許鍵，何燕，羅蓓蓓，向春林，黃艷群，舒成霖，王蓉

NLRP3炎癥小體與心房顫動的相關(guān)性研究

許鍵，何燕，羅蓓蓓，向春林，黃艷群，舒成霖，王蓉

目的：通過檢測心房顫動（房顫）患者外周血NLRP3的表達水平，探討 NLRP3炎癥小體與房顫的相關(guān)性。

心房顫動；炎癥介導(dǎo)素類

Method: A total of 60 AF patients were enrolled and divided into 2 groups: Paroxysmal AF (PAF) group and Non-paroxysmal atrial fibrillation (nPAF) group, n=30 in each group; in addition, there was a Control group including 26 healthy subjects from physical examination. NLRP3 expression in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) was measured by flow cytometry; blood levels of IL-1β, IL-6, CRP and NT-proBNP were detected by ELISA. The correlations among different factors were studied by liner regression analysis and the differences were compared among groups.

Result:①Compared with Control group, PAF and nPAF groups had increased PBMCs level of NLRP3 and blood levels of IL-1β, IL-6, CRP, NT-proBNP, P＜0.05, while NLRP3 level was similar between PAF group and nPAF group, P＞0.05.②PAF and nPAF groups showed elevated blood level of NT-proBNP than Control group, P＜0.05. ③PBMCs level of NLRP3 was positively related to left atrial diameter (r=0.579, P＜0.05) and negatively related to left ventricular ejection fraction (r=-0.490, P＜0.05) in both AF groups.

Conclusion:①NLRP3 inflammasome was closely related to AF, which may provide a therapeutic target for AF treatment.②AF was closely related to inflammatory response.③Downstream product of NLRP3 may cause the inflammatory response which could induce the occurrence, development and maintenance of AF in relevant patients.

Key wordsAtrial fibrillation; Inflammatory mediators

(Chinese Circulation Journal, 2017,32:72.)

心房顫動（房顫）是臨床最常見的心律失常之一，目前全球房顫人數(shù)估計為3 350萬人，預(yù)計2060年房顫患病人數(shù)將再增加2倍[1]，其主要危害是腦卒中和外周血管栓塞等并發(fā)癥，已成為心血管疾病發(fā)病和死亡的主要原因之一[2]。迄今為止，房顫的發(fā)生機制尚未完全闡明，現(xiàn)有大量證據(jù)顯示炎癥與房顫密切相關(guān)[3-5]。

炎癥小體屬于胞漿型模式識別受體 （PRR），由多種蛋白質(zhì)組成的蛋白復(fù)合體，它通過半胱天冬氨酸酶（Caspase-1）調(diào)控白細胞介素（IL）-1β前體（pro-IL-1β）、IL-18前體（pro-IL-18）、IL-33前體（pro-IL-33）等，促使其轉(zhuǎn)化為有活性的IL-1β、IL-18及IL-33等，進而參與天然免疫系統(tǒng)的激活[6，7]。NLRP3炎癥小體由NLRP3、凋亡相關(guān)斑點樣蛋白（ASC）和Caspase-1組成，NLRP3是NLRP3炎癥小體多種蛋白質(zhì)成分中最核心的組成部分。國內(nèi)外研究表明，NLRP3炎癥小體在心肌缺血再灌注、心肌梗死及心力衰竭等多種心血管疾病中發(fā)揮重要的作用，具有極高的臨床研究價值[8]?，F(xiàn)有證據(jù)表明，炎癥可能通過影響心臟的電重構(gòu)和（或）心肌重構(gòu)，參與了房顫的發(fā)生、發(fā)展。本課題將研究NLRP3在房顫患者外周血單核淋巴細胞（PBMCs）中的表達水平，探究 NLRP3炎癥小體與房顫患者臨床指標的相關(guān)性，探究房顫發(fā)生的預(yù)警信號和潛在干預(yù)靶點。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選擇2014-06至2016-03我院收治的房顫患者60例，所有入選患者均有12導(dǎo)聯(lián)體表心電圖或24 h動態(tài)心電圖記錄的房顫圖形。分為陣發(fā)性房顫（PAF）組30例，男性22例、女性8例，平均年齡（58.54±7.96）歲，吸煙18例（60%），高血壓5例（17%）；非陣發(fā)性房顫（nPAF）組30例，男性20例、女性10例，平均年齡（56.00±10.76）歲，吸煙16例（53%），高血壓7例（23%）。另收集同期健康體檢者26例作為正常對照組，男性17例、女性9例，平均年齡（54.58±6.61）歲，吸煙13例（50%），高血壓4例（15%）。3組間性別構(gòu)成、年齡、吸煙、高血壓等臨床資料差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。入選患者均簽署知情同意書，此研究方案獲得本院倫理委員會批準。

