華蟾素注射液經肝動脈灌注聯(lián)合碘油栓塞治療巴塞羅那C期原發(fā)性肝癌的效果和安全性

于 童，翟笑楓，劉 群，孟永斌，陸檢英，陳 喆

(1 上海中醫(yī)藥大學，上海 201203； 2 第二軍醫(yī)大學附屬長海醫(yī)院 中醫(yī)腫瘤科，上海 200082；3 合肥靜安中西醫(yī)結合醫(yī)院 腫瘤科，合肥 230000)

論著/肝臟腫瘤

華蟾素注射液經肝動脈灌注聯(lián)合碘油栓塞治療巴塞羅那C期原發(fā)性肝癌的效果和安全性

于 童1,2，翟笑楓2，劉 群2，孟永斌2，陸檢英3，陳 喆2

(1 上海中醫(yī)藥大學，上海 201203； 2 第二軍醫(yī)大學附屬長海醫(yī)院 中醫(yī)腫瘤科，上海 200082；3 合肥靜安中西醫(yī)結合醫(yī)院 腫瘤科，合肥 230000)

目的 觀察華蟾素注射液經肝動脈灌注聯(lián)合碘油栓塞治療巴塞羅那C期原發(fā)性肝癌的療效和安全性。方法 回顧性分析2010年12月-2014年10月長海醫(yī)院中醫(yī)腫瘤科收治的巴塞羅那C期原發(fā)性肝癌患者共82例，根據(jù)術中用藥不同分為2組，其中華蟾素組40例，采用華蟾素肝動脈灌注及碘油栓塞；對照組42例，采用表阿霉素行經肝動脈化療栓塞術(TACE)治療。行單次治療后，比較2組患者的客觀緩解率、疾病進展時間、中位生存期和急性不良反應。計量資料組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗，累計生存率采用Kaplan-Meier法。結果 術后1.5個月時，華蟾素組客觀緩解率為27.5%，優(yōu)于對照組的9.52%(χ2=4.429，P=0.035)；華蟾素組疾病進展時間為2.4個月[95%可信區(qū)間(95%CI)：1.978～2.822]，對照組為3.0個月(95%CI：2.260～3.740)，2組比較差異無統(tǒng)計學意義(P=0.344)；華蟾素組中位生存期為6.6個月(95%CI：4.131～9.069)，對照組為10.3個月(95%CI：0.089～20.511)，2組比較差異無統(tǒng)計學意義(P=0.132)。華蟾素組術后第5天ALT、WBC、PLT水平異常以及肝區(qū)疼痛、腹脹、惡心嘔吐等不良事件的發(fā)生率明顯低于對照組(χ2值分別為6.193、5.311、6.096、5.909、4.761、4.173，P值均<0.05)。結論 華蟾素注射液經肝動脈灌注聯(lián)合碘油栓塞治療巴塞羅那C期原發(fā)性肝癌患者，近期療效優(yōu)于常規(guī)化療藥物TACE，不良反應較輕，遠期療效相仿。

肝腫瘤； 化學療法,腫瘤,局部灌注； 化學栓塞,治療性； 華蟾素注射液； 治療結果

原發(fā)性肝癌是最常見的惡性腫瘤之一，在腫瘤相關死亡率中排名第三位[1]。由于其起病隱匿，發(fā)展迅速，確診時多已發(fā)展至中晚期而失去手術機會[2]。按照巴塞羅那分期標準[3]，肝功能Child-Pugh分級為A或B級的原發(fā)性肝癌患者，出現(xiàn)血管侵犯或肝外轉移或腫瘤相關功能狀態(tài)評分1～2分時為C期，這一階段的推薦治療是索拉非尼，但由于該藥價格昂貴，目前國內傾向選擇經肝動脈化療栓塞術(TACE)治療。

TACE用于C期原發(fā)性肝癌患者的療效存在爭議。Chung等[4]研究了TACE治療初診發(fā)現(xiàn)門靜脈侵犯的原發(fā)性肝癌患者，結果顯示，對于Child-Pugh分級為A級和B級的患者，行TACE較支持治療可改善總生存期。然而另有報道[5-6]顯示傳統(tǒng)的TACE并不能給C期原發(fā)性肝癌患者提供生存獲益，認為TACE術后可能造成肝梗死和急性肝功能衰竭等嚴重并發(fā)癥。因此，選擇對肝功能影響較小，毒性較小的術中藥物，對于改善TACE的療效具有一定意義。

