程祝強(qiáng) 金毅

老年人痛風(fēng)診療進(jìn)展

程祝強(qiáng) 金毅

金毅 教授

痛風(fēng)(gout)是一種最常見的晶體沉積型疾病。目前認(rèn)為,尿酸排泄減少和(或)嘌呤代謝紊亂可引起高尿酸血癥(hyperuricemia,HUA),持續(xù)升高的尿酸超過單尿酸鹽沉積的飽和度(約404 μmol/L或6.8 mg/dl),會(huì)造成尿酸鹽結(jié)晶沉積至關(guān)節(jié)等部位。因此痛風(fēng)又稱為代謝性關(guān)節(jié)炎(metabolic arthritis),屬于代謝性風(fēng)濕病范疇[1]。

1 痛風(fēng)流行病學(xué)

流行病學(xué)調(diào)查顯示,美國(guó)成人痛風(fēng)發(fā)病率約為1%～2%,男性發(fā)病率為5.9%,女性為2%。歐洲成人痛風(fēng)發(fā)病率約為1%～2%,老年男性痛風(fēng)發(fā)病率高達(dá)7%,>85歲女性發(fā)病率為3%。2013年我國(guó)HUA患病率男性約為16.85%～18.32%,女性約為7.88%～9.30%,痛風(fēng)患病率男性約為0.83%～1.98%,女性約為0.07%～0.72%,較以前呈明顯上升趨勢(shì)。盡管近幾年,HUA的發(fā)病有年輕化趨勢(shì),但痛風(fēng)在老年人中的發(fā)病率并未下降,且女性痛風(fēng)的患病率隨年齡而增長(zhǎng)，后者與絕經(jīng)期以后女性體內(nèi)可以調(diào)節(jié)尿酸代謝及嘌呤生物合成過程的17β-雌二醇水平的下降，從而導(dǎo)致尿酸水平升高密切相關(guān)[1]。

2 痛風(fēng)的危險(xiǎn)因素

2.1 血尿酸 血尿酸的水平與痛風(fēng)的發(fā)生密切相關(guān),而血尿酸的水平由尿酸的生成和排泄決定。血尿酸來源分為內(nèi)源性(80%)和外源性(20%),成人每天生成血尿酸約750 mg,進(jìn)入尿酸池約1200 mg,其中約60%參與代謝,500～1000 mg由腎臟排泄(2/3)或腸內(nèi)分解(1/3)。當(dāng)尿酸生成過多或排泄減少時(shí)會(huì)導(dǎo)致HUA,并形成尿酸鹽結(jié)晶沉積于關(guān)節(jié)導(dǎo)致痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎;沉積于腎臟則導(dǎo)致痛風(fēng)性腎病尿酸結(jié)石;沉積于血管壁可導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化,加重冠心病、高血壓等;沉積于胰腺B細(xì)胞可誘發(fā)或加重糖尿病,而老年病人主要表現(xiàn)為痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎。痛風(fēng)的發(fā)生率隨血尿酸水平的增高而增加,當(dāng)血尿酸濃度<420 μmol/L時(shí),痛風(fēng)發(fā)生率約為0.1%；當(dāng)濃度介于420～540 μmol/L時(shí),痛風(fēng)發(fā)生率為0.37%～0.5%；當(dāng)血尿酸>540 μmol/L時(shí),痛風(fēng)發(fā)生率為7.0%～8.8%[2]。

2.2 生活方式 目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為痛風(fēng)與不良的生活方式有關(guān),包括飲酒,高嘌呤、高蛋白飲食。有研究表明38%的痛風(fēng)病人有長(zhǎng)期酗酒史,54%有喜肉食、動(dòng)物內(nèi)臟、海鮮等高嘌呤飲食史。另外,痛風(fēng)與飲酒的相關(guān)性不但和飲酒量有關(guān),而且與酒的類型也存在一定的關(guān)系,啤酒最強(qiáng),其次為白酒,而少量的紅酒并不增加痛風(fēng)的危險(xiǎn)性[1,3-4]。

2.3 代謝綜合征 痛風(fēng)的發(fā)生與代謝綜合征也密切相關(guān),包括高血壓、胰島素抵抗、葡萄糖耐量異?；?型糖尿病、血脂異常、向心性肥胖、微量蛋白尿等疾病[1]。而許多老年病人存在高血壓、糖尿病等基礎(chǔ)代謝疾病,因此痛風(fēng)的發(fā)生率大大增加。

