王莉莉，劉海峰，2，郭順林，郭吉剛，張浩，雷軍強(qiáng)*

破裂顱內(nèi)動脈瘤(ruptured intracranial aneurysm，RIA)是引起蛛網(wǎng)膜下腔出血最常見的原因，約占所有腦血管病的25%，RIA的原發(fā)出血以及再出血致殘和致死率均較高，早期診斷RIA并采取積極有效的治療措施對患者的預(yù)后及存活具有十分重要的臨床意義[1-2]。既往對RIA的診斷主要依靠數(shù)字減影血管造影(digital subtract angiography，DSA)，但DSA存在一定的缺點，首先它是一種有創(chuàng)性的檢查，其次操作復(fù)雜、具有電離輻射，并且具有誘發(fā)腦出血及血管痙攣等一系列嚴(yán)重并發(fā)癥的可能，因此限制了其臨床應(yīng)用的可行性[3]。

與DSA相比，三維時間飛躍法磁共振血管成像(three-dimensional time of flight magneticresonance angiography，3D-TOF MRA)利用血液的流速效應(yīng)進(jìn)行成像，具有許多的優(yōu)點，如成像像素小、回波時間短，能減少像素內(nèi)的相散，可以避免顱底骨等骨性結(jié)構(gòu)的干擾，分辨率較高、風(fēng)險低、操作簡單，并且可以避免對比劑過敏、腎毒性和可能發(fā)生的中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥等而擴(kuò)大了其在臨床應(yīng)用于診斷RIA的范圍[4-5]。目前已經(jīng)有多個原始研究證實了3D-TOF-MRA診斷RIA的價值，但所有這些研究結(jié)果都存在樣本量較小的缺點，而且研究結(jié)果的準(zhǔn)確性也不盡相同。因此，為進(jìn)一步綜合評價3D-TOF-MRA診斷RIA的價值，本研究匯總分析所有國內(nèi)外公開發(fā)表的3D-TOF-MRA診斷RIA的文獻(xiàn)，采用Meta分析方法系統(tǒng)評價3D-TOF-MRA診斷RIA的價值，以期為臨床研究和科學(xué)決策提供理論依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)研究類型：診斷性實驗，利用磁共振成像3D-TOF-MRA方法診斷RIA的研究。語種為中英文，可以獲得提取四格表數(shù)據(jù)：真陽性值(true positive，TP)、假陽性值(false positive，F(xiàn)P)、假陰性值(false negative)和真陰性值(true negative)。(2)研究對象：懷疑患有RIA的患者，年齡、性別、國家不限。(3)金標(biāo)準(zhǔn)：DSA檢查或手術(shù)病理。(4)結(jié)局指標(biāo)：合并的敏感度(sensitivity，Sen)、特異度(specificity，Spe)、陽性似然比(positive likelihood ratio，+LR)、陰性似然比(negative likelihood ratio，-LR)、診斷比值比(diagnosis odds ratios，DOR)、匯總受試者工作特征曲線(summary receiver operating characteristic curve，SROC)并計算曲線下面積(area under the curve，AUC)。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；(2)綜述、評述、病例報告及文摘類研究；(3)動物試驗。

1.3 資料來源

計算機(jī)檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、萬方(Wanfang data)、維普(VIP)數(shù)據(jù)庫，以及Cochrane library、Pubmed、Embase、Web of science外文數(shù)據(jù)庫，檢索時間截止至2016年12月。英文檢索式為(MRA OR magnetic resonance angiography OR time of flight magnetic resonance imaging angiography OR time of flight MRA OR TOF MRA) AND (intracranial aneurysm OR Berry Aneurysm OR Brain Aneurysm OR Cerebral Aneurysm)。中文檢索式為(顱內(nèi)動脈瘤) AND (時間飛躍法磁共振血管成像OR TOFMRA)。為了盡量查找全文并減少由此造成的發(fā)表偏倚，采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式，并對納入文獻(xiàn)所引用的參考文獻(xiàn)進(jìn)行手工檢索。

