程亞偉，楊華，楊永和

(海南省中醫(yī)院脾胃肝病科，海南 ?？?570203)

肝纖維化的中西醫(yī)結(jié)合診治進(jìn)展

程亞偉，楊華，楊永和

(海南省中醫(yī)院脾胃肝病科，海南 海口 570203)

肝纖維化的早期診斷是及時治療的前提，F(xiàn)ibroScan等無創(chuàng)性診斷技術(shù)的出現(xiàn)為臨床診斷提供了新方法，值得廣泛推廣應(yīng)用?？垢卫w維化治療方面，中醫(yī)藥已成為目前及今后研究的熱點，而中西藥聯(lián)合治療是今后開展抗肝纖維化研究的方向和重要任務(wù)之一?，F(xiàn)就近十年來，肝纖維化的中西醫(yī)結(jié)合診治進(jìn)展情況作一綜述。

肝纖維化；中西醫(yī)結(jié)合療法；診斷；治療

肝纖維化(hepatic fibrosis，HF)是機(jī)體對各種慢性肝病引起的肝臟損傷的一種損傷修復(fù)，病因很多，在臨床上多見有病毒性肝炎、酒精肝、脂肪肝、自身免疫性疾病等。如果損傷因素長期存在，纖維化的過程長期持續(xù)就會發(fā)展成肝硬化，最終導(dǎo)致肝衰竭，甚至肝癌。在我國，慢性乙型肝炎的發(fā)病率很高，中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會肝病專業(yè)委員會2010年數(shù)據(jù)顯示：每年由慢乙肝轉(zhuǎn)化為肝硬化的比率約為2.1%，由此看來，慢性肝病的重要治療舉措就是抗肝纖維化[1]。

1 肝纖維化的發(fā)生機(jī)制

肝纖維化是一個非常復(fù)雜的過程，主要損傷因素為：肝炎病毒、藥物與毒物、乙醇、代謝和遺傳、自身免疫性肝病、膽汁淤積、血吸蟲等，長期的損傷刺激，導(dǎo)致肝臟貯脂細(xì)胞(肝星狀細(xì)胞)活化，細(xì)胞外基質(zhì)膠原蛋白生成增加明顯，進(jìn)而形成肝纖維化。

目前，許多動物實驗及臨床研究圍繞HSC的激活來開展，因為肝纖維化發(fā)生、發(fā)展的主要環(huán)節(jié)是HSC的持續(xù)激活，另外還有HSC的增殖、纖維生成等。HSC的激活包括自分泌和旁分泌兩種機(jī)制：一、HSC的自分泌：活化的HSC通過自分泌轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)再去激活仍處于靜止?fàn)顟B(tài)的HSC。在旁分泌和自分泌兩種機(jī)制的作用下，HSC被激活并維持其擴(kuò)展激活狀態(tài)。被激活的HSC通過增值、收縮、纖維增生等產(chǎn)生大量細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)，導(dǎo)致肝臟對ECM降解不足，最終引起纖維結(jié)締組織大量增生形成肝纖維化。二、HSC的旁分泌激活：病毒、藥物、酒精等長期刺激損傷肝臟細(xì)胞，使肝細(xì)胞、Kupffer cell等釋放血小板衍生生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子β等刺激HSC，再通過活化一系列核轉(zhuǎn)錄因子(核因子κB、c-myc、刺激蛋白 1(Sp1)、c-jun/AP1和信號傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子(STAT)等)激活HSC[2-3]。

2 肝纖維化的診斷

2.1 創(chuàng)傷性診斷 對于肝纖維化的診斷，國際公認(rèn)的“金標(biāo)準(zhǔn)”是能進(jìn)行纖維化程度分期和炎癥分級的病理學(xué)診斷。常用的分期評分標(biāo)準(zhǔn)包括：Scheuer、Knodell、METAVIR、國內(nèi)S2000等。這些病變積分結(jié)果代表的是肝纖維化的相對嚴(yán)重程度，這些量化的數(shù)據(jù)是可變量，依據(jù)大量科學(xué)數(shù)據(jù)、隨訪資料、反復(fù)驗證設(shè)計出的計分方案必然要隨研究的不斷深入而不斷修改、完善。計分相對準(zhǔn)確的前提是保證肝穿標(biāo)準(zhǔn)長度及切片質(zhì)量，這就存在局限性，主要是取樣的誤差(所取組織僅僅是全肝的1/50 000)和創(chuàng)傷性(20%～30%疼痛、0.3%～0.5%出血、0.01%～0.1%直接病死率)，同時，讀片者存在的觀察變異也是結(jié)果偏差的一個重要原因。所以，為增加診斷的準(zhǔn)確性，需要對取樣作出一些要求，例如取樣應(yīng)>15 mm及6個匯管區(qū)等[3-6]。肝臟取樣活檢存在局限性、創(chuàng)傷性及失敗率較高的弊端，故此監(jiān)測方法不能在臨床首次診斷及隨訪中推廣使用，需要結(jié)合其他綜合手段和方法以評判肝纖維化的程度。