2.4 遺傳因素 原發(fā)性痛風(fēng)也可能與遺傳因素有關(guān)。當(dāng)血尿酸水平增高時(shí),由于部分病人的基因異常問題,導(dǎo)致其不能通過加快腎臟排泄尿酸的速度而最終發(fā)生痛風(fēng)。有分子生物學(xué)研究表明,一些單核苷酸多態(tài)性因子與尿酸水平密切相關(guān),如 SLC2A9、ABCG2、SLC17A1、SLC22A11、SLC16A9、GCKR、LRRC16A等[4-5]〗。

3 痛風(fēng)的診斷

痛風(fēng)診斷應(yīng)包括病程分期、生化分型、是否并發(fā)腎臟病變、是否伴發(fā)其他相關(guān)疾病等內(nèi)容。原發(fā)性痛風(fēng)的診斷需要排除繼發(fā)性因素。痛風(fēng)各期的診斷常有賴于急性發(fā)作史,因此急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的診斷最為重要。偏振光顯微鏡下關(guān)節(jié)滑液或痛風(fēng)石抽吸物中發(fā)現(xiàn)特異性尿酸鹽結(jié)晶體,是確診痛風(fēng)的金標(biāo)準(zhǔn)。

3.1 痛風(fēng)病程分期 目前將痛風(fēng)病程分為4期:(1)無癥狀HUA期;(2)急性發(fā)作期:好發(fā)于四肢遠(yuǎn)端小關(guān)節(jié)(MTPJ1),尤其是第一趾跖關(guān)節(jié);(3)間歇發(fā)作期:一般于發(fā)病初期1周左右可自行緩解,但以后常反復(fù)發(fā)作;(4)慢性痛風(fēng)石病變期:此期為本病的晚期階段,其主要特點(diǎn)為關(guān)節(jié)痛風(fēng)石形成和骨質(zhì)破壞。目前的觀點(diǎn)認(rèn)為痛風(fēng)石的形成與長(zhǎng)期明顯的高尿酸有關(guān),且以老年病人多見。

3.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 是診斷痛風(fēng)的一項(xiàng)重要指標(biāo)。(1)血液檢查,包括尿酸、血糖、血脂。急性發(fā)作時(shí)血尿酸濃度也可能表現(xiàn)為正常,將血尿酸降至正常可降低關(guān)節(jié)炎的發(fā)作頻率;(2)尿液檢查,包括尿酸、pH值。當(dāng)連續(xù)5 d低嘌呤飲食后,24 h尿尿酸排泄量>600 mg為尿酸生成過多型(約10%),<600 mg則為尿酸排泄減少型(約90%),但臨床上可能存在尿酸生成過多型和排泄減少型2種并存的情況。因此,在正常飲食情況下,24 h尿尿酸排泄量通常以800 mg進(jìn)行區(qū)分。(3)關(guān)節(jié)液檢查,用于鑒別晶體、炎癥。關(guān)節(jié)炎性病人,關(guān)節(jié)液量增多,表現(xiàn)為乳白色不透明液體,其白細(xì)胞數(shù)常>50 000/μl,中性粒細(xì)胞>75%,而細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果陰性。偏振光顯微鏡下存在結(jié)晶,具有被白細(xì)胞吞噬或游離、針狀、負(fù)性雙折光的特點(diǎn)。(4)組織學(xué)檢查可發(fā)現(xiàn)尿酸鹽結(jié)晶[6-7]。

3.3 影像學(xué)表現(xiàn) (1)X線檢查,一般在早期表現(xiàn)正常,隨著病情進(jìn)展可表現(xiàn)為軟組織腫脹,關(guān)節(jié)軟骨邊緣破壞,骨質(zhì)鑿蝕樣缺損,骨髓內(nèi)痛風(fēng)石沉積,最終發(fā)生骨質(zhì)破壞。(2)CT或雙源CT檢查能較X線更早、更準(zhǔn)確地發(fā)現(xiàn)組織或骨質(zhì)的變化情況,有助于早期發(fā)現(xiàn)痛風(fēng)石或滑液的尿酸鹽結(jié)晶。(3)關(guān)節(jié)B超、腎臟B超作為一種無創(chuàng)檢查,臨床上越來越多地被使用,但在較早期并不敏感[6-8]。