診斷標準：根據(jù)美國心臟病學會和美國心臟協(xié)會（ACC/AHA）最新房顫指南對房顫進行分類，PAF：發(fā)作后7 d內(nèi)能夠自行或干預(yù)后終止的房顫；nPAF：發(fā)作后持續(xù)時間超過7 d的房顫；長程持續(xù)性房顫:發(fā)作持續(xù)時間超過12個月的房顫，一般不能自行轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律，需要進行藥物或者電復(fù)律；永久性房顫：持續(xù)時間超過12個月，不能終止或終止后又復(fù)發(fā)，無轉(zhuǎn)復(fù)愿望。nPAF包括持續(xù)性房顫、長程持續(xù)性房顫和永久性房顫。

排除標準：（1）器質(zhì)性心臟病的房顫患者，如瓣膜性心臟病、先天性心臟病、擴張型心肌病或缺血型心肌病等；（2）合并有冠心病、心肌梗死、活動期的心肌炎、急性心肌損傷、糖尿病、甲狀腺功能異常、矽肺、痛風及類風濕關(guān)節(jié)炎等疾病患者；（3）急性或慢性炎癥性疾病患者（如細菌、真菌、病毒感染等）；（4）有嚴重肝功能、腎功能、肺功能損害患者；（5）近3天內(nèi)均未服用抗炎類藥物，2個月內(nèi)無手術(shù)史或外傷史。

1.2 實驗方法

主要試劑：人外周血淋巴細胞分離液（北京索萊寶科技有限公司）；NLRP3、IL-6 I抗（Abcam公司），山羊抗兔FITC-Ⅱ抗（Santa cruz公司）；IL-1β、C反應(yīng)蛋白（CRP）及N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）（深圳市達科為生物工程有限公司）。

標本準備：所有研究對象需禁食禁水8 h以上，清晨抽取靜脈血，分別置于抗凝管2 ml、普通干燥管5 ml。

血清分離：取外周靜脈血5 ml，以3000 r/min 4℃離心20 min后上層為血清，裝入1.5 ml EP離心管中凍存于-80℃超低溫冰箱用以測定血清中IL-1β、IL-6、CRP及NT-proBNP的濃度。

PBMCs分離：（1）用移液槍取乙二胺四乙酸（EDTA） 抗凝管外周全血4 ml加入10 ml離心管，等體積生理鹽水充分混勻。（2）另取2只10 ml離心管分別加入人外周血淋巴細胞分離液4 ml，沿著離心管壁分別將上述混勻液體等體積加于淋巴細胞分離液液面上，后以400 r/min 4℃離心20 min。（3）離心結(jié)束后可見管中液體分為3層，中間層可見一層較為清晰的環(huán)狀乳白色細胞層，即為PBMCs層，將該層細胞移入另一離心管中。用4～5 ml生理鹽水將PBMCs細胞吹懸后，以400 r/min 4℃離心20 min，棄上清，重復(fù)洗滌2次。加入1 ml生理鹽水重懸細胞，并轉(zhuǎn)移至1.5 ml EP管中，以400 r/min 4℃離心20 min，干燥后存于-80℃超低溫冰箱待行流式細胞檢測。

流式細胞檢測：（1）在流式管中加入細胞懸液（1×106個/ml）；（2）向細胞懸液中加入100 μl試劑A

（fixation，固定劑），室溫孵育15 min；（3）用3 ml PBS緩沖液洗滌1次，1 200～1 500 r/min離心5 min，棄上清，振蕩，重懸細胞；（4）向細胞

懸液中加入試劑B（permeabilization 破膜劑），加入NLRP3 Ⅰ抗（20～50 μl，濃度1:50）或PBS（作為空白對照組），加入50 μl山羊抗兔FITC-Ⅱ抗，振蕩1-2S并室溫避光孵育20 min；（5）用3 ml PBS洗滌1次，1 200～1 500 r/min離心5 min，棄上清，重懸細胞于BPS中，立即分析或置于0.5 ml的0.1%多聚甲醛固定液中，暗處2℃～8℃儲存，固定的細胞在24 h以內(nèi)分析。

酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）實驗：利用ELISA法檢測研究對象外周血血清中IL-1β、IL-6、CRP及NT-proBNP的濃度，按試劑盒說明書進行檢測。

器械檢查指標：12導(dǎo)聯(lián)心電圖由心電圖室專業(yè)醫(yī)師使用12導(dǎo)聯(lián)心電圖儀記錄并分析結(jié)果。

超聲心動圖檢查：由超聲科醫(yī)師使用心臟彩色多普勒超聲診斷儀（Philips IE33，美國）測量并記錄左心房內(nèi)徑（LAD）、室間隔厚度（IVST）、左心室后壁厚度（LVPWT）、左心室舒張末期內(nèi)徑（LVDD）及左心室射血分數(shù)（LVEF）。

1.3 統(tǒng)計學分析

應(yīng)用SPSS16.0統(tǒng)計軟件分析。計量資料符合正態(tài)分布采用均數(shù)±標準差表示，正態(tài)資料的組間差異比較采用兩獨立樣本t檢驗，計數(shù)資料組間比較采用卡方檢驗；通過線性回歸進行指標的相關(guān)性分析，雙變量服從正態(tài)分布的資料進行雙變量相關(guān)分析時選擇Pearson相關(guān)分析，不符合正態(tài)分布的采用Spearman相關(guān)分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 3組研究對象外周血中各指標水平比較（表1）

PAF組和nPAF組患者外周血NLRP3、IL-1β、IL-6、CRP、NT-proBNP水平均高于正常對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05）。PAF組和nPAF組患者間NT-proBNP水平比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表1 3組研究對象外周血中各指標水平比較

表1 3組研究對象外周血中各指標水平比較

注：PAF：陣發(fā)性房顫；nPAF：非陣發(fā)性房顫；IL：白細胞介素；CRP：C反應(yīng)蛋白；NT-proBNP：N末端B型利鈉肽原。與正常對照組比較*P＜0.05；與PAF組比較△P＜0.05

?

2.2 房顫患者（PAF組和nPAF組）外周血NLRP3表達水平和超聲心動圖各項指標的Spearman相關(guān)性分析（表2）

房顫患者（PAF組和nPAF組）外周血PBMCs中NLRP3水平與左心房內(nèi)徑（LAD）呈正相關(guān)（r=0.579，P＜0.05），與左心室射血分數(shù)（LVEF）呈負相關(guān)（r=-0.490，P＜0.05）。

表2 房顫患者（PAF組和nPAF組）NLRP3水平和超聲心動圖各項指標的Spearman相關(guān)性分析

3 討論

NLRP3炎癥小體是一種分子量約為700 Kda的大分子多蛋白復(fù)合體，由NLRP3、ASC及Caspase-1組成[9]，其主要來源于外周血單核淋巴細胞。其中，Caspase-1是NLRP3炎性小體的效應(yīng)蛋白，負責將無活性的pro-IL-1β、pro-IL-18切割成為具有活性的IL-1β、IL-18，進而激活下游炎性介質(zhì)，導(dǎo)致機體局部或全身發(fā)生嚴重的炎癥反應(yīng)。另外，NLRP3炎癥小體還可以通過激活Caspase-1，介導(dǎo)細胞凋亡。細胞凋亡是一種Caspase-1依賴的程序性細胞死亡，它同時具有細胞凋亡和細胞壞死的形態(tài)特征，包括：細胞核脫氧核糖核酸（DNA）損傷，細胞膜微孔形成，細胞器腫脹，細胞外液滲入胞質(zhì)誘導(dǎo)細胞腫脹裂解，最終導(dǎo)致胞漿內(nèi)炎癥介質(zhì)釋放[10，11]。在急性心肌梗死、心力衰竭及心肌缺血再灌注等動物模型試驗中NLRP3炎癥小體表達上調(diào)，并促進心肌炎癥損傷及纖維化，最終導(dǎo)致心功能下降[12-14]。這些研究提示NLRP3 炎癥小體的異常激活與心血管疾病密切相關(guān)。

在房顫患者的心房組織中發(fā)現(xiàn)炎癥細胞浸潤、血清炎癥因子水平顯著增高[15]，說明炎癥在房顫患者中發(fā)揮重要的作用。炎癥反應(yīng)可能與心房電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)有關(guān)[16-18]，而上述重構(gòu)與房顫的發(fā)生發(fā)展及維持密切相關(guān)。