2.2 非創(chuàng)傷性診斷 科技的飛速發(fā)展促進(jìn)影像技術(shù)進(jìn)步很快，對肝纖維化的診斷和評估越來越準(zhǔn)確和客觀。目前，常用的影像學(xué)診斷技術(shù)有：B超、磁共振成像(MRI)、CT、FibroScan等。B超、磁共振成像(MRI)、CT等，可用于肝硬化及其及部分并發(fā)癥的診斷，但不能用于肝纖維化的早期診斷。B超方面，超聲造影劑能較為直觀地反映肝臟內(nèi)的血流灌注情況，靠造影劑在肝臟靜脈中的推進(jìn)、渡越時間等定量指標(biāo)，可以對肝纖維化的程度進(jìn)行判斷。對肝纖維化程度分級的診斷具有一定的臨床價值。但探頭位置、操作者和受試者的自身因素等可能導(dǎo)致檢測的不可靠。磁共振彌散成像(DWI)作為功能成像的新技術(shù)，能反映出慢乙肝、肝硬化的動態(tài)變化，對肝硬化的診斷和治療有積極參考意義。但仍存在諸多問題：(1)臨床研究樣本數(shù)不能很好地支撐統(tǒng)計結(jié)果；(2)肝纖維化程度定量評價方面的研究較少；(3)其他如炎癥反應(yīng)、鐵的沉積、脂肪浸潤等伴隨肝纖維化進(jìn)程的病理過程可能干擾質(zhì)子彌散[7-8]。磁共振彈性成像(MRE)、聲輻射力脈沖成像(ARFI)，特別是近些年來發(fā)展起來的FibroScan技術(shù)，為肝纖維化的無創(chuàng)診斷提供了新的診斷方法，在臨床中應(yīng)用價值很大。FibroScan技術(shù)是一種全新的、非創(chuàng)傷性的臨床檢測方法，它利用切變彈性探測儀對肝臟進(jìn)行瞬時彈性、硬度檢測，從而對纖維化做出診斷判斷。此檢測技術(shù)操作簡單且重復(fù)性好，臨床應(yīng)用范圍不斷擴(kuò)大，可以用到多種不同原因?qū)е碌母闻K纖維化改變的檢測中，例如：酒精性肝病、病毒性肝炎、膽汁淤積性肝病、藥物性肝病等，也可用于隨訪、評估這些不同原因引起的肝纖維化，且對食管靜脈曲張、門脈高壓及肝移植等的評估有重要的臨床意義。需要指出的是，F(xiàn)ibroScan應(yīng)用過程中，需要注意一些干擾檢測結(jié)果的因素：總膽紅素水平、血清轉(zhuǎn)氨酶、進(jìn)食、肥胖、腹水等。目前，F(xiàn)ibroScan技術(shù)與患者疾病預(yù)后的相關(guān)性研究較多，主要是檢測結(jié)果對失代償期肝硬化、腹水等并發(fā)癥的預(yù)后影響，門靜脈高壓評價，肝移植后病情發(fā)展評價，肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)預(yù)測等[9-12]。

