(fā)展空間。隨著我國養(yǎng)殖業(yè)的持續(xù)發(fā)展，畜禽飼養(yǎng)規(guī)模的擴大，集約化程度的提高，微囊技術(shù)必將擁有廣闊的發(fā)展前景。

3 包合技術(shù)

包合技術(shù)是指一種分子被包嵌于另一種分子的空穴結(jié)構(gòu)內(nèi)而形成包合物的技術(shù)。包合物由主分子和克分子組成，可進一步加工成其他劑型，如片劑、膠囊、沖劑、栓劑、注射劑等。

3.1 包合技術(shù)的特點包合技術(shù)在制劑方面主要用于增加藥物溶解度，提高藥物穩(wěn)定性，防止揮發(fā)性成分揮發(fā)，調(diào)節(jié)釋藥速率，提高生物利用度，還可使液體藥物粉末化，增加藥物口服順應性，能解決獸用藥物傳統(tǒng)劑型藥效維持時間短、毒副作用較大等缺點。

3.2 常用的包合技術(shù)飽和溶液法：先將包合材料與水加熱制成飽和溶液，然后加入藥物，難容性藥物用少量有機溶劑溶解后再加入，攪拌或超聲溶解至完全形成包合物。

研磨法：先將包合材料與水加熱制成飽和溶液，然后加入藥物，充分研磨至成糊狀物，低溫干燥后用適當有機溶劑洗凈，干燥即得。

冷凍或噴霧干燥法：將藥物與包合材料混合于水中，攪拌使溶解或混懸，然后通過冷凍或噴霧干燥出去溶劑。

3.3 包合技術(shù)的應用研究顯示，將恩諾沙星制備成包合物，可有效地掩蓋恩諾沙星的苦味，且提高恩諾沙星在水中的溶解度[8]。同樣另有一種超分子包合技術(shù)，應用此技術(shù)對氟康唑進行超分子包合，可更好的提高藥物溶解能力，增加釋藥速率[9]。臨床應用中利用超聲包合技術(shù)將溶水性較差的乙氧酰胺苯甲脂進行包合，增加藥物表面積，易與腸道接觸吸收，提高生物利用度。

隨著藥物包合技術(shù)的日益發(fā)展，該項技術(shù)被廣泛地應用于獸用藥物新劑型的研制和改良中。包合技術(shù)在獸藥中的研究和應用還不是非常廣泛，該技術(shù)仍存在一些問題和盲點，適用的藥物種類也有限，故還需要進一步關(guān)注和研究將這項技術(shù)完善并廣泛應用于日常的獸藥新劑型研制和生產(chǎn)中。

4 超微粉技術(shù)

微粉技術(shù)是指以中藥為代表的材料進行粉體加工時實現(xiàn)細胞破壁，將物質(zhì)粉碎成直徑小于100um粉體的高科技含量的工業(yè)技術(shù)。超微粉技術(shù)利用機械或流體動力的途徑將直徑為3mm以上的中藥粉體粉碎至微米級的過程[10]。增大藥物顆粒的比表面積，可使復方藥材粒子和粒子之間形成穩(wěn)定的粒子團，有利于復方藥粉碎中各有效成分的均勻化，有利于各種成分同時機體吸收。

4.1 超微粉技術(shù)的特點超微粉碎技術(shù)可減小顆粒粒度，同時能夠提高植物藥材細胞的破壁率，從而提高有效成分的溶出速率。藥物經(jīng)超微粉碎后，由于表面積的增大，增加了藥物與胃腸粘膜的接觸面積，更易被胃腸粘膜吸附而逐步吸收，可大大提高生物利用度。對于纖維含量高的藥材，使用傳統(tǒng)粉碎較難粉碎成細粉，容易造成資源浪費。若采用超微粉碎技術(shù)，適當改進工藝，可有效減少生產(chǎn)環(huán)節(jié)中有效成份的損失，節(jié)約成本。超微粉碎技術(shù)應用于中藥，使中藥具有良好的分散性、溶解性、化學反應活性、吸附性等。

4.2 超微粉技術(shù)的常用設備根據(jù)物料載體種類及粉碎力原理的不同，此技術(shù)可分為干法粉碎和濕法粉碎兩種。干法粉碎包括：氣流粉碎機、高頻振動機、旋轉(zhuǎn)棒磨機、錘擊式機器等多種形式。濕法粉碎包括高壓均質(zhì)機、膠體磨、射流粉碎機等。