為了闡明NLRP3炎癥小體是否參與了房顫的發(fā)生、發(fā)展，我們檢測了房顫患者及健康人群外周血PBMCs中的NLRP3表達水平及血漿IL-1β、IL-6、CRP、NT-proBNP的濃度。我們發(fā)現(xiàn)PAF組和nPAF組患者外周血NLRP3表達水平均高于正常對照組（P＜0.05），但PAF組和nPAF組間患者比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），在數(shù)值上nPAF組（18.70±6.94）大于 PAF組（16.44±6.29）。表明NLRP3炎癥小體與房顫密切相關(guān)，且房顫持續(xù)時間越長，炎癥反應(yīng)可能越強烈，但具體的作用機制尚不明確，需要進一步研究。

本研究發(fā)現(xiàn)，PAF組和nPAF組患者IL-1β、IL-6、CRP水平均高于正常對照組（P＜0.05）；但PAF組和nPAF組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。此前有研究表明，房顫患者外周血IL-1β表達上調(diào)[16，19]，與本研究發(fā)現(xiàn)PAF組和nPAF組外周血IL-1β水平升高相一致。IL-1β是一種重要的促炎因子，它可通過促進IL-6、CRP及腫瘤壞死因子α（TNF-α）表達而促進局部或全身的炎癥反應(yīng)[20]。炎性反應(yīng)中間產(chǎn)物及炎性因子可以作用于L型鈣通道、鈣泵、鈉-鈣交換體等，致使心肌收縮、舒張時間和幅度下降，從而使有效不應(yīng)期和動作電位時程下降，誘發(fā)房顫[21]。心房的炎癥水平與心房傳導(dǎo)的不均一性成正比，嚴重的炎癥反應(yīng)可以增加了房顫的發(fā)生和持續(xù)時間[22，23]。此外，研究表明炎癥是誘導(dǎo)心房纖維化的原因之一，其機制與炎癥刺激細胞因子、生長因子、血管緊張素Ⅱ等表達異常以及影響細胞機械牽張力有關(guān)，促進成纖維細胞增殖、遷移和分化成肌纖維母細胞[24]。IL-1β作為NLRP3 炎性小體激活的主要產(chǎn)物，可以引起心肌細胞增生肥大、凋亡，刺激成纖維細胞增殖，影響間質(zhì)膠原的代謝。在缺血性心肌病中IL-1β可導(dǎo)致鈣瞬變受損、心臟纖維化及重構(gòu)[14]。在心肌梗死大鼠模型中發(fā)現(xiàn)，心肌細胞IL-1β基因表達增高，并與LVDD及膠原含量呈明顯正相關(guān)，說明IL-1β可能參與了心肌梗死后的左心室重構(gòu)[25]。另外，在動物實驗中通過抑制IL-1β的表達，可以減輕膠原增生、改善心肌重塑[26]。由此可見，IL-1β可能通過炎癥反應(yīng)促使心臟結(jié)構(gòu)重構(gòu)和（或）電重構(gòu)，導(dǎo)致房顫的發(fā)生、發(fā)展。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，PAF組和nPAF組患者NT-proBNP水平均高于正常對照組（P＜0.05），PAF組和nPAF組間NT-proBNP水平比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。NT-proBNP主要是由心房和心室細胞共同合成，當心臟不斷擴大或者心臟負荷超標時NT-proBNP分泌會有所增加。PAF組NT-proBNP水平較nPAF組升高，考慮為房顫持續(xù)時間越長及心房高頻收縮，心房逐漸擴大及心房應(yīng)力增加，此時主要由心房肌分泌NT-proBNP亦隨之增加。目前，NLRP3炎癥小體及其下游因子IL-1β是否參與NT-proBNP的分泌尚不明確，還有待進一步驗證。

此外，本研究還發(fā)現(xiàn)房顫患者（PAF組、nPAF組）外周血PBMCs中NLRP3水平與LAD呈正相關(guān)（r=0.579，P＜0.05），與LVEF呈負相關(guān)（r=-0.490，P＜0.05）。說明房顫患者外周血NLRP3炎癥小體與LAD、LVEF具有密切關(guān)聯(lián)性，我們推測房顫患者外周血中NLRP3 炎癥小體的異常激活，釋放具有活性的IL-1β，進而激活下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，促進IL-6、CRP等炎癥因子的表達而促發(fā)心臟局部或全身的炎癥反應(yīng)，進一步產(chǎn)生心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)和（或）電重構(gòu)，而誘發(fā)房顫的產(chǎn)生發(fā)展及維持。