FibroTouch是基于FibroScan形成的第三代瞬時彈性成像技術(shù)，在肝纖維化輕度(F0、F1或F2)或未出現(xiàn)時，與血清指標(biāo)預(yù)測模型FibroTest相比，其準(zhǔn)確率相當(dāng)。但對肝纖維化嚴(yán)重時(F3或F4)的判斷，F(xiàn)ibroTouch更具有優(yōu)勢。該技術(shù)也可用于脂肪肝患者脂肪變和肝纖維化的定量檢測。此外，可應(yīng)用血清標(biāo)志物聯(lián)合影像學(xué)的方法檢測肝纖維化程度，經(jīng)常用的方法有：ELF評分系統(tǒng)聯(lián)合ARFI、FibroScan檢測技術(shù)聯(lián)合增強(qiáng)肝纖維化(ELF)評分系統(tǒng)等，這些聯(lián)合評價方法比使用單一的評分系統(tǒng)優(yōu)勢明顯，尤其是對≥F2期的肝纖維化或肝硬化的診斷[13-14]。

3 肝纖維化的治療

3.1 肝纖維化的西醫(yī)治療 抗肝纖維化的西醫(yī)治療包括病因治療、抗炎保肝和抗肝纖維治療?？垢卫w維化治療分為近期目標(biāo)和遠(yuǎn)期目標(biāo)：近期目標(biāo)為抑制肝纖維化進(jìn)一步發(fā)展，遠(yuǎn)期目標(biāo)為逆轉(zhuǎn)(或治愈)肝纖維化。這兩個目標(biāo)，均是通過改善患者肝臟功能，起到延緩肝纖維化向肝硬化、肝癌的發(fā)展過程。目前，介于形成肝纖維化的原因很多，靶點不明確，單一靶點的藥物治療收效甚微，所以，西藥抗纖維化的臨床前研究雖然很多，卻無一種已經(jīng)過大規(guī)模臨床驗證且在臨床中有效的西藥。美國肝病學(xué)會(AASLD)、亞太肝病學(xué)會(APASL)、歐洲肝病學(xué)會(EASL)和中國指南均明確提出積極有效的抗病毒治療是防止肝纖維化進(jìn)展的根本措施，持續(xù)抑制血清HBV-DNA水平可延緩肝硬化進(jìn)展、降低肝癌的發(fā)生率[15]。

干擾素的應(yīng)用方面，IFN-γ對rH-SC99細(xì)胞分泌ECM具有強(qiáng)大的抑制作用，但其抑制作用存在劑量和時間上的依賴性，臨床應(yīng)用中要掌握一個合適的用藥劑量及治療周期；α-干擾素抗肝纖維化的作用是通過抗病毒、減輕肝臟炎癥等來實現(xiàn)的[16-17]。ACEI/ARB類降壓藥在抗肝纖維化中的應(yīng)用方面，肝炎病毒或酒精引起的慢性肝炎或處于代償期的肝硬化，厄貝沙坦通過升高血管緊張素Ⅱ (AngⅡ)，降低醛固酮(ALD)，進(jìn)而使HA、IV-C、LN、PⅢP降低等而起到較明顯的抗肝纖維化作用[18]；而卡托普利是通過抑制肝臟內(nèi)RAAS的活性，進(jìn)而延緩肝纖維化的發(fā)生或發(fā)展[19]。但Barham等[20]通過對長期抗病毒治療來抗纖維化的丙肝患者的試驗數(shù)據(jù)分析得出，ACEI/ARB類藥物在延緩或治療肝纖維化方面并未發(fā)揮有統(tǒng)計學(xué)意義的作用。因此，ACEI/ARB類降壓藥在抗肝纖維化中的作用需要更多實驗及臨床數(shù)據(jù)支持。此外，骨髓干細(xì)胞(BMSC)也可能存在抗肝纖維化的作用。研究表明，其抗肝纖維化的作用主要表現(xiàn)為：通過肝細(xì)胞增殖來促進(jìn)肝臟再生或分泌抗肝纖維化因子來抑制肝臟組織纖維化的形成[21]。

3.2 肝纖維化的中西藥聯(lián)合治療 近年來，介于西藥抗纖維化治療的局限性和副作用，使用中西藥聯(lián)合治療肝纖維化取得了較好的療效，并值得進(jìn)一步臨床大樣本觀察及開展廣泛的實驗研究。王宗麗等[23]臨床研究顯示，健脾養(yǎng)肝丸聯(lián)合拉米夫定對慢性乙型肝炎引起的肝纖維化中的血清肝纖維化指標(biāo)有明顯的改善；方祖毅等[22]臨床研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合阿德福韋酯對慢性乙型病毒性肝炎患者纖維化的進(jìn)展有延緩作用；石艷芬等[24]通過檢測血脂、肝功能等生化指標(biāo)、HBV-DNA水平及HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率來觀察血府逐瘀湯聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙肝肝纖維化的臨床療效，結(jié)果表明血府逐瘀湯加味配合恩替卡韋口服對慢性乙型肝炎肝纖維化的治療有顯著療效。

