王 理，施 維，薛 均，潘璀然，姚 敏，姚登福

(1 南通大學(xué)醫(yī)學(xué)院，江蘇 南通 226001； 2 南通大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇 南通 226001)

缺氧誘導(dǎo)因子1α異常表達(dá)對肝細(xì)胞癌血管生成的調(diào)控作用

王 理1，施 維1，薛 均1，潘璀然1，姚 敏1，姚登福2

(1 南通大學(xué)醫(yī)學(xué)院，江蘇 南通 226001； 2 南通大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇 南通 226001)

肝細(xì)胞癌是我國常見惡性腫瘤之一，伴有血供豐富，傳統(tǒng)療法易導(dǎo)致耐受，患者預(yù)后極差。肝組織缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)1α與百余種下游靶基因的缺氧反應(yīng)元件聯(lián)合，參與血管新生、糖代謝等過程，從而抑制癌細(xì)胞分化和凋亡，促進(jìn)癌細(xì)胞增殖。HIF-1α的高表達(dá)，以及對血管生成相關(guān)因子的調(diào)控，與肝癌患者放、化療耐受，易浸潤、轉(zhuǎn)移及預(yù)后相關(guān)。綜述了肝癌細(xì)胞HIF-1α異常表達(dá)對血管生成相關(guān)因子的調(diào)控作用和相互關(guān)系。

癌，肝細(xì)胞； 缺氧誘導(dǎo)因子1； 血管內(nèi)皮生長因子類； 血管生成素2； 綜述

肝細(xì)胞癌(HCC)是我國長江口地區(qū)較常見的惡性腫瘤之一，伴有血供豐富，傳統(tǒng)療法耐受，預(yù)后極差。大多數(shù)患者肝癌的發(fā)生、發(fā)展伴有HBV和HCV的慢性持續(xù)性感染及肝硬化背景[1-2]。在肝癌進(jìn)展過程中，肝細(xì)胞被嚴(yán)重破壞，瘤體增大，肝組織含氧量嚴(yán)重不足，造成嚴(yán)重缺氧環(huán)境，從而誘發(fā)位于胞漿的缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxia inducible factor,HIF)1α活化，進(jìn)入胞核與HIF-β形成異二聚體化，活化的HIF-1α與下游百余種靶基因的缺氧反應(yīng)元件(hypoxia-response element,HRE)或核心序列(5′-RCG TG-3′)結(jié)合，調(diào)節(jié)癌組織糖代謝，促進(jìn)癌細(xì)胞分化、增殖，同時抑制細(xì)胞凋亡，并使癌細(xì)胞對放、化療產(chǎn)生耐受[3]。在癌細(xì)胞生長過程中，營養(yǎng)物質(zhì)和氧氣迅速耗竭，誘導(dǎo)大量血管新生，以獲得足夠的營養(yǎng)物質(zhì)和氧氣供應(yīng)。HIF-1α所介導(dǎo)的血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)及血管生成素(Ang)2為主要血管相關(guān)因子。在缺氧狀態(tài)下，肝組織HIF-1α過表達(dá)刺激血管形成，促進(jìn)癌細(xì)胞生長或加速轉(zhuǎn)移[4-5]。本文綜述了HIF-1α基因活化、異常表達(dá)對VEGF和Ang-2的調(diào)控作用及相互關(guān)系。

1 肝炎病毒復(fù)制與缺氧促肝癌血管生成

肝癌發(fā)生的主要危險因素仍是HBV和(或)HCV的慢性持續(xù)性感染所引起的肝臟疾病[1]。雖然目前治療手段在不斷進(jìn)步，但大部分患者仍在確診后1年內(nèi)因復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移死亡。新血管生成、高強(qiáng)度代謝及低氧是肝癌的顯著特征，且與預(yù)后及放、化療抵抗有關(guān)[6-7]。

1.1 HBV感染 HBV感染導(dǎo)致嚴(yán)重的持續(xù)進(jìn)展性肝臟疾病，包括脂肪肝、肝纖維化、肝硬化和肝癌[8-9]。HBV感染可穩(wěn)定肝組織HIF-1α，造成假低氧現(xiàn)象；炎癥反應(yīng)引起代謝供需比例變化進(jìn)而導(dǎo)致局部組織低氧，程序性啟動HIF轉(zhuǎn)錄，調(diào)節(jié)促炎和抗炎反應(yīng)；HBV復(fù)制引起慢性感染，HBV編碼蛋白X(HBx)通過與核轉(zhuǎn)錄因子相互作用、調(diào)節(jié)胞質(zhì)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路(如RAS/RAF/MAP)激活具有轉(zhuǎn)錄活性的多功能蛋白，使糖酵解及缺氧誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)，刺激癌細(xì)胞增殖；HIF-1α的表達(dá)和轉(zhuǎn)錄活性的增加導(dǎo)致更易發(fā)生基因突變，產(chǎn)生致癌性，或促進(jìn)癌細(xì)胞侵襲和擴(kuò)散，與肝癌的發(fā)生、進(jìn)展密切相關(guān)[10-11]。

