王丹，張國(guó)晉，張文娟，張巧瑩，周俊林，閆俊

少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤(oligodendrocyte，OD)是神經(jīng)上皮組織起源腫瘤[1]，約占原發(fā)腦腫瘤的2%～5%，好發(fā)于中年人，位于幕上額葉者最常見(jiàn)，腫瘤易發(fā)生鈣化，且其級(jí)別越高越易發(fā)生囊變[2-3]，顯著囊變甚至完全囊變者較少見(jiàn)，根據(jù)其大囊伴結(jié)節(jié)或完全囊變的影像征象將其定義為囊性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤(cystic oligodendroglioma，COD)。多形性黃色星形細(xì)胞瘤(pleomorphic xanthoastrocytoma，PXA)是星形細(xì)胞瘤起源腫瘤，生長(zhǎng)緩慢，在臨床上有相對(duì)良性的病程，但據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道其手術(shù)切除治療與更高的復(fù)發(fā)頻率相關(guān)，其影像學(xué)表現(xiàn)多樣，以囊腔型最常見(jiàn)[4-6]。COD和PXA在臨床及影像學(xué)表現(xiàn)有相似之處，但由于二者生物學(xué)行為不同，治療方法及預(yù)后不盡相同，所以術(shù)前準(zhǔn)確診斷尤為重要。國(guó)內(nèi)外對(duì)二者鑒別診斷的報(bào)道較少，故筆者搜集經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)的15例囊性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤及9例多形性黃色星形細(xì)胞瘤的臨床及影像資料，探討二者的影像征象差異，提高鑒別診斷水平，對(duì)術(shù)前臨床制訂更為合理的治療方案提供影像學(xué)依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析蘭州大學(xué)第二醫(yī)院2013年1月以來(lái)經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)的15例COD患者及9例PXA患者的資料。15例COD中，男7例，女8例，其中4例為少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤(WHO Ⅱ grade)，11例為間變少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤(WHO Ⅲ grade)。發(fā)病年齡4～54歲，中位年齡40歲。9例PXA中，男6例，女3例。發(fā)病年齡11～59歲，中位年齡28歲。臨床表現(xiàn)以不同程度、不同病程頭痛、頭暈為主，癲癇發(fā)作2例，言語(yǔ)不清、口角歪斜1例，視物不清伴大小便失禁1例。

1.2 儀器與方法

采用德國(guó)Siemens Verio 3.0 T超導(dǎo)MR掃描儀，仰臥，行頭顱MR平掃及增強(qiáng)掃描。掃描參數(shù)：T1WI (GRE序列) TR 250 ms，TE 2.48 ms，層厚5 mm，層間隔1.0 mm，F(xiàn)OV 22 cm×22 cm，矩陣256×256；T2WI (TSE序列) TR 4000 ms，TE 96 ms，層厚5 mm，層間隔1.0 mm，F(xiàn)OV 22 cm×22 cm，矩陣256×256。FLAIR掃描，TR 8000 ms，TE 94 ms，層厚5 mm，層間隔1.0 mm，F(xiàn)OV 22 cm×22 cm，矩陣256×256。擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion-weighted imaging，DWI)掃描(SE序列)，TR 4500 ms，TE 102 ms，層厚5 mm，層間隔1 mm，矩陣256×256，b=0、1000 s/mm2。增強(qiáng)對(duì)比劑采用德國(guó)拜耳先靈的Gd-DTPA，靜脈團(tuán)注，0.1 mmol/kg，流率3.0 ml/s，分別行軸位、矢狀位及冠狀位T1WI 掃描，掃描參數(shù)同平掃。