3.3 肝纖維化的中醫(yī)治療 近幾年，中醫(yī)藥已成為國內(nèi)外防治肝纖維化研究的熱點，中醫(yī)辨證治療肝纖維化在臨床上積累了豐富的經(jīng)驗，也取得了顯著成績，顯示出明顯的優(yōu)勢和特色。

3.3.1 肝纖維化的中醫(yī)病因病機(jī)及辨證論治 肝纖維化的病因病機(jī)復(fù)雜，眾多醫(yī)家側(cè)重點也各有不同。目前的普遍觀點是，肝纖維化生成的主要病因病機(jī)為濕熱瘀毒。機(jī)體正氣不足，使?jié)駸狃龆镜刃皻獬颂撊肭?，濕熱易傷脾胃肝膽，氣滯、血瘀、濕熱等困阻中焦，與肝膽郁熱互結(jié)，從而引發(fā)肝纖維化?？傊?，肝纖維化是一個由輕到重、由表及里、由實而虛、由氣入血的動態(tài)變化的病理過程，也可用“濕-熱-毒-瘀-虛”來理解和闡釋[25-27]。中醫(yī)從整體觀念和辨證論治的理論出發(fā)，根據(jù)肝纖維化的病因病機(jī)，制定的基本治法治則主要有活血祛瘀、軟堅散結(jié)、清熱祛濕、疏肝理脾、滋補(bǔ)肝腎等。根據(jù)肝纖維化的程度和所處疾病的時期不同，在治療上應(yīng)分清主次，辨證施治。但近年來，研究最多的方法仍為活血化瘀法，如軟堅活血化瘀法、益氣活血化瘀法、理氣活血化瘀法、清熱利濕化瘀法等[28]。

3.3.2 中醫(yī)抗肝纖維化常用方藥及中成藥 中醫(yī)治療肝纖維化多從正虛邪實(瘀血、濕熱、疫毒)遣方用藥。扶正補(bǔ)虛方常用六君子湯、一貫煎等，藥如黃芪、甘草、冬蟲夏草、女貞子等益氣滋陰扶正；活血化瘀方常用膈下逐瘀湯、血府逐瘀湯等，藥如丹參、桃仁、當(dāng)歸、川芎等活血通絡(luò)疏肝；清熱利濕方如茵陳蒿湯、三仁湯等，藥如綿茵陳、黃芩、垂盆草、白花蛇舌草、苦參等清熱利濕解毒護(hù)肝。近代名老中醫(yī)如姜春華擅長“下瘀血湯”化裁，常用大黃、桃仁、蟄蟲等；關(guān)幼波喜用健脾益氣、活血通絡(luò)及益腎柔肝之品，臨床中多用黃芪、當(dāng)歸、郁金、紅花、丹參、王不留行子、女貞子、生地；王玉潤臨床中喜用“桃紅飲”為基礎(chǔ)方加減，常用紅花、桃仁、丹參、赤芍、當(dāng)歸、生地、川芎等；劉樹農(nóng)臨床中常用黃芪、參三七、丹參、制沒藥、沙參、麥冬、生地、制大黃、澤蘭、澤瀉、碧玉散、生牡蠣等。此外，也有一些針對肝纖維化、肝硬化為治療適應(yīng)證的中成藥，在臨床中應(yīng)用廣泛。例如，扶正化瘀膠囊、安絡(luò)化纖丸、大黃蜇蟲丸、軟肝化堅顆粒、青木丹顆粒等。諸多學(xué)者通過大量動物實驗及臨床研究，這些中成藥可通過降低血清TNF-α、IL-6、HALN PC-C等的水平，或通過調(diào)控相關(guān)基因Bcl-2及Bax等的表達(dá)，來減少肝臟病理損害程度及進(jìn)程，阻斷或抑制肝細(xì)胞凋亡，進(jìn)而控制或逆轉(zhuǎn)肝纖維化[29-31]。