1.2 HCV感染 對HCV感染的肝細(xì)胞進(jìn)行研究或?qū)Ρ透窝谆颊叩母位罱M織檢查,均證實HCV感染會上調(diào)HIF-1α表達(dá)，參與HCC的發(fā)生、發(fā)展[12]。細(xì)胞水平研究發(fā)現(xiàn)，肝癌患者感染的HCV核心蛋白轉(zhuǎn)染肝癌HepG2細(xì)胞株后，可激活體內(nèi)的核因子-κB(NF-κB)，誘發(fā)TGFα加速轉(zhuǎn)錄，活化MAPK/ERK通路刺激細(xì)胞增殖。正常氧含量下HIF-1α穩(wěn)定，低氧促進(jìn)HCV復(fù)制，提高HIF依賴性VEGF轉(zhuǎn)錄活性，使肝細(xì)胞去極化。VEGF是明確的HIF-1α調(diào)節(jié)的基因，在促進(jìn)病毒復(fù)制周期中發(fā)揮作用。HCV感染細(xì)胞中HIF-1α活性改變并影響代謝，線粒體氧化磷酸化減少，糖酵解酶表達(dá)增加。HCV活化NF-κB、STAT3、PI3K/Akt和P42/P44絲裂酶原蛋白激酶，穩(wěn)定HIF-1α，促進(jìn)血管生成因子釋放進(jìn)入循環(huán)血。HCV感染陽性的肝癌患者其VEGF、CD34和TGFβ2表達(dá)均顯著高于未感染HCV的肝癌患者。另外，肝癌患者的HCV核心蛋白還可激活E2F1、ASK1、HIF-1α、JNK/P38、AP-1、ATF-2、ERK和CREB等信號通路中的關(guān)鍵信號分子，誘發(fā)或激活TGF、VEGF和CD34轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)新血管生成[13-15]。

2 肝病進(jìn)展中HIF-1α調(diào)控血管相關(guān)因子表達(dá)

2.1 肝細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化 癌細(xì)胞難以調(diào)控生長，迅速增多的癌細(xì)胞致耗氧量增加，易造成瘤體內(nèi)缺氧，這是肝癌最主要的特征。HBV和(或)HCV的慢性持續(xù)性感染、炎癥等致癌基因激活或抑癌基因失活，在氧濃度低下的微環(huán)境中，HIF-1α轉(zhuǎn)錄活性增強(qiáng)。對肝細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的動態(tài)模型觀察發(fā)現(xiàn)，在肝細(xì)胞發(fā)生變性階段，HIF-1α mRNA轉(zhuǎn)錄和HIF-1α過表達(dá)，在肝細(xì)胞發(fā)生變性、癌前期病變和癌變的不同發(fā)展階段，HIF-1α基因及蛋白呈動態(tài)的進(jìn)行性表達(dá)，且循環(huán)血HIF-1α表達(dá)變化與肝組織平行，整個過程中HIF-1α基因序列與GenBank源序列一致。肝細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化過程中，HIF-1α mRNA轉(zhuǎn)錄和HIF-1α蛋白表達(dá)表現(xiàn)為癌前病變和癌形成階段達(dá)到高峰[16]。肝細(xì)胞中Ang-2高度依賴于高濃度VEGF的存在時，發(fā)揮血管生成作用，可使毛細(xì)血管改變、基底膜發(fā)生重塑，致使內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移及新血管生成，穩(wěn)定性發(fā)生衰減，對血管新生刺激增強(qiáng)，加速瘤體新生血管生成，以獲取更多氧氣供給，利于腫瘤生長；反之，Ang-2則誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，加速血管退化[17-18]。上述研究表明，在肝細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化過程中，HIF-1α表達(dá)與VEGF、Ang-2表達(dá)呈正相關(guān)。