3.4 診斷標(biāo)準(zhǔn) 我國(guó)的老年痛風(fēng)率發(fā)病高,但目前對(duì)其關(guān)注遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠,且尚無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。關(guān)于痛風(fēng)的診斷,1963年指定的羅馬標(biāo)準(zhǔn)建議:突然發(fā)作的疼痛性關(guān)節(jié)腫脹,2周內(nèi)緩解;血尿酸:男性>7 mg/dl,女性>6 mg/dl;有痛風(fēng)石;滑液或組織中有尿酸鹽結(jié)晶為診斷金標(biāo)準(zhǔn)。滿足其中2項(xiàng)便可確診,其敏感性為66.7%,特異性為88.5%,陽性預(yù)測(cè)值為76.9%。而1968年紐約標(biāo)準(zhǔn)對(duì)痛風(fēng)的診斷作了進(jìn)一步完善,認(rèn)為關(guān)節(jié)液中含有尿酸鹽結(jié)晶或組織存在痛風(fēng)石為診斷痛風(fēng)的金標(biāo)準(zhǔn)。滿足如下4條中任意2條可診斷為痛風(fēng):≥2次突然發(fā)作的關(guān)節(jié)腫痛,2周內(nèi)完全緩解;明確的痛風(fēng)足史或被觀察到;有痛風(fēng)石;秋水仙堿有效:48 h內(nèi)炎癥得到快速緩解。其敏感性為70%,特異性為82.7%,陽性預(yù)測(cè)值為70%。而1977年美國(guó)風(fēng)濕學(xué)會(huì)(American College of Rheumatology, ACR)指南對(duì)痛風(fēng)的診斷作出了進(jìn)一步的完善,當(dāng)關(guān)節(jié)液中存在尿酸鹽結(jié)晶或痛風(fēng)石或如下12條中的6條可確診為痛風(fēng):>1次急性關(guān)節(jié)炎發(fā)作;1 d內(nèi)關(guān)節(jié)炎癥達(dá)高峰;單關(guān)節(jié)炎發(fā)作;關(guān)節(jié)發(fā)紅;MTPJ1腫脹或疼痛;單側(cè)MTPJ1發(fā)作;單側(cè)跗骨關(guān)節(jié)炎發(fā)作;可疑痛風(fēng)石;HUA;X線上有不對(duì)稱性關(guān)節(jié)內(nèi)腫脹;X線片有不伴骨糜爛的骨皮質(zhì)下囊腫;炎癥發(fā)作期滑液細(xì)菌培養(yǎng)陰性。而關(guān)節(jié)液中發(fā)現(xiàn)尿酸鹽結(jié)晶或痛風(fēng)石為診斷痛風(fēng)的金標(biāo)準(zhǔn)。其敏感性為70%,特異性為78.8%,陽性預(yù)測(cè)值為65.6%[7，9-10]。

目前痛風(fēng)診斷主要采用ACR分類標(biāo)準(zhǔn),因老年病人同時(shí)存在高血壓、糖尿病或糖尿病腎病,以及風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等多種疾病,因此應(yīng)加以鑒別診斷[2，11]。應(yīng)排除復(fù)發(fā)性風(fēng)濕癥、假性痛風(fēng)和感染性關(guān)節(jié)炎。值得注意的是,當(dāng)存在HUA時(shí),并不能說明存在痛風(fēng),它只是其診斷標(biāo)準(zhǔn)中的1項(xiàng),而發(fā)生關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)石或痛風(fēng)性腎病才能診斷為痛風(fēng)[2，11]。而血尿酸不高的情況下也并不能排除痛風(fēng),可能由于應(yīng)激反應(yīng)使皮質(zhì)激素分泌過多促進(jìn)尿酸排泄或服用利尿藥或降壓藥,導(dǎo)致血尿酸水平處于正常水平或更低。

4 痛風(fēng)的治療

關(guān)于痛風(fēng)的治療,其長(zhǎng)期目標(biāo)值為控制血尿酸水平<6.0 mg/dl,降低痛風(fēng)復(fù)發(fā)和關(guān)節(jié)內(nèi)尿酸晶體沉積;臨時(shí)目標(biāo)值控制血尿酸水平<4.0 mg/dl,適于痛風(fēng)石溶解治療,痛風(fēng)石較大的慢性痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎病人。尿酸越低,尿酸結(jié)石消散速率越快,一般對(duì)病人不造成其他風(fēng)險(xiǎn)。有研究表明,終生低尿酸(常<1 mg/dl) 的2種遺傳病(遺傳性黃嘌呤尿,腎性低尿酸血癥)病人的壽命正常。目前臨床控制尿酸水平一般將血尿酸目標(biāo)值設(shè)定為300 μmol/L或360 μmol/L。痛風(fēng)急性發(fā)作時(shí),應(yīng)以休息為主,抬高患肢以及冰敷,并適當(dāng)多飲水,一般>2000 ml/d。堿化尿液有助于尿酸的排除,臨床通常給予枸櫞酸鉀或碳酸氫鈉,給藥劑量以尿pH為指導(dǎo)。臨床證據(jù)表明,尿最佳pH值一般維持在6.2～6.8,如果尿pH值>7.0,則易造成堿中毒或引起鈣鹽或草酸鹽結(jié)晶沉積于腎,形成鈣鹽或草酸鹽結(jié)石[6]。