1.4 文獻(xiàn)篩選和資料提取

由2名影像學(xué)專業(yè)的研究生按照預(yù)先設(shè)計的Excel表格根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選和資料提取，并交叉核對，如遇分歧，則邀請第3名研究人員討論解決。提取的資料主要包括第一作者、文獻(xiàn)發(fā)表時間、國家、場強(qiáng)、研究類型(前瞻性或回顧性)、金標(biāo)準(zhǔn)、樣本量及四格表數(shù)據(jù)：真陽性(TP)、假陽性(FP)、假陰性(FN)、真陰性(TN)。

1.5 納入研究的風(fēng)險偏倚評價

由2名研究人員根據(jù)QUADAS-2工具利用獨(dú)立評價納入研究的偏倚風(fēng)險。對每個條目做出“是”(低度偏倚或適用性好)、“否”(高度偏倚或適用性差)或“不清楚”(缺乏相關(guān)信息或偏倚情況不確定)的判斷。

1.6 統(tǒng)計分析

各研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗進(jìn)行分析(檢驗水準(zhǔn)為α=0.05)，若P≤0.05，則認(rèn)為納入的研究間存在異質(zhì)性，并結(jié)合I2值定量判斷異質(zhì)性大小，I2＜25%則異質(zhì)性較小，25%≤I2≤50%則為中等異質(zhì)性，I2＞50%則研究結(jié)果間存在高度異質(zhì)性。通過計算靈敏度對數(shù)與(1-特異度)對數(shù)的Spearman相關(guān)系數(shù)來檢驗有無閾值效應(yīng)，若P＞0.05，提示不存在閾值效應(yīng)，反之則存在閾值效應(yīng)。通過Stata 12.0軟件計算其合并的Sen、Spe、+LR、-LR、DOR，繪制SROC曲線并計算AUC。根據(jù)AUC值的大小評價3D-TOF-MRA診斷RIA的價值，AUC為0.7～0.9時表示診斷準(zhǔn)確性中等，AUC＞0.9時表示具有較高的診斷準(zhǔn)確性。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

通過電子數(shù)據(jù)庫及手工檢索共初檢出相關(guān)文獻(xiàn)1051篇，經(jīng)過Endnote X7去重、閱讀問題和摘要、閱讀全文后，最后納入13篇符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)[6-18](圖1)。

2.2 納入研究的基本特征

納入研究的基本特征見表1。13篇文獻(xiàn)的15個研究來自于7個國家，中文文獻(xiàn)5篇，8篇英文文獻(xiàn)，包括1004例經(jīng)過DSA或手術(shù)病理診斷為RIA患者以及1056例可疑RIA患者。8個研究使用3.0 T磁共振，6個研究為1.5 T磁共振儀，1個研究使用0.5 T磁共振儀。

2.3 納入研究的風(fēng)險偏倚評價

納入研究的風(fēng)險偏倚評價結(jié)果見圖2。

2.4 統(tǒng)計分析結(jié)果

(1)異質(zhì)性檢驗結(jié)果：采用Spearman相關(guān)系數(shù)檢驗是否是存在閾值效應(yīng)。結(jié)果顯示Spearman相關(guān)系數(shù)為-0.206，P=0.462＞0.05，結(jié)果提示本研究不存在明顯的閾值效應(yīng)。本研究SEN和SPE的P值均＜0.05，I2值分別為78.80%、79.94%，提示本研究結(jié)果的敏感性及特異性存在高度異質(zhì)性。(2)Meta分析結(jié)果：Meta分析顯示3D-TOF-MRA診斷RIA的Sen合并=0.94 [95% CI (0.91，0.97)]、Spe合并=0.94 [95% CI (0.87，0.98)]、+LR合并=9.25[95% CI (5.28，16.20)]、-LR合并=0.07 [95% CI(0.05，0.12)]、DOR合并=151.90 [95% CI (70.27，328.37)]、AUC=0.98，結(jié)果如圖3～5。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果 圖2 納入研究的風(fēng)險偏倚質(zhì)量評價表Fig. 1 Literature screening process and results. Fig. 2 Risk assessment of quality of risk included in the study.