2.2 HCC微環(huán)境 HCC微環(huán)境包括腫瘤細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞，如成血管細(xì)胞、免疫細(xì)胞和腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞。肝癌細(xì)胞分泌溶血磷脂酸，活化癌周成纖維細(xì)胞，使其成為腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞。HCC鼠模型中抑制溶血磷脂酸可阻斷肌成纖維細(xì)胞分化轉(zhuǎn)移和腫瘤發(fā)展，癌細(xì)胞溶血磷脂酸激活PI3K并穩(wěn)定HIF-1α表達(dá)[19-20]。肝癌細(xì)胞可通過羥基化、乙?；€基化、泛素化或磷酸化等多種機(jī)制參與調(diào)節(jié)HIF-1α轉(zhuǎn)錄，瘤體缺氧微環(huán)境促使癌細(xì)胞的增殖、浸潤、遷移等，適應(yīng)缺氧微環(huán)境，調(diào)控并依賴HIF-1α表達(dá)[19]。低氧可通過HIF-1α激活Rab11家族相互作用蛋白(Rab11- family interacting protein,Rab11-FIP)4啟動子，上調(diào)Rab11-FIP4表達(dá)能顯著增強(qiáng)肝癌細(xì)胞遷移能力和侵襲性，在活體研究中沉默Rab11-FIP4可抑制HCC轉(zhuǎn)移。HCC轉(zhuǎn)移和預(yù)后差關(guān)系密切，HCC組織中Rab11-FIP4表達(dá)水平顯著提高，與HIF-1α呈顯著正相關(guān)，兩者結(jié)合可更好地判斷HCC患者預(yù)后。已證實Rab11-FIP4是HIF-1α靶基因之一，提示低氧微環(huán)境促新血管生成是HCC侵襲和轉(zhuǎn)移的推動力[21-22]。

2.3 HIF-1α與良性肝病 從體健、慢性病毒性肝炎、肝硬化發(fā)展至肝癌的過程中，循環(huán)血中VEGF和Ang-2的表達(dá)與HIF-1α呈平行改變，進(jìn)行性逐漸升高；具體表現(xiàn)為肝癌患者血VEGF和Ang-2異常表達(dá)，兩者水平顯著高于各良性肝病組和健康對照組，HIF-1α與VEGF呈正相關(guān) (r=0.937,P<0.001)，與Ang-2亦呈正相關(guān)(r=0.933,P<0.001)，證實HIF-1α與血管生成密切相關(guān)[23]。三者表達(dá)均高于一定界值，肝癌預(yù)后差。分析HIF-1α水平發(fā)現(xiàn)，其與性別、年齡、AFP濃度和HBV感染與否未見明顯相關(guān)，但與瘤體大小或是否存在肝外轉(zhuǎn)移等相關(guān)；分析肝癌患者血清HIF-1α與AFP的表達(dá)水平對肝癌診斷的受試者工作特征曲線，顯示AFP診斷肝癌的受試者工作特征曲線下面積為0.85，HIF-1α為0.91，提示HIF-1α過表達(dá)可作為肝癌診斷的血清學(xué)標(biāo)志物；血清HIF-1α表達(dá)與AFP濃度無明顯相關(guān)性，AFP陽性良性肝病患者HIF-1α表達(dá)可不高，AFP陰性肝癌患者HIF-1α表達(dá)可很高，故二者可作為獨立因素聯(lián)合用于肝癌的疾病進(jìn)展及預(yù)后監(jiān)測[23]。上述研究資料顯示良性肝病患者血HIF-1α、VEGF和Ang-2水平均較低，而肝癌患者的3項指標(biāo)均明顯異常，有助于良、惡性肝病的診斷與鑒別。