對(duì)于痛風(fēng)的急性發(fā)作期一般采用秋水仙堿、非甾體類抗炎藥(NSAIDs)和糖皮質(zhì)激素治療。原發(fā)性痛風(fēng)指南提倡及時(shí)、足量給藥,起效后逐漸減量至停藥。ACR指南提倡痛風(fēng)急性發(fā)作24 h內(nèi)開始藥物治療[9]。因此,痛風(fēng)急性發(fā)作時(shí)都應(yīng)盡早給藥。秋水仙堿被較早用于緩解痛風(fēng)的臨床癥狀,對(duì)血尿酸的水平無影響。指南規(guī)定原發(fā)性痛風(fēng)者常規(guī)秋水仙堿口服給藥劑量為0.5 mg/h或1 mg/2 h,直至出現(xiàn)3個(gè)停藥指標(biāo)之一:(1)疼痛、炎癥明顯緩解;(2)出現(xiàn)惡心嘔吐、腹瀉等;(3)24 h總量達(dá)6 mg。如存在消化道疾病或不能耐受口服秋水仙堿,也可考慮靜脈給藥,單次劑量≤2 mg,24 h總量≤4 mg。但此給藥方式容易出現(xiàn)嚴(yán)重胃腸道不良反應(yīng),大多數(shù)病人在疼痛緩解不到一半時(shí)便出現(xiàn)嚴(yán)重腹瀉伴輕度惡心和嘔吐等癥狀。因此,歐洲風(fēng)濕病防治聯(lián)合會(huì)(European league against rheumatism, EULAR)提出了新的秋水仙堿使用方法,0.5 mg/次,3次/d,12 h后癥狀開始減輕,48 h療效與NSAIDs相似[12]。秋水仙堿起效慢于NSAIDs,因此第1天應(yīng)用秋水仙堿時(shí)可與NSAIDs合用,以迅速緩解疼痛癥狀。另外,ACR指南在痛風(fēng)急性發(fā)作時(shí)提出了新的秋水仙堿的使用方法,可首次給予秋水仙堿1.2 mg口服,1 h后口服0.6 mg,12 h后繼續(xù)給藥預(yù)防復(fù)發(fā)直至癥狀完全消失(12 h內(nèi)最大劑量≤1.8 mg)。大型RCT研究表明,此給藥方式的療效與高劑量組(4.8 mg/7 h)相同,耐受性與安慰劑相似,其血藥濃度與高劑量組(4.8 mg/7 h)相似,24 h內(nèi)的峰值為6 ng/ml。然而,當(dāng)病人存在肝腎功能不全時(shí)應(yīng)調(diào)節(jié)秋水仙堿的劑量,尤其是長(zhǎng)期使用時(shí)。當(dāng)肌酐清除率(Ccr)>50 ml/min時(shí),0.6 mg/次,2次/d;Ccr 35～50 ml/min時(shí),0.6 mg/次,1次/d;Ccr 10～34 ml/min,0.6 mg/次, 2～3 d 給藥1次;Ccr <10 ml/min或嚴(yán)重肝損害者禁用,并應(yīng)警惕發(fā)生骨髓抑制和神經(jīng)性肌病[6-7,10,13]。