2.5 Meta回歸及亞組分析結(jié)果

圖3 3D-TOF-MRA診斷RIA敏感度的Meta分析 圖4 3D-TOF-MRA診斷RIA特異度的Meta分析 圖5 3D-TOF-MRA診斷RIA的SROC曲線Fig. 3 The Meta analysis of sensitivity of the 3D-TOF-MRA diagnostic RIA. Fig. 4 The Meta analysis of specificity of the 3D-TOF-MRA diagnostic RIA. Fig. 5 The SROC curve of 3D-TOF-MRA diagnosis RIA.

圖6 3D-TOF-MRA診斷RIA的發(fā)表偏倚分析(Begg's漏斗圖和95%可信區(qū)間)Fig. 6 The publication bias analysis of 3D-TOF-MRA diagnosis RIA(Begg's funnel plot with pseudo 95% confidence limits).

由于本研究間存在高度的異質(zhì)性，考慮到不同場強(qiáng)、不同研究類型和研究標(biāo)準(zhǔn)是導(dǎo)致本研究異質(zhì)性較大的原因，因此按照場強(qiáng)、研究類型及研究標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行亞組分析，結(jié)果如表2。亞組分析結(jié)果顯示：3.0 T的磁共振的Sen合并=0.96(0.95～0.98)，1.5 T的Sen合并=0.87 (0.82～0.92)，兩組差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.03＜0.05)。前瞻性研究Sen合并=0.96 (0.95～0.97)，回顧性研究Sen合并=0.90 (0.86～0.94)，兩者差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.21＞0.05)?；颊邽榛A(chǔ)的研究Sen合并=0.97 (0.95～0.98)，動脈瘤為基礎(chǔ)的研究Sen合并=0.93 (0.90～0.95)，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.096＞0.05)。2.6 發(fā)表偏倚分析

采用Begg's方法對納入的15個研究進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，以有效樣本量對數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)誤selogor為橫坐標(biāo)，有效樣本量的對數(shù)logor為縱坐標(biāo)繪制漏斗圖。結(jié)果顯示漏斗圖大致對稱，發(fā)表偏倚系數(shù)P=0.205＞0.05，提示本研究納入的參考文獻(xiàn)不存在發(fā)表偏倚(圖6)。

3 討論

隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的持續(xù)發(fā)展以及人民生活水平的不斷提高，影像學(xué)檢查因其無創(chuàng)、檢查時間短及性價比高等優(yōu)勢而廣泛運(yùn)用于常規(guī)體檢及疾病的診斷。CT血管成像(CT angiography，CTA)作為檢出及診斷RIA的一種常規(guī)手段，存在一定的缺點，如電離輻射劑量較高，對比劑可以對腎臟造成一定的損害等，限制了其在臨床的應(yīng)用[19]。本研究匯總國內(nèi)外文獻(xiàn)，綜合評價磁共振成像3D-TOF-MRA對診斷RIA的價值，以期為影像醫(yī)師的診斷以及臨床醫(yī)師的治療提供有力的科學(xué)依據(jù)。

本研究所納入的文獻(xiàn)在診斷試驗、金標(biāo)準(zhǔn)以及研究進(jìn)展情況方面報告質(zhì)量較好，但是關(guān)于研究對象的代表性質(zhì)量參差不齊，這主要與本研究所采用的病例對照研究相關(guān)，即一組病人確定患有RIA，一組沒有RIA，造成發(fā)生選擇性偏倚的可能性較大，所以在本研究中判定為具有風(fēng)險偏倚。在今后的研究中我們建議盡量采用診斷性試驗報告標(biāo)準(zhǔn)(STARD)[20]的規(guī)范實施診斷性實驗的研究，以提高診斷試驗的報告質(zhì)量。