中醫(yī)藥是治療腫瘤的重要方法，應用中藥制劑聯(lián)合TACE為原發(fā)性肝癌的治療提供了新的思路[7]。華蟾素注射液是臨床上常用的治療原發(fā)性肝癌的中成藥，多用于靜脈注射，基礎和臨床研究[8]證實對于原發(fā)性肝癌具有良好的治療效果。筆者前期在行TACE時，將華蟾素注射液取代化療藥物經肝動脈灌注治療C期患者，本文回顧了這一治療方法的臨床療效及不良反應。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2010年12月-2014年10月長海醫(yī)院中醫(yī)腫瘤科收治的巴塞羅那C期原發(fā)性肝癌患者的臨床資料，診斷符合美國肝病學會肝細胞癌診療指南[9]。納入標準：(1)性別不限，年齡18～75歲；(2)巴塞羅那分期為C期的患者，門靜脈主干無完全阻塞；(3)Child-Pugh分級為A、B級；(4)ECOG評分<3分；(5)定期隨訪；(6)病例及數(shù)據(jù)記錄完善。排除標準：(1)正在參加其他藥物試驗者；(2)5年內有其他惡性腫瘤病史的患者；(3)妊娠、哺乳期婦女、過敏體質者；(4)行肝動脈介入術后1年內施行其他方案治療的患者。

1.2 分組情況及治療方法 按照治療方法不同分為兩組，其中華蟾素組注入華蟾素(60 ml)與碘油(10 ml)混懸液；對照組注入表阿霉素(20 mg)與碘油(10 ml)混懸液。兩組均采用Seldinger法行單側股動脈穿刺，肝動脈數(shù)字減影血管造影(digital subtract angiography,DSA)，將導管超選擇性插入相應的腫瘤供血動脈。術后予保肝、護胃、止嘔等對癥治療，手術過程中對所有腫瘤血管進行超選，由長海醫(yī)院介入科專家在DSA下實施。

1.3 隨訪 術后定期復查患者的肝臟增強CT或增強MRI，若發(fā)現(xiàn)肝外轉移，并行相應檢查，同時記錄患者的生存狀態(tài)、血常規(guī)、肝腎功能、甲胎蛋白和不良反應。隨訪時間至2016年5月末。

1.4 結局指標

1.4.1 腫瘤客觀緩解率(objective response rate,ORR) 根據(jù)患者術后第1.5個月影像學表現(xiàn)評價TACE術后1.5個月腫瘤ORR，依據(jù)實體瘤療效評價標準進行療效評價[10]。ORR為完全緩解(complete response，CR)加部分緩解(partial response，PR)的患者例數(shù)與總例數(shù)的百分比。

1.4.2 疾病進展時間(time to progression,TTP) 是指從接受治療到腫瘤客觀進展的時間。

1.4.3 中位生存期 又稱半數(shù)生存期，表示恰好有50%的個體尚存活的時間。

1.4.4 不良反應 術后第5天對患者肝功能、血液系統(tǒng)和臨床癥狀相關不良反應進行評價。

2 結果

2.1 一般資料 共篩選出患者113例，其中25例因數(shù)據(jù)記錄不完整被排除，失訪6例，最終納入82例，其中華蟾素組40例，對照組42例。2組患者治療前年齡、性別、Child-Pugh分級、ECOG評分、血清AFP水平、HBsAg、腫瘤直徑、腫瘤個數(shù)、血清ALT和AST水平、有無肝硬化病史和門靜脈癌栓等臨床基線特征均基本一致，差異無統(tǒng)計意義(P值均>0.05)(表1)。

2.2 臨床療效

2.2.1 客觀緩解率(ORR) 華蟾素組患者ORR為27.5%，優(yōu)于對照組的9.25%，2組差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.429，P=0.035)(表2)。

表2 2組患者近期療效評價[例(%)]

注：SD,疾病穩(wěn)定；PD，疾病進展。與對照組比較，1)P<0.05

2.2.2 疾病進展時間 華蟾素組患者中位疾病進展時間為2.4個月[95%可信區(qū)間(95%CI)：1.978～2.822)，對照組中位疾病進展時間為3個月(95%CI：2.260～3.740)，2組差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.897，P=0.344)(圖1)。

圖1 2組患者疾病進展時間比較

2.2.3 中位生存期 華蟾素組患者中位生存期為6.6個月(95%CI：4.131～9.069)，對照組中位生存期為10.3個月(95%CI：0.089～20.511)，2組差異無統(tǒng)計學意義(χ2=2.273，P=0.132)(圖2)。