3.3.3 中藥的現(xiàn)代研究 近年來，有不少關(guān)于中藥復(fù)方及單味中藥提取物的研究，中藥通過促進(jìn)肝臟細(xì)胞再生或抑制肝纖維化增生來治療或預(yù)防肝纖維化，且臨床療效明顯。研究較多的中藥有：丹參、桃仁、當(dāng)歸、紅花、赤芍藥、莪術(shù)、三棱、穿山甲、鱉甲、川芎、百合、冬蟲夏草、葛根、漢防己、柴胡等。近年來，關(guān)于單味中藥及其有效成分在抗肝纖維化中的作用機(jī)制和靶點的研究也在不斷的深入。其作用機(jī)制表現(xiàn)為多靶點、多環(huán)節(jié)、多層次的特點：(1)抑制促使肝臟肝纖維化發(fā)生、發(fā)展的細(xì)胞因子的生成，例如TGF-β1和PDGF等；(2)抑制激活或增值HSC的途徑或信號通路；(3)抗病毒抗炎保肝作用；(4)降解ECM的過多沉積；(5)抑制血管新生、逆轉(zhuǎn)肝竇毛細(xì)血管化或抑制活化的HSC收縮降低門靜脈壓力等等[3]。其作用機(jī)制可概括為：抗病毒、抗炎、抗氧化，抗肝細(xì)胞凋亡，調(diào)節(jié)細(xì)胞因子、ECM代謝，免疫調(diào)節(jié)、抑制HSC細(xì)胞增生或誘導(dǎo)其凋亡等的協(xié)同效應(yīng)[32]。

4 展望

目前，臨床中尚無高效且無毒副作用的抗肝纖維化治療的西藥，中藥在抗肝纖維化治療中療效明顯。故對肝纖維化的治療，需要采用中西藥聯(lián)合，以更好地阻止肝纖維化的發(fā)生和發(fā)展。中西藥聯(lián)合治療及中藥研發(fā)有重大的臨床意義，且已成為研究的熱點，也是今后開展抗肝纖維化研究的方向和重要任務(wù)之一。

存在的問題及思考：(1)針對活檢存在的弊端及單個診斷方法的片面性，對于肝纖維化的診斷，要各種檢測方法綜合評價，以保證診斷結(jié)果的客觀和準(zhǔn)確，且診斷方法要集中在早期診斷方法的研究方面；(2)我國肝纖維化形成多為肝炎病毒所致，國內(nèi)外尚無用肝炎病毒來復(fù)制肝纖維化的動物模型，故需要加大探索動物模型建立的研究，為開展藥物研究提供試驗支持；(3)針對很多藥物缺少大樣本數(shù)據(jù)支持或臨床驗證，需要引入循證醫(yī)學(xué)，發(fā)展大樣本、多中心、隨機(jī)、雙盲等試驗及臨床研究，并進(jìn)行系統(tǒng)數(shù)據(jù)分析及評價，為臨床采用安全性更高、療效更高的藥物提供數(shù)據(jù)支撐等。

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Diagnosis and treatment of hepatic fibrosis by integrated traditional Chinese and Western medicine therapy:a review.

CHENG Ya-wei,YANG Hua,YANG Yong-he.Department of Spleen,Stomach,Liver,Hainan Provincial Hospital of TCM,Haikou 570203,Hainan,CHINA

The early diagnosis of hepatic fibrosis is the precondition of prompt treatment.FibroScan and other non-invasive diagnostic techniques provide new methods for clinical diagnosis,which are worthy of spread.In the aspect of anti-hepatic fibrosis treatment,Chinese medicine has become the hotspotof the currentand future research,and combined therapy of Chinese and Western Medicine is one of the importanttasks in the future.This review presents the progress in the diagnosis and treatmentof hepatic fibrosis by integrated traditional Chinese and Western medicine therapy in recentten years.

Hepatic fibrosis;Integrated traditional Chinese and Western medicine therapy;Diagnosis;Treatment

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A

1003—6350（2017）09—1465—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.09.031

2016-07-21)

國家中醫(yī)藥管理局“全國名老中醫(yī)藥專家傳承工作室”項目(編號：瓊財社[2014]2161號)；2017年海南省自然科學(xué)基金(編號：817342)

楊華。E-mail：YH19591018@126.com