1.3 圖像分析

由兩位神經(jīng)影像醫(yī)師分別在PACS診斷平臺(tái)上雙盲法閱片，結(jié)果若為數(shù)值者取平均值為最終結(jié)果，非數(shù)值結(jié)果意見(jiàn)不一時(shí)相互商量決定。分析影像征象包括：(1)腫瘤位置；(2)腫瘤形態(tài)；(3)腫瘤大?。阂詼y(cè)量瘤體最大截面直徑為準(zhǔn)；(4)實(shí)性結(jié)節(jié)的位置：偏向囊腔內(nèi)或偏向囊腔外；(5)實(shí)性結(jié)節(jié)T2WI信號(hào)；(6)實(shí)性結(jié)節(jié)DWI信號(hào)；(7)囊內(nèi)壁是否光整；(8)瘤體與軟腦膜的關(guān)系；(9)瘤體與周圍腦組織的關(guān)系；(10)瘤周水腫程度：水腫程度的判定方法為在軸位上測(cè)量水腫邊緣與腫瘤邊緣最大距離，距離≤20 mm為輕度水腫，≥40 mm為重度水腫，20 mm＜距離＜40 mm為中度水腫；(11)實(shí)性結(jié)節(jié)強(qiáng)化的均勻性：定義強(qiáng)化病灶實(shí)性結(jié)節(jié)內(nèi)部結(jié)構(gòu)清楚者為強(qiáng)化均勻，不清楚者為強(qiáng)化不均勻；(12)囊壁的強(qiáng)化程度：定義病灶強(qiáng)化程度低于海綿竇為輕、中度強(qiáng)化，接近或高于海綿竇為明顯強(qiáng)化[7]。

1.4 病理分析

所有腫瘤均行手術(shù)切除，切除標(biāo)本經(jīng)4%甲醛溶液固定24 h，常規(guī)脫水、浸蠟包埋、切片，行HE染色及免疫組織化學(xué)染色。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

用非參數(shù)檢驗(yàn)比較兩組患者的年齡；用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)比較兩組腫瘤的大?。挥每ǚ綑z驗(yàn)比較兩組患者的影像學(xué)征象，應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件包，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 年齡

COD組的中位年齡為40歲(27～47歲)，PXA組的中位年齡為28歲(20～52歲)。兩組年齡差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-1.717，P=0.474)。

2.2 腫瘤大小

15例COD患者與9例PXA患者的瘤體大小統(tǒng)計(jì)結(jié)果見(jiàn)表1。COD組較PXA組的瘤體最大截面直徑大，二者之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。

2.3 腫瘤位置與形態(tài)

15例COD中，額葉9例，顳葉3例，頂葉1例，小腦蚓部2例，多呈不規(guī)則形或分葉狀(13/15)；9例PXA中，額葉2例，顳葉5例，枕葉1例，第三腦室后方1例，多呈圓形或橢圓形(8/9)。見(jiàn)圖1、2。

2.4 影像征象及其單因素分析

15例COD與9例PXA的MRI征象及統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果見(jiàn)表2，在腫瘤形態(tài)、實(shí)性結(jié)節(jié)位置、實(shí)性結(jié)節(jié)的強(qiáng)化均勻性及囊壁強(qiáng)化程度這4方面兩組腫瘤之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；在腫瘤位置、實(shí)性結(jié)節(jié)T2WI信號(hào)及DWI信號(hào)、瘤體與軟腦膜的界限、囊腔內(nèi)壁是否光整、瘤體與周圍腦組織的關(guān)系及瘤周水腫程度這7方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

2.5 病理特點(diǎn)

COD：肉眼觀腫瘤切面呈灰白或灰紅色，鏡下腫瘤細(xì)胞密度增高，瘤細(xì)胞彌漫成片排列，瘤細(xì)胞核小，居中，有核周空暈，輕度異型，部分細(xì)胞胞漿豐富、透明，血管內(nèi)皮增生(圖1E)。部分腫瘤細(xì)胞核異型性明顯，核分裂象增多(11/15)。免疫組化染色示所有腫瘤細(xì)胞均表達(dá)GFAP、Vimentin、S-100、Olig-2及Syn，部分表達(dá)P53 (5/15)。Ki-67陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)占2%～20%。