若病人在14 d內(nèi)已使用過則不可再次使用秋水仙堿,應(yīng)使用NSAIDs或者糖皮質(zhì)激素。目前關(guān)于NSAIDs的使用方法基本一致,通常開始使用足量,癥狀緩解后逐漸減量。一些國(guó)家或地區(qū),因秋水仙堿的不良反應(yīng)較大,尤其是對(duì)于老年病人,在急性發(fā)作期首選NSAIDs抗炎鎮(zhèn)痛治療。糖皮質(zhì)激素通常被用于對(duì)秋水仙堿和NSAIDs無效或不能耐受者。原發(fā)性痛風(fēng)指南提出使用糖皮質(zhì)激素25 U靜脈點(diǎn)滴或40～80 U肌肉注射,必要時(shí)可重復(fù),或每日口服潑尼松20～30 mg,3～4 d后逐漸減量停藥。ACR指南制定的糖皮質(zhì)激素控制方案為,潑尼松0.5mg/(kg·d)口服,處方期間足量使用5～10 d或足量2～5 d后減量使用7～10 d。大關(guān)節(jié)急性痛風(fēng)發(fā)作時(shí)可關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素,注射劑量根據(jù)關(guān)節(jié)腔容量調(diào)整。對(duì)于重度疼痛病人(VAS評(píng)分≥7分)推薦初始即采用聯(lián)合給藥方案,即可快速有效控制疼痛癥狀,又能減少不良反應(yīng)的發(fā)生,包括(1)秋水仙堿+NSAIDs;(2)秋水仙堿+口服糖皮質(zhì)激素;(3)關(guān)節(jié)腔注射糖皮質(zhì)激素+口服激素或秋水仙堿或NSAIDs[6-7,10,13]。

對(duì)于痛風(fēng)病人急性發(fā)作期的降尿酸治療,目前仍存在爭(zhēng)議。ACR認(rèn)為急性痛風(fēng)發(fā)作期,在抗炎起效后就可以開始使用降尿酸藥物。而國(guó)內(nèi)專家共識(shí)認(rèn)為至少在急性痛風(fēng)發(fā)作緩解2周后才開始應(yīng)用降尿酸藥物,因?yàn)榻的蛩崴幬锟赡苁龟P(guān)節(jié)炎癥不愈或發(fā)生轉(zhuǎn)移性痛風(fēng)[4]。痛風(fēng)早中期使用促尿酸排泄藥為主,如苯溴馬隆、磺吡酮、丙磺舒。有研究表明,苯溴馬隆有引起爆發(fā)性肝炎的危險(xiǎn),因此存在肝功能異常的病人應(yīng)慎用。痛風(fēng)中晚期以使用抑制尿酸合成藥為主,如別嘌醇,尤其適用于合并心腦血管疾病的老年病人,因其可改善病人血管內(nèi)皮細(xì)胞功能。但別嘌醇容易發(fā)生過敏反應(yīng),在治療前可檢測(cè)HLA-B5801基因,陽性者應(yīng)禁用。非布索坦是一種新型的非嘌呤類黃嘌呤氧化酶選擇性抑制劑,其療效及安全性均優(yōu)于別嘌呤醇。托匹司他作為一種新型的黃嘌呤氧化酶抑制劑,已被用于降尿酸的治療,但其療效及安全性尚需進(jìn)一步研究。另外,排尿酸藥物應(yīng)根據(jù)腎功能或有無痛風(fēng)石選擇,腎功能正?；蜉p度異常、無腎結(jié)石、尿酸排泄不良型病人首先考慮使用苯溴馬隆,否則考慮使用別嘌醇。對(duì)于難治性痛風(fēng)者可聯(lián)合使用促尿酸排泄藥和抑制尿酸合成藥,也可聯(lián)合2種抑制尿酸合成藥。老年病人常存在高血壓、高血脂等,而氯沙坦、非諾貝特、鹵芬酯和Arholofenate等藥物兼有降尿酸和降血脂作用,因此控制血壓或降血脂時(shí)可選擇相關(guān)藥物。此外,應(yīng)注意別嘌醇不應(yīng)與非布索坦等黃嘌呤氧化酶抑制劑聯(lián)用[13-14]。

2016年的EULAR推薦,對(duì)秋水仙堿、NSAIDs和激素存在禁忌或頻繁發(fā)作的痛風(fēng)病人,應(yīng)使用白介素(IL)-1阻滯劑來治療。無癥狀HUA病人是否進(jìn)行降尿酸治療,取決于血尿酸水平、是否合并心血管疾病或心血管高危因素。當(dāng)血尿酸>9 mg/dl或血尿酸7～9 mg/dl、無心血管疾病或心血管危險(xiǎn)因素且飲食控制6月無效或血尿酸>7 mg/dl合并心血管疾病或心血管危險(xiǎn)因素時(shí),應(yīng)開始降尿酸治療[12]。

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210002江蘇省南京市，中國(guó)人民解放軍南京軍區(qū)南京總醫(yī)院疼痛科

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2016-11-05)