4.3 超微粉技術(shù)的應用超微粉技術(shù)可以用于獸用中藥作為飼料添加劑用于提高畜禽生產(chǎn)性能，也可以作為畜禽疾病的預防和治療藥物從而獲得綠色健康的動物源性食品和更高的經(jīng)濟效益。有學者研制復方中藥超微粉制劑，研究表明超微粉的形態(tài)發(fā)生明顯的變化，大多破碎成組織碎片；組織細胞均被破壞，出現(xiàn)斷裂或形成碎片，絕大多數(shù)細胞破壁使粒度更加細微、均勻度提高、溶出度增加，超微粉制劑的臨床藥效明顯優(yōu)于普通粉制劑[11]。另有研究顯示，黃藿散超微粉對雛雞的AI（H9）抗體水平顯著高于粗粉對抗體的水平，且超微粉可提高蛋雞生產(chǎn)性能以及免疫力作用，還可減少藥物用量節(jié)約成本[12,13]。市場應用中，河南省康星藥業(yè)有限公司通過發(fā)明集氣流式超微粉碎篩分儀、超微粉真空集料裝置、超微粉體分級震蕩篩于一體的超微粉碎裝置，可以實現(xiàn)中獸藥超微粉的規(guī)?；a(chǎn)，使單味藥材如板藍根等易粉碎藥材生產(chǎn)能力可達100～120kg/h。把加工費用降低到生產(chǎn)中藥水提取物費用的1/4以內(nèi)，在大大降低了原材料成本的同時又大幅降低了生產(chǎn)加工費用[14]。

目前利用超微粉技術(shù)制得的中藥產(chǎn)品在動物臨床中已逐步得到發(fā)展，特別在一些規(guī)?；酿B(yǎng)禽場廣泛應用。該技術(shù)不僅豐富了中藥劑型、提高了制劑水平，而且還增加了產(chǎn)品科技含量對中藥制劑的發(fā)展具有重要意義。

5 納米乳化技術(shù)

納米技術(shù)是指在0.1～100nm尺度內(nèi)對物質(zhì)進行制備、研究和工業(yè)化的一門綜合性技術(shù)體系。乳化技術(shù)是一種由油、水、表面活性劑和助表面活性劑4部分經(jīng)一定方法得到的膠體分散系統(tǒng)。二者結(jié)合則可得到納米乳制劑，常見的納米制劑類型包括：納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、聚合物膠束、納米囊和納米球等，乳化技術(shù)得到的乳劑包括普通乳、復乳、微乳等。

5.1 納米乳化技術(shù)的特點納米乳化技術(shù)制得的納米乳物理穩(wěn)定性好，可提高藥物的穩(wěn)定性；通過內(nèi)核油相和表面活性劑烴鏈兩部分的增溶，可大大提高難溶性藥物在水中的溶解性；其粒徑小且均勻，有利于促進藥物的吸收，并可提高藥物的生物利用度；通過修飾其表面載體還可達到緩控釋、靶向的作用。

5.2 納米乳化技術(shù)的常用制備方法①高能乳化法，此方法有3種：超聲法、剪切攪拌法和高壓均質(zhì)機勻漿法。超聲乳化法在降低粒徑方面非常有效，通常采用探頭超聲儀；剪切攪拌法可以很好控制粒徑，且處方組成可有多種選擇；高壓均質(zhì)機勻漿法在工業(yè)生產(chǎn)中應用最為廣泛。近年多采用新型設備，如微射流器、納米機、微型擠壓器用于實驗室研究；②低能乳化法：是利用系統(tǒng)的理化性質(zhì)，使乳滴的分散能夠自發(fā)產(chǎn)生，分為相變溫度法和轉(zhuǎn)相法；③自動乳化法：當油相與水相比例適中，納米乳會自發(fā)形成，而當油相與水相混溶性好時，自動乳化的速率達到最大。

5.3 納米乳化技術(shù)的應用實驗證明，替米考星納米乳，制備工藝簡單，穩(wěn)定性增強，且體外抑菌效果強于替米考星溶液，與酒石酸泰樂菌素相比抑菌效果更顯著[15]。中藥黃芪多糖與紫錐菊提取物制得W/O型納米乳佐劑，其制備方法簡單，穩(wěn)定性好，能顯著增強機體抗體的產(chǎn)生能力，同時可以增強Th1和Th2的免疫應答反應，減少抗原的使用劑量，從而達到增強抗原免疫原性、提高疫苗使用效果、減少疫苗使用過程中的免疫反應等目的[16]。