3 肝癌組織HIF-1α與血管相關(guān)因子的關(guān)系

3.1 HIF-1α組織來源 外周血中 HIF-1α異常升高系來源于癌組織，肝癌組織及其周圍組織中HIF-1α呈棕黃色顆粒狀，主要位于細(xì)胞漿，少見于細(xì)胞核。肝癌組織中HIF-1α表達(dá)均勻，肝癌周圍近癌灶邊緣組織條索及中央靜脈周圍表達(dá)顯著，肝癌組織邊緣部分表達(dá)明顯高于癌組織的中央?yún)^(qū)域，可能因癌組織中心缺氧且存在較多壞死組織所致，癌周圍組織增生活躍，促進(jìn)新血管生成。臨床病理學(xué)特征顯示，HIF-1α表達(dá)與肝癌組織的分化程度呈負(fù)相關(guān)，HIF-1α陽性率與瘤體大小呈正相關(guān)，與HBV感染、腫瘤數(shù)目之間未見明顯相關(guān)。HIF-1α是HIF-1分子的特異性活性調(diào)節(jié)亞單位，有氧環(huán)境下，HIF-1α處于非活化并降解狀態(tài)，在微環(huán)境缺氧條件下，HIF-1α活化并異常表達(dá)。肝組織HIF-1α表達(dá)，加速了VEGF基因轉(zhuǎn)錄和維持VEGF mRNA的穩(wěn)定調(diào)節(jié)，并誘導(dǎo)肝癌血管新生。肝癌組織不同部位VEGF表達(dá)水平不同，壞死區(qū)附近表達(dá)增高，且隨著缺氧程度加重而異常表達(dá)。肝癌組織中HIF-1α與VEGF表達(dá)呈一致性改變，并且VEGF依賴于HIF-1α活化，提示HIF-1α與VEGF可反映肝癌生物學(xué)行為，是預(yù)測肝癌發(fā)生浸潤、轉(zhuǎn)移的重要指標(biāo)[24-25]。

3.2 HIF-1α轉(zhuǎn)錄表達(dá)與肝癌預(yù)后 肝癌早期缺乏特異性癥狀，除普查外難以發(fā)現(xiàn)，待出現(xiàn)癥狀后，多屬中晚期，90%患者失去了手術(shù)切除的可能。肝癌對化療表現(xiàn)為原發(fā)性耐藥，化療在肝癌術(shù)后的輔助治療中不能提高療效，在晚期肝癌的姑息治療中緩解率較低。臨床上，晚期不可手術(shù)HCC患者采用導(dǎo)管動脈栓塞/經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)治療，可阻斷肝癌組織的血液供給，從而引起組織壞死和萎縮，同時也因栓塞血管造成了組織缺氧，促癌組織中HIF-1α活化、VEGF等表達(dá)加速，導(dǎo)致癌周組織新血管生成建立側(cè)支循環(huán)，便于癌細(xì)胞發(fā)生遷移，殘余癌組織迅速生長，最終使肝癌的治療效果欠佳[3，26]。介入導(dǎo)向的基因療法已在某些腫瘤的治療中顯示出較好效果，減少了不良反應(yīng)。研究[27]顯示HIF-1α高表達(dá)的HCC患者，其總體生存率和無病生存率均較低表達(dá)者明顯降低，且靜脈及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較高，非癌組織HIF-1α過表達(dá)是HCC復(fù)發(fā)的高危因素。癌組織缺氧誘發(fā)HIF-1α異常轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)肝癌新血管生成，對傳統(tǒng)療法耐受[23]。提示HIF-1α基因高轉(zhuǎn)錄水平與肝癌預(yù)后密切相關(guān)。

4 HIF-1α對VEGF與Ang-2的調(diào)控作用

4.1 微小RNA(miRNA) 體內(nèi)廣泛存在由20～25個核苷酸組成的非編碼miRNAs，在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)節(jié)基因表達(dá)，參與胚胎發(fā)育、細(xì)胞增殖與分化、凋亡等生命過程[28]，在新血管生成、干細(xì)胞分化、浸潤及轉(zhuǎn)移等過程中發(fā)揮重要作用。肝癌組織發(fā)生缺氧，除經(jīng)HIF-1α介導(dǎo)的經(jīng)典途徑促進(jìn)HCC進(jìn)展，也可作用于缺氧調(diào)節(jié)的多種小分子的miRNAs，促進(jìn)肝癌的新血管生成、發(fā)揮糖酵解作用、導(dǎo)致DNA損傷、抗凋亡等靶向效應(yīng)。對肝癌組織及血miRNA表達(dá)譜的相關(guān)研究，大多分析miRNA異常與肝癌臨床病理學(xué)特征，并未涉及miRNA表達(dá)與肝癌致病因素間的相互關(guān)系[29]。循環(huán)血miRNA穩(wěn)定，不易被RNA酶消化，不受pH、凍融和儲存等影響，現(xiàn)有1000多種miRNAs倍受臨床關(guān)注。肝miRNA為重要的生物調(diào)節(jié)劑，而在轉(zhuǎn)錄后水平上如何調(diào)控肝癌新血管生成尚待進(jìn)一步探究。