PXA：肉眼觀腫瘤切面呈灰白或灰紅色。鏡下示腫瘤性星形細(xì)胞呈多形性，其間散布少量大的、多核的黃色瘤樣腫瘤細(xì)胞，細(xì)胞核增大、深染(圖2E)，免疫組化染色示所有腫瘤細(xì)胞均表達(dá)GFAP、S-100、Vimentin，部分表達(dá)CD34 (7/9)、CD68 (4/9)。Ki-67陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)占3%～10%。

3 討論

3.1 概述

少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤屬于神經(jīng)上皮來(lái)源腫瘤，在2007年世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類中將其分為少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤(grade Ⅱ)和間變型少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤(gradeⅢ)[1]。2016年WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤診斷在組織病理學(xué)診斷的基礎(chǔ)上引入了分子參數(shù)， WHO Ⅱ級(jí)少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤和WHO Ⅲ級(jí)間變型少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤都各自分為IDH突變和1p/19q共同缺失型及非特殊類型[8]。目前官方將2016 WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類定義為2007第4版修訂版而不是正式的第5版，本文依然沿用2007第4版的分類方法。國(guó)內(nèi)外對(duì)COD的報(bào)道多以小宗或個(gè)案報(bào)道為主[9]，本文納入的COD可以認(rèn)為是一種特殊的少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤形態(tài)學(xué)改變。COD大部分為間變少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤，是WHO Ⅲ級(jí)腫瘤，而PXA是WHO Ⅱ級(jí)腫瘤，二者術(shù)前正確的影像診斷對(duì)于手術(shù)、術(shù)后干預(yù)及預(yù)后有臨床意義。近年來(lái)有研究[10-11]稱化療或放療對(duì)大多數(shù)少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤有效，對(duì)1p/19q基因缺失的少突膠質(zhì)細(xì)胞治療效果尤其明顯，預(yù)后良好，生存時(shí)間較長(zhǎng)。而PXA主要以手術(shù)切除為主，放療或化療效果不肯定。筆者回顧性分析15例COD及9例PXA的影像征象，旨在提高對(duì)兩者的認(rèn)識(shí)及術(shù)前診斷水平。

表1 COD組和PXA組腫瘤大小的比較Tab.1 Comparison of tumor size between COD and PXA

表2 不同MRI征象在COD組與PXA組的單因素分析Tab.2 The univariate analysis of different MRI findings in cystic oligodendroglioma group and pleomorphic xanthoastrocytoma group