結(jié)論：（1）房顫患者外周血PBMCs中NLRP3表達水平高于正常對照組，提示NLRP3炎癥小體與房顫密切相關(guān)，其在干預(yù)房顫發(fā)生發(fā)展及維持過程中可能具有積極的臨床價值，可能為房顫提供更多的有效治療策略。（2）房顫患者血清中NLRP3炎癥小體的下游因子IL-1β及其相關(guān)炎癥因子IL-6、CRP水平均高于正常對照組，進一步說明房顫與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。（3）房顫患者NLRP3表達水平與LAD、LVEF具有相關(guān)性，其可能通過NLRP3炎癥小體的下游相關(guān)炎癥因子產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)重構(gòu)或電重構(gòu)而誘發(fā)房顫的產(chǎn)生發(fā)展及維持。

綜上所述，本研究為房顫的早期預(yù)測以及深入認識房顫發(fā)生的相關(guān)機制提供了一定理論基礎(chǔ)。房顫患者外周血NLRP3炎癥小體及其下游因子水平升高與房顫之間密切相關(guān)，可能成為房顫治療的潛在靶點。本研究為小樣本、單中心研究，受病例的選擇、組間的可比性、實驗室檢測方法等因素影響，以及知識水平有限，所提供的數(shù)據(jù)有一定的局限性，尚需大樣本、多中心的研究進一步確定NLRP3炎癥小體與房顫的關(guān)系。

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Correlation Study Between NLRP3 inflammasome and Atrial Fibrillation

XU Jian, HE Yan, LUO Bei-bei, XIANG Chun-lin, HUANG Yan-qun, SHU Cheng-lin, WANG Rong.
Department of Geriatric Cardiology, The First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University, Nanning (530021), Guangxi, China Corresponding Author: HE Yan, Email: hyxjwxy@126.com

Objective: To explore the relationship between NLRP3 inflammasome and atrial fibrillation (AF) by examining peripheral blood level of NLRP3 inflammasome and other inflammatory factors in relevant patients.

2016-04-22）

（編輯：王寶茹）

國家自然科學基金（81260039）；第一批廣西醫(yī)學高層次骨干人才培養(yǎng)“139”計劃項目；廣西醫(yī)療衛(wèi)生適宜技術(shù)研究與開發(fā)課題（S201303-06）

530021 廣西壯族自治區(qū)南寧市,廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院 老年心內(nèi)科

許鍵 主治醫(yī)師 碩士 主要研究方向為心律失常診治 Email:158430022@qq.com 通訊作者：何燕 Email:hyxjwxy@126.com

R54

A

1000-3614（2017）01-0072-05

10.3969/j.issn.1000-3614.2017.01.017

方法：選擇2014-06至2016-03我院收治的房顫患者60例，其中陣發(fā)性房顫（PAF）組30例，非陣發(fā)性房顫(nPAF)組30例，26例健康體檢者作為正常對照組。收集3組的臨床資料，利用流式細胞術(shù)檢測外周血單核淋巴細胞（PBMCs）中NLRP3表達水平，利用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測血清白細胞介素（IL）-1β、IL-6、C反應(yīng)蛋白（CRP）及N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）水平。比較3組間各指標差異，通過線性回歸進行指標的相關(guān)性分析。

結(jié)果：（1）PAF組和nPAF組患者外周血PBMCs中NLRP3、IL-1β、IL-6、CRP水平均高于正常對照組（P均＜0.05），但PAF組和nPAF兩組患者間NLRP3表達水平差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。（2）PAF組和nPAF組患者NT-proBNP水平均高于正常對照組（P均＜0.05），PAF組和nPAF組間比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。（3）房顫患者（PAF組和nPAF組）外周血PBMCs中NLRP3水平與左心房內(nèi)徑（LAD）呈正相關(guān)（r=0.579，P＜0.05），與左心室射血分數(shù)（LVEF）呈負相關(guān)（r=-0.490，P＜0.05）。

結(jié)論：（1）NLRP3炎癥小體與房顫密切相關(guān)，可能為房顫臨床治療的重要干預(yù)靶點。（2）房顫與炎癥反應(yīng)關(guān)系密切。（3）可能通過NLRP3炎癥小體的下游相關(guān)炎癥因子產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致心肌重構(gòu)或電重構(gòu)進而誘發(fā)房顫的產(chǎn)生、發(fā)展。