在肝組織缺氧狀態(tài)下細(xì)胞HIF-1α可上調(diào)或下調(diào)多種miRNAs，如上調(diào)miRNA-155、miRNA-21等[29]，下調(diào)miRNA-122等；肝miRNA-21和miRNA-155的作用機(jī)制可通過下調(diào)PTEN和C/EBPβ表達(dá)，促肝癌形成和發(fā)展；下調(diào)miRNA-26促進(jìn)相關(guān)炎癥介質(zhì)NF-κB信號通路活化，使下游多種相關(guān)基因加速表達(dá)，促肝細(xì)胞轉(zhuǎn)化及HCC形成；miRNA-122可敲除靶基因ADAM-17，抑制血管生成、轉(zhuǎn)移和侵襲等[4,30-31]。上述研究表明肝癌組織缺氧，可調(diào)節(jié)miRNA促進(jìn)肝癌的新血管生成，發(fā)揮生物學(xué)功能。

4.2 信號通路 肝細(xì)胞缺氧，核內(nèi)HIF-1α積聚，誘發(fā)肝癌形成。阻斷HIF-1α激活信號通路，可從源頭阻斷促進(jìn)血管生成、葡萄糖轉(zhuǎn)運和調(diào)節(jié)糖代謝等百余種下游靶基因被激活，削弱腫瘤細(xì)胞適應(yīng)性調(diào)節(jié)能力，不能為癌細(xì)胞生長提供必需能量需求，導(dǎo)致增殖減慢和凋亡數(shù)目增多，增強(qiáng)癌細(xì)胞對化療藥物敏感性，抑制癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移[11，19]。肝細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化、肝癌的發(fā)生與進(jìn)展均與多種信號通路密切相關(guān)，如PI3K/Akt/mTOR/4E結(jié)合蛋白、Ras/Raf/MEK1/ERK等通路，調(diào)節(jié)HIF-1α表達(dá)。HIF-1α上調(diào)FoxM1表達(dá)，降低核內(nèi)p21，升高cyclinB1和cyclinD1，參與肝癌細(xì)胞增生和抵抗凋亡。HCC患者p28過表達(dá)，可激活PI3K/Akt/HIF-1途徑，促使抑癌蛋白TWIST1、VEGF和MMP2過表達(dá)，誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生上皮間質(zhì)變及血管新生，加速HCC侵襲和轉(zhuǎn)移[30-32]。上述研究提示，多種信號通路可調(diào)控HIF-1α表達(dá)，而穩(wěn)定的HIF-1α活化，可上調(diào)VEGF誘導(dǎo)肝癌血管新生，利于癌細(xì)胞侵襲與轉(zhuǎn)移。

5 靶向HIF-1α抑制新血管生成與治療

5.1 細(xì)胞水平研究 針對肝癌HIF-1α高表達(dá)或HRE為靶點的基因治療，可作為肝癌靶向治療的輔助手段。在mRNA和蛋白水平上，下調(diào)HIF-1α及靶基因VEGF表達(dá)，可發(fā)揮抗肝癌血管生成效應(yīng)[33-34]。干預(yù)HIF-1α活化后，隨時間延長，G1期細(xì)胞明顯增多，S期細(xì)胞顯著減少，阻滯細(xì)胞于G1/S期，且HepG2細(xì)胞凋亡率逐漸增加，抑制細(xì)胞增殖；沉默HIF-1α可抑制新血管生成，并誘導(dǎo)抗血管新生因子凝血酶敏感素1表達(dá)等，顯著抑制血管新生，阻斷腫瘤進(jìn)展，抑制轉(zhuǎn)移。靶向HIF-1α不僅阻斷HIF-1α表達(dá)，還抑制其轉(zhuǎn)錄活性；培養(yǎng)液VEGF、Ang-2表達(dá)隨此變化而遞減，故特異性沉默HIF-1α可明顯抑制血管新生[35-36]。下調(diào)HIF-1α對VEGF的抑制強(qiáng)于Ang-2，明顯影響下游基因及蛋白表達(dá)[37]。干擾肝癌組織中HIF-1α表達(dá)，使bcl-2和bcl-xl表達(dá)下調(diào)，抗凋亡能力減弱，靶向HIF-1α基因治療HCC，有助于抑制肝癌細(xì)胞增殖、改善化療藥物敏感性及影響下游血管生成相關(guān)基因。