圖1 女，54歲，COD，病灶位于左側(cè)枕葉，呈不規(guī)則形，實(shí)性結(jié)節(jié)偏囊腔外側(cè)。A：T1WI軸位示病灶實(shí)性結(jié)節(jié)呈不均勻稍低信號(hào)，囊腔呈低信號(hào)；B：T2WI軸位示病灶實(shí)性部分呈不均勻稍高信號(hào)，囊腔呈高信號(hào)，瘤周輕度水腫；C：DWI病灶實(shí)性結(jié)節(jié)呈稍高信號(hào)，囊腔呈低信號(hào)；D：增強(qiáng)T1WI示病灶實(shí)性結(jié)節(jié)不均勻明顯強(qiáng)化，部分囊壁明顯強(qiáng)化；E：病理圖示瘤細(xì)胞彌漫成片排列，瘤細(xì)胞核小，居中，有核周空暈，部分腫瘤細(xì)胞核異型性明顯，核分裂象增多，血管內(nèi)皮增生(HE ×200) 圖2 男，23歲，PXA，病灶位于左側(cè)額顳葉，呈類圓形，實(shí)性結(jié)節(jié)偏囊腔內(nèi)側(cè)。A：T1WI軸位示病灶實(shí)性結(jié)節(jié)呈不均勻稍低信號(hào)，囊腔呈低信號(hào)；B：T2WI軸位示病灶實(shí)性結(jié)節(jié)呈不均勻稍高信號(hào)，囊腔呈高信號(hào)，瘤周輕度水腫；C：DWI病灶實(shí)性部分呈稍高信號(hào)，囊腔呈低信號(hào)；D：增強(qiáng)T1WI示病灶實(shí)性結(jié)節(jié)及囊壁明顯均勻強(qiáng)化；E：病理圖示腫瘤性星形細(xì)胞呈多形性，其間散布少量大的、多核的黃色瘤樣腫瘤細(xì)胞，胞核增大、深染(HE ×200)Fig. 1 COD in a fifty-four years old female, the irregular lesion located in the left pillow lobe, the mural nodule outside the capsule. A: T1WI crosssectional shows the mural nodule with mildly hypointensity, the capsule with hypointensity; B: T2WI cross-sectional shows the mural nodule with inhomogeneous mildly hyperintense signal, the capsule with high signal, mildly peritumoral vasogenic brain edema; C: DWI shows the mural nodule with mildly hyperintense signal, the capsule with hypointensity; D: T1WI planum sagittale shows the mural nodule and the cyctic wall with significant inhomogeneous enhancement; E: Tumor cells diffuse into the film array, the nucleus are small and centered with perinuclear empty halo, part of the nuclei of tumor cells were heterotypic and increased mitosis, vascular endothelial hyperplasia (HE ×200). Fig. 2 PXA in twenty-three years male, the round lesion located in the right frontal temporal lobe, the mural nodule inside the capsule. A: T1WI cross-sectional shows the mural nodule with inhomogeneous mildly hypointensity, the capsule with hypointensity; B: T2WI cross-sectional shows the mural nodule with inhomogeneous mildly hyperintense signal,the capsule with high signal, mildly peritumoral vasogenic brain edema; C: DWI shows the mural nodule with mildly hyperintense signal, the capsule with hypointensity; D: T1WI planum sagittale shows the mural nodule and the cystic wall with homogeneous significant enhancement; E: Tumor astrocytes were pleomorphic, during which a small amount of large, multi-nuclear xanthoma cells, nucleus increased, deep staining (HE ×200).

3.2 兩組腫瘤患者的年齡情況

少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤好發(fā)于中年人，而PXA好發(fā)于兒童及青年人。本組COD的中位年齡為40歲(27～47歲)，PXA的中位年齡為28歲(20～52歲)，兩組年齡差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-1.717，P=0.474)。結(jié)果無(wú)明顯差異可能與樣本量較小有關(guān)，也可能是腫瘤好發(fā)年齡本身差異較小，但二組平均年齡基本符合文獻(xiàn)報(bào)道[2-4，12]的各自的好發(fā)年齡，在二者鑒別診斷時(shí)可以作為參考的一個(gè)指標(biāo)。

3.3 兩組腫瘤差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的MRI征象分析

3.3.1 腫瘤大小

本組COD瘤體最大截面直徑約(61.87±13.60) mm，PXA約(35.44±11.84) mm，COD較PXA腫瘤體積大，可能是由于COD的病理類型以間變少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤(WHO Ⅲ級(jí))多見(jiàn)，腫瘤惡性程度較高，生長(zhǎng)速度相對(duì)較快導(dǎo)致瘤體較大，而PXA生物學(xué)行為偏良性，腫瘤生長(zhǎng)較緩慢使瘤體相對(duì)較小。

3.3.2 腫瘤形態(tài)