表1 3D-TOF-MRA診斷破裂顱內(nèi)動脈瘤納入文獻(xiàn)的基本信息Tab. 1 The basic information incorporated into the literature of 3D-TOF-MRA for the diagnosis of ruptured intracranial aneurysms

表2 亞組分析結(jié)果Tab. 2 Subgroup analysis results

納入以DSA和(或)手術(shù)病理為金標(biāo)準(zhǔn)的15個研究，3D-TOF-MRA診斷RIA單個研究的敏感度和特異度分別為81%～99%和71%～100%，因此從單個研究來準(zhǔn)確評估磁共振成像3D-TOF-MRA診斷RIA的準(zhǔn)確性較困難。Meta分析結(jié)果提示Sen合并、Spe合并分別為94%、94%，其漏診率和誤診率均為6%，為敏感度和特異度均很高的診斷性試驗，提示磁共振成像3D-TOF-MRA診斷RIA時發(fā)生漏診和誤診的概率低；+LR合并為9.25，提示診斷結(jié)果為陽性時，該病變?yōu)镽IA的可能性大；-LR合并為0.07，診斷結(jié)果為陰性時排除RIA的可能性很大。DOR合并為151.90及SROC曲線下面積為0.98，提示3D-TOF-MRA對診斷RIA具有極高的的診斷效能。

根據(jù)可能造成高偏倚風(fēng)險的因素進(jìn)行的亞組分析結(jié)果顯示：3.0 T高場強(qiáng)3D-TOF-MRA診斷RIA在的敏感性明顯高于1.5 T，兩者差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，提示3.0 T高場強(qiáng)下3D-TOF-MRA更易診斷出RIA，這主要是由于3.0 T場強(qiáng)比1.5 T場強(qiáng)具有更高的圖像信噪比、良好的背景抑制比及更高的空間分辨率[21]，這樣能更好地顯示血管壁的輪廓，提高動脈瘤的顯示，使得動脈瘤相對于周圍血管能夠更清晰地顯影。前瞻性研究診斷RIA的敏感度高于回顧性研究，但是兩者差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。以患者為研究標(biāo)準(zhǔn)的敏感性高于以血管瘤為標(biāo)準(zhǔn)的研究，其差異也無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

為了提高本研究結(jié)果的穩(wěn)定性和可靠性，在Meta分析的過程中，由2名影像醫(yī)學(xué)與核醫(yī)學(xué)專業(yè)的研究生獨(dú)立提取數(shù)據(jù)、評價文獻(xiàn)質(zhì)量以減少偏倚；在文獻(xiàn)篩選時制訂了嚴(yán)格的納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)；考慮到研究間的差異，進(jìn)行亞組和發(fā)表偏倚分析，這樣的匯總結(jié)果更為可靠。但是本研究還存在一定的局限性：(1)納入的文獻(xiàn)和患者數(shù)目較少，因此需要更多設(shè)計良好的前瞻性研究進(jìn)一步證實3D-TOF-MRA對RIA的診斷價值；(2)本研究存在較高的異質(zhì)性，這也是我們進(jìn)行亞組分析的原因，但由于提取資料的不足，只能對3個亞組的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析；(3)所納入的研究存在患者選擇、金標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一的問題，可能會存在判讀偏倚；(4)磁共振流動補(bǔ)償技術(shù)、可變翻轉(zhuǎn)角技術(shù)、磁化傳遞技術(shù)對RIA的檢出有一定幫助，但是筆者所納入的原始研究中并未使用這些檢查技術(shù)對RIA的診斷進(jìn)行研究，故使用新技術(shù)對其檢查的價值有待進(jìn)一步的探索。

總之，本研究結(jié)果顯示磁共振成像3D-TOF-MRA在RIA中具有較高的診斷價值，尤其是在3.0 T的高場強(qiáng)條件下3D-TOF-MRA對RIA的診斷具備更高的效能。

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