納米技術(shù)作為最前沿的交叉和邊緣學科，將對獸藥研究領域產(chǎn)生深遠的影響，從而引發(fā)巨大的技術(shù)革新，為現(xiàn)代獸藥的研發(fā)提供有力的技術(shù)保障，最終為獸藥的發(fā)展提供新契機，帶來巨大的經(jīng)濟、社會和生態(tài)效益。

6 新制劑技術(shù)應用發(fā)展

藥物新技術(shù)與新劑型的研究在獸藥領域中已極大引起了人們的關(guān)注，并深受眾多養(yǎng)殖戶的喜愛，但目前許多新技術(shù)與新劑型還尚未成熟，并沒有達到真正的高效、長效、低毒的效果。因此，必須在重視藥物穩(wěn)定、安全、有效的基礎上加強這些新技術(shù)的工藝和劑型研究，從而真正發(fā)揮它們的優(yōu)勢。另一方面，研究者也應當注意由于獸藥新技術(shù)與新劑型的研制和工藝開發(fā)相對較復雜，產(chǎn)品成本也相對提高，必須考慮到要與畜牧業(yè)發(fā)展情況相適應，盡量降低這些新劑型的生產(chǎn)成本，提高經(jīng)濟效益，所以必須研制適合生產(chǎn)化的簡單可行的生產(chǎn)工藝。

綜上所述，我們有必要重視和加強獸藥新技術(shù)與新劑型的研究與開發(fā)，以加快我國獸藥行業(yè)的發(fā)展，使企業(yè)與養(yǎng)殖戶得到共同效益。

[1]S e k iguch i K，Obi N.Studies onabsorption of eutectic mixture.IA comparison of the behavior of eutectic mixture of sulfathiazole and that of ordinary sulfathiazole in man[J].Chem Pharm Bull，1961，9(11):866.

[2]梁志凌，馬江耀.固體分散體在獸藥制劑開發(fā)中的應用[J].廣東畜牧獸醫(yī)科技，2010，35(2):11-13.

[3]祁雯雯，李俊杰，劉永瓊，等.妥曲珠利固體分散物的制備[J].中國獸藥雜志，2009，34:34-37.

[4]洪濤，歐陽五慶.PVPK氟苯尼考固體分散體的制備及體外溶出速率的研究[J].動物保健品，2005，6: 65-67.

[5]劉夢喜，鄧鳳英，符華林，等.恩諾沙星復合掩味微囊的制備及體外評價[J].過程工程學報，2016，16 (3):482-487.

[6]羅雅勁，孫永學，李小娜，等.恩諾沙星微囊制劑在豬體內(nèi)殘留消除規(guī)律研究[J].中國畜牧獸醫(yī)，2010，37(2):129-131.

[7]鄭秋紅，尹清強，梁瀟靜，等.包埋乳酸菌的研制及生物學特性分析[J].飼料添加劑，2007，6:11-13.

[8]董子誠，李麗，李芳兵，等.恩諾沙星-環(huán)糊精包合物的制備[J].中國畜禽種業(yè)，2012:30-31.

[9]宋愛晶，王建華，劉春冬，等.一步法合成藥用生物材料磺烷基醚-β-環(huán)糊精衍生物[J].中國科學，2009，54(10):1362-1273.

[10]夏駿，姜文娟，陳芳，等.超微粉碎技術(shù)在中獸藥方面的應用進展[J].中獸醫(yī)學雜志，2012，4:47-79.

[11]李書宏，王剛，陳莊，等.抗雞大腸桿菌病復方中藥超微粉制劑的研制及藥效研究[J].中國畜牧獸醫(yī)，2010，37(7):153-156.

[12]曹立輝.中藥“黃藿散”超微粉提高蛋雛雞新城疫免疫力研究[J]，中國畜牧雜志，2009，45(14):62-65.

[13]王忠.超微粉對雞禽流感（H9）抗體水平的影響[J].養(yǎng)禽與禽病防治，2008，2:5-7.

[14]張國祖，王偉偉，郭振環(huán).超微粉碎技術(shù)在獸用中藥現(xiàn)代化生產(chǎn)上的應用和前景[J].中獸醫(yī)醫(yī)藥雜志，2013，1:72-74.

[15]李向輝，歐陽五慶，楊雪峰.替米考星納米乳的制備及其質(zhì)量評價[C].中國畜牧獸醫(yī)學會動物藥品學分會2008學術(shù)年會論文集，2008:52-56.

[16]李樹鵬，郝艷霜，歐陽五慶.黃芪多糖與紫錐菊提取物納米乳的制備及免疫佐劑效應研究[J].西北農(nóng)林科技大學學報，2011，39(10):10-16.

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