本組COD約87% (13/15)呈不規(guī)則形或分葉狀(其中11例為間變少突)，PXA約11% (1/9)，腫瘤形態(tài)的不規(guī)則形或分葉狀改變與腫瘤侵襲性有關(guān)。COD較PXA更易出現(xiàn)不規(guī)則或分葉征象，由此可見(jiàn)前者生長(zhǎng)更迅速，侵襲性更強(qiáng)。在本組出現(xiàn)分葉征的COD中，大部分(約85%)為間變性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤，其腫瘤細(xì)胞增長(zhǎng)速度不一、細(xì)胞呈侵襲性生長(zhǎng)及各方向生長(zhǎng)所受阻力不同可能與分葉征出現(xiàn)相關(guān)[13]。而PXA形態(tài)普遍規(guī)則，這可能與其生長(zhǎng)緩慢、具有良性生物學(xué)行為有關(guān)[11]。

3.3.3 實(shí)性結(jié)節(jié)的位置

本組COD約87% (13/15)實(shí)性結(jié)節(jié)偏向囊腔外側(cè)，且實(shí)性結(jié)節(jié)更靠近腦表，PXA約89% (8/9)實(shí)性結(jié)節(jié)偏向囊腔內(nèi)側(cè)。少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤好發(fā)于皮層下白質(zhì)并向皮層延伸，Ⅲ級(jí)腫瘤較Ⅱ級(jí)腫瘤更易出現(xiàn)囊變壞死，實(shí)性結(jié)節(jié)易偏向囊腔外側(cè)生長(zhǎng)可能越靠近皮質(zhì)的腫瘤細(xì)胞越能得到足夠的血供而較少出現(xiàn)壞死、囊變。PXA以大囊附壁結(jié)節(jié)為典型影像學(xué)表現(xiàn)，本組結(jié)果與文獻(xiàn)基本相符。

3.3.4 腫瘤實(shí)性結(jié)節(jié)強(qiáng)化均勻性

本組COD實(shí)性結(jié)節(jié)不均勻強(qiáng)化者約占93% (14/15)，且以輕度強(qiáng)化為主。文獻(xiàn)報(bào)道少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤多因血腦屏障完整而表現(xiàn)為輕度強(qiáng)化或不強(qiáng)化，間變少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤因腫瘤血管豐富、血管壁發(fā)育不全而表現(xiàn)為明顯強(qiáng)化，但也有部分間變少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤表現(xiàn)為輕度強(qiáng)化或不強(qiáng)化。本組COD的強(qiáng)化特征與文獻(xiàn)報(bào)道不符，這可能與本組病例較少有關(guān)，也可能是COD的特征性表現(xiàn)，還有待進(jìn)一步研究。PXA實(shí)性結(jié)節(jié)呈明顯均勻強(qiáng)化者約為67% (6/9)，明顯強(qiáng)化與腫瘤血管增生豐富有關(guān)，均勻性與腫瘤實(shí)性結(jié)節(jié)無(wú)明顯囊變壞死有關(guān)[4]，本組PXA強(qiáng)化特點(diǎn)與文獻(xiàn)[13]報(bào)道PXA實(shí)性結(jié)節(jié)強(qiáng)化表現(xiàn)多樣基本相符。

3.3.5 腫瘤囊壁強(qiáng)化程度

本組COD的囊壁呈輕度強(qiáng)化者約為87%(13/15)，表明囊壁多為腫瘤囊變壞死而形成，而非反應(yīng)性增生的膠質(zhì)細(xì)胞。在本組PXA中，囊壁以強(qiáng)化形式多樣，無(wú)強(qiáng)化和明顯強(qiáng)化各占44%(4/9)。以往文獻(xiàn)報(bào)道中PXA囊壁強(qiáng)化約占27%，但趙艷娥等[12]報(bào)道的PXA中囊壁強(qiáng)化者約占60%，強(qiáng)化的囊壁提示腫瘤可能有惡性轉(zhuǎn)化的傾向。

3.4 兩組腫瘤差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的MRI征象分析

3.4.1 腫瘤位置

少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤以額葉發(fā)病多見(jiàn)，PXA為顳葉好發(fā)。本組COD發(fā)生于額葉者約占60% (9/15)，PXA發(fā)生于顳葉者約占56% (5/9)，兩組結(jié)果差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但各自好發(fā)部位符合國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道，在鑒別診斷中可以作為參考。