圖2 2組患者總生存期比較

2.3 急性不良反應 肝功能方面，術后第5天華蟾素組ALT水平升高的比例明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=6.3193，P<0.05)，2組患者TBil、AST水平升高的差異無統(tǒng)計學意義(P值均>0.05)。血液系統(tǒng)方面，術后第5天華蟾素組WBC和 PLT水平下降的比例明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(χ2值分別為5.311、6.086，P值均<0.05)，2組患者Hb水平下降的比例差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。臨床癥狀方面，華蟾素組肝區(qū)疼痛、腹脹、惡心嘔吐的發(fā)生率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(χ2值分別為5.909、4.761、4.173，P值均<0.05)；2組均有發(fā)熱癥狀出現(xiàn)，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(表3)。

表3 2組患者不良反應發(fā)生率比較[例(%)]

3 討論

TACE作為獨立或者聯(lián)合治療方案，在巴塞羅那C期原發(fā)性肝癌的治療中發(fā)揮重要作用[11]，但同時存在很多爭議。Chung等[4]研究了重復TACE治療門靜脈癌栓的原發(fā)性肝癌患者的有效性和安全性，結果顯示Child-Pugh分級為A級的患者行TACE和支持治療的中位生存期分別為7.4個月和2.6個月(P<0.01)，對于B級患者，兩組中位生存期分別為2.8個月和1.9個月(P=0.002)，認為行TACE可使門靜脈侵犯的原發(fā)性肝癌患者有更好的生存獲益。另外，Cho等[12]做了一項回顧性研究，對于門靜脈癌栓的原發(fā)性肝癌患者TACE聯(lián)合放射治療與索拉非尼比較，總生存期分別為6.7個月和3.1個月(P<0.001)，同樣顯示TACE治療巴塞羅那C期患者的價值。

然而，Izumi等[13]的一項隨機對照試驗研究，納入已有血管侵犯或肝內轉移的原發(fā)性肝癌患者進行TACE，結果顯示治療組與對照組的中位生存期分別為644.5 d與759.9 d，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.005)。同時，TACE會導致腫瘤缺血缺氧，促進新生血管生成，導致腫瘤生長復發(fā)[14]。Ranieri等[15]研究了原發(fā)性肝癌患者TACE術前術后血管內皮生長因子的變化，其中術前為(114.31±79.58)pg/ml，術后為(238.14±109.41)pg/ml，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)。

已有研究[16-17]證實，肝細胞癌對化療藥物敏感性較低，行肝臟TACE與經導管動脈栓塞術無顯著差異，其治療效果主要依賴碘油栓塞。對于大多數(shù)巴塞羅那C期的患者，其肝功能已經較差，化療藥物灌注的治療效果可能并不理想，因此，該研究考慮使用同樣具有抗腫瘤作用，且毒副作用較小的中藥制劑進行灌注。

近年來，中藥制劑廣泛應用于原發(fā)性肝癌的臨床治療，其中華蟾素注射液是最常用的藥物之一。華蟾素是中華大蟾蜍全皮經過加工制成的新型中藥抗腫瘤藥物，它可以從抑制腫瘤細胞DNA的合成，誘導腫瘤細胞凋亡，增強機體免疫力，抑制腫瘤血管生成等方面抗腫瘤[18-19]。已有眾多文獻[20-21]報道，華蟾素注射液靜脈滴注治療原發(fā)性肝癌患者有著良好療效。

本研究嘗試將華蟾素注射液聯(lián)合TACE治療巴塞羅那C期原發(fā)性肝癌，結果顯示華蟾素組的ORR為27.5%，疾病進展時間為2.4個月，中位生存期為6.6個月，提示華蟾素注射液經肝動脈灌注聯(lián)合碘油栓塞能夠有效的提高近期療效，同時遠期療效與西藥TACE相仿。TACE治療作用的實現(xiàn)主要靠栓塞供血主動脈及側支動脈[22]。華蟾素注射液具有明顯的血管收縮作用[23]，經肝動脈在腫瘤供血血管的彌散過程中可能導致潛在的細小血管收縮，達到充分栓塞效果，這可能是華蟾素組近期療效優(yōu)于對照組的原因。但TACE治療并非根治性療法，筆者長期的隨訪結果顯示，華蟾素組與對照組的中位生存時間分別為6.6個月和10.3個月，2組并沒有顯著差異。本研究中使用華蟾素進行肝動脈灌注對肝功能、血液和臨床癥狀方面影響明顯輕于對照組，表明華蟾素灌注在減輕TACE不良反應方面有顯著優(yōu)勢。門靜脈癌栓和肝內轉移灶會持續(xù)加重肝硬化或門靜脈高壓，同時肝細胞癌對化療藥物不敏感，多次使用化療藥物灌注后可使腫瘤產生耐藥性，加重肝功能受損，嚴重者可并發(fā)上消化道大出血、肝衰竭等。大量研究[24]證實華蟾素可抑制腫瘤細胞DNA和RNA的合成，影響癌基因表達，起到抗腫瘤作用，并且對腫瘤血管生成也有一定抑制效果，還具有保護肝功能等多重作用，華蟾素經肝動脈灌注實現(xiàn)了局部治療與全身治療的雙重作用，從而能夠提高療效，減輕副反應。