5.2 體內(nèi)研究 大部分肝癌發(fā)現(xiàn)時已屬中晚期，無法手術(shù)切除。放、化療和血管阻斷劑等會引起腫瘤低氧，HIF-1α調(diào)節(jié)VEGF生成，與抗VEGF抑制劑作用及腫瘤侵襲性有關(guān)。HIF-1α介導(dǎo)VEGF mRNA和蛋白上調(diào)；VEGF mRNA 3′非翻譯區(qū)富含腺核苷酸-鳥核苷酸，與RNA結(jié)合蛋白親和力高，缺氧時該蛋白高表達(dá)，以增加VEGF mRNA穩(wěn)定性。以腺病毒介導(dǎo)的HIF-1α特異的小發(fā)夾RNA(shRNA)轉(zhuǎn)染人外周血祖細(xì)胞，可顯著下調(diào)HIF-1α及VEGF轉(zhuǎn)錄[32,38]。針對HIF-1α基因轉(zhuǎn)錄的HIF-1α siRNA可消除缺氧刺激下肝癌Hep3B細(xì)胞的遷移能力。同樣對VEGF特異干擾的VEGF siRNA可下調(diào)Ang-2、單核細(xì)胞化學(xué)吸引蛋白、TGFβ1、IL-6和IL-8表達(dá)，而特異性HIF-1α siRNA可下調(diào)VEGF、Ang和TGFβ1表達(dá)，上調(diào)單核細(xì)胞趨化因子1、IL-6和IL-8表達(dá)，聯(lián)合應(yīng)用可有效抑制肝癌新血管生成。此外，癌組織HIF-1α異常表達(dá)，可誘導(dǎo)環(huán)氧化酶活化。已活化的環(huán)氧化酶2、前列腺素等，均通過除VEGF和Ang-2以外的堿性成纖維細(xì)胞生長因子、胰島素樣生長因子、表皮生長因子、TGFβ和血小板源性生長因子等調(diào)節(jié)肝癌的新血管生成[39-40]。

6 展望

肝癌發(fā)病率高，進(jìn)展快，早期發(fā)現(xiàn)難，易產(chǎn)生多藥耐藥和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，治療難度大，且預(yù)后差，是嚴(yán)重威脅人類健康的常見惡性腫瘤，亟待探索新的診治方法[41]。隨肝癌瘤體增大，在癌組織氧耗竭狀態(tài)下HIF-1α活化，調(diào)控下游靶基因及VEGF和Ang-2表達(dá)，促使肝癌新血管形成，利于癌細(xì)胞遷移或轉(zhuǎn)移。HIF-1α還可經(jīng)其他途徑促進(jìn)血管新生，如誘導(dǎo)纖溶酶原激活物抑制因子1發(fā)揮促血管新生作用，使微血管密度、VEGF與HIF-1α同步增加；HIF-1α調(diào)節(jié)共轉(zhuǎn)錄反應(yīng)使細(xì)胞適應(yīng)低氧，與特定DNA序列如靶基因上HRE結(jié)合，調(diào)節(jié)多種信號分子表達(dá)。可見HIF-1α異常表達(dá)與HCC的形成、發(fā)展、轉(zhuǎn)移及產(chǎn)生耐藥密切相關(guān)[42-43]。

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(本文編輯：葛 俊)

Regulatory effect of abnormal expression of hypoxia-inducible factor-1α on angiogenesis in hepatocellular carcinoma

WANGLi,SHIWei,XUEJun,etal.

(MedicalSchool,NantongUniversity,Nantong,Jiangsu226001,China)

Hepatocellular carcinoma (HCC) is a common malignant tumor in China with abundant blood supply.Conventional therapies may easily cause tolerance and patients tend to have poor prognosis.Combined with the hypoxia response elements of over a hundred of downstream target genes,hypoxia-inducible factor-1α (HIF-1α) in liver tissue participates in many processes including angiogenesis and glucose metabolism,inhibits the differentiation and apoptosis of tumor cells,and promotes the proliferation of tumor cells.High expression of HIF-1α and its regulatory effect on angiogenesis-related factors are closely associated with patients′ tolerance to radiotherapy and chemoradiotherapy,tumor invasion,metastasis,and prognosis.This article reviews the regulatory effect of abnormal expression of HIF-1α in HCC cells on angiogenesis-related factors and their interrelation.

carcinoma，hepatocellular； hypoxia-inducible factor 1； vascular endothelial growth factors； angiopoietin-2; review

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.02.037

2016-09-26；

2016-10-17。

江蘇省“六大人才高峰”(2013-WSN-011)；國家自然科學(xué)基金(81673241)

王理(1979-)，男，博士后,副教授，主要從事醫(yī)學(xué)信息學(xué)與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)方面的研究。

姚登福，電子信箱：yaodf@ahnmc.com。

R735.7

A

1001-5256(2017)02-0369-06