3.4.2 實(shí)性結(jié)節(jié)T2WI信號(hào)及DWI信號(hào)

本研究中COD與PXA實(shí)性結(jié)節(jié)T2WI信號(hào)以等-稍高信號(hào)為主(67%、78%)，與文獻(xiàn)報(bào)道相符，可能與腫瘤細(xì)胞較一致、實(shí)性部分出現(xiàn)囊變、壞死程度較低有關(guān)。

本研究中COD與PXA實(shí)性結(jié)節(jié)DWI信號(hào)以等-稍高信號(hào)為主(73%、78%)。DWI信號(hào)增高說(shuō)明細(xì)胞內(nèi)外水分子彌散越受限，提示瘤細(xì)胞排列緊密，核漿比增高[14]。

3.4.3 瘤周水腫、瘤體與軟腦膜的關(guān)系及囊腔內(nèi)壁光整度

本研究中COD和PXA瘤周水腫以無(wú)或者輕度水腫為主(87%、78%)，可能與COD及PXA生長(zhǎng)位置較表淺，對(duì)靜脈回流影響較小有關(guān)，故常表現(xiàn)為無(wú)或輕度瘤周水腫[2，14-15]。

本研究中COD和PXA的部分腫瘤與軟腦膜關(guān)系密切(27%、22%)，當(dāng)腫瘤瘤體較大或者位置表淺時(shí)可能會(huì)浸潤(rùn)軟腦膜，表現(xiàn)為腫瘤與軟腦膜界限模糊。文獻(xiàn)報(bào)道[4]PXA多以寬基底與腦膜相鄰，這與PXA起源于腦表面軟腦膜下星形細(xì)胞相關(guān)，本組結(jié)果中此征象比例較低，可能與樣本量小或出現(xiàn)選擇偏倚有關(guān)。

本研究中COD和PXA囊腔內(nèi)壁光滑者較多見(jiàn)(80%、89%)，這可能與腫瘤內(nèi)部壞死較徹底或者囊腔周圍膠質(zhì)增生緩慢有關(guān)。

3.4.4 腫瘤與周圍腦組織的關(guān)系

本研究中COD和PXA，瘤體與周圍腦組織的關(guān)系清楚者分別占60%、78%，二者的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。瘤體與周圍腦組織界限較清可能是由于腫瘤以囊腔形成為主，囊腔周圍膠質(zhì)緩慢增生與周圍腦組織形成分界；部分腫瘤與周圍腦組織界限模糊可能是因?yàn)槟[瘤侵襲性增高侵犯周圍組織所致。

總之，COD形態(tài)呈不規(guī)則形或者分葉征、瘤體相對(duì)較大、實(shí)性結(jié)節(jié)多偏向囊腔外側(cè)生長(zhǎng)、實(shí)性結(jié)節(jié)以輕度不均勻強(qiáng)化為主、囊壁以輕度均勻強(qiáng)化為主，PXA形態(tài)呈圓形或橢圓形、瘤體相對(duì)較小、實(shí)性結(jié)節(jié)多偏向囊腔內(nèi)、實(shí)性結(jié)節(jié)明顯強(qiáng)化、囊壁強(qiáng)化方式多樣，二者以上影像征象有顯著差異，可作為二者在影像學(xué)的鑒別診斷依據(jù)，二者的好發(fā)年齡、好發(fā)部位亦可作為鑒別診斷的輔助指標(biāo)。本組數(shù)據(jù)樣本量較小，對(duì)于COD和PXA的臨床和影像表現(xiàn)還需進(jìn)一步研究。而COD作為少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤的一種特殊形態(tài)，其在臨床、病理診斷及預(yù)后是否具有一些特殊的表現(xiàn)，也有待進(jìn)一步研究。

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