綜上所述，該研究安全可行，為中西醫(yī)結合抗腫瘤提供了有效的治療途徑。本研究采用回顧性的研究方法，樣本量相對較小，觀察指標較少，存在一定的局限性，而對于其他的原發(fā)性肝癌患者的臨床觀察還需要大樣本的隨機對照試驗，提供更加可靠的證據(jù)。

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引證本文：YU T,ZHAI XF,LIU Q,et al.Clinical effect and safety of cinobufotalin injection combined with transcatheter arterial chemoembolization in treatment of Barcelona Clinic Liver Cancer stage C primary liver cancer[J].J Clin Hepatol,2017,33(2):281-285.(in Chinese)

于童，翟笑楓，劉群，等.華蟾素注射液經肝動脈灌注聯(lián)合碘油栓塞治療巴塞羅那C期原發(fā)性肝癌的效果和安全性[J].臨床肝膽病雜志,2017,33(2):281-285.

(本文編輯：王 瑩)

Clinical effect and safety of hepatic arterial infusion of cinobufotalin injection combined with lipiodol chemoembolization in treatment of Barcelona Clinic Liver Cancer stage C primary liver cancer

YUTong,ZHAIXiaofeng,LIUQun,etal.

(ShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Shanghai201203,China)

Objective To investigate the clinical effect and safety of hepatic arterial infusion of cinobufotalin injection combined with lipiodol chemoembolization (TACE) in the treatment of Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) stage C primary liver cancer.Methods A retrospective analysis was performed for the clinical data of 82 patients with BCLC stage C primary liver cancer who were admitted to Department of TCM Oncology in Changhai Hospital from December 2010 to October 2014.According to intraoperative medication,the patients were divided into two groups.The 40 patients in the cinobufotalin group were treated with hepatic arterial infusion with cinobufotalin combined with lipiodol embolism,and the 42 patients in the control group underwent TACE with epirubicin.The objective response rate,time to progression,median survival time,and acute adverse events were compared between the two groups after a single treatment.Thet-test was used for comparison of continuous data between groups,the chi-square test was used for comparison of categorical data between groups,and the Kaplan-Meier method was used for the analysis of cumulative survival rate.Results At 1.5 months after surgery,the cinobufotalin group had a significantly higher objective response rate than the control group (27.5% vs 9.52%,χ2=4.429,P=0.035).The time to progression was 2.4 months (95%CI:1.978-2.822) in the cinobufotalin group and 3.0 months (95%CI:2.260-3.740) in the control group,and there was no significant difference between the two groups (P=0.344).The median survival time was 6.6 months (95%CI:4.131-9.069) in the cinobufotalin group and 10.3 months (95% CI:0.089-20.511) in the control group,and there was no significant difference between the two groups (P=0.132).At 5 days after surgery,the cinobufotalin group had significantly lower incidence rates of abnormal alanine aminotransferase level,white blood cell count,and platelet count,as well as adverse events including hepatalgia,abdominal distension,and nausea/vomiting than the control group (χ2=6.193,5.311,6.096,5.909,4.761,and 4.173,allP<0.05).Conclusion As for patients with BCLC stage C primary liver cancer,hepatic arterial infusion of cinobufotalin injection combined with lipiodol chemoembolization has a better short-term therapeutic effect,milder adverse effects,and a similar long-term therapeutic effect compared with TACE with conventional chemotherapeutic agents.

liver neoplasms; chemotherapy,cancer,regional perfusion； chemoembolization,therapeutic; Huachansu injection; treatment outcome

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.02.015

2016-10-08；

2016-10-26。

上海市中醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展三年行動計劃(ZY3-LCPT-2-1004；ZY3-CCCX-3-7002)；長海醫(yī)院1255學科建設計劃課題(CH125521200)；上海市科學技術委員會醫(yī)學引導項目(15401931700)

于童(1990-)，女，主要從事腫瘤中西醫(yī)結合治療方面的研究。

陳喆，電子信箱：chenzhech@163.com。

R735.7

A

1001-5256(2017)02-0281-05