劉雨晴 賈建偉 姚毅波(新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院 腫瘤科 河南 新鄉(xiāng) 453003)

細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞治療轉(zhuǎn)移性腎癌的效果觀察

劉雨晴 賈建偉 姚毅波
(新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院 腫瘤科 河南 新鄉(xiāng) 453003)

目的 探究自體細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞(CIK細(xì)胞)治療轉(zhuǎn)移性腎癌(MRCC)的臨床效果和安全性評(píng)價(jià)。方法 選取2010年3月1日至2013年3月15日新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院收治的MRCC患者35例進(jìn)行回顧性分析，分為單一組18例，予以單純CIK細(xì)胞治療，聯(lián)合組17例，予以CIK細(xì)胞聯(lián)合吉西他濱化療。觀察對(duì)比兩組的疾病控制率、1年生存率及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 單一組和聯(lián)合組的疾病控制率(DCR)分別為67%和82%，1年生存率分別為72%和94%，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；單一組和聯(lián)合組的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為17%和18%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論 CIK細(xì)胞單純應(yīng)用或與化療聯(lián)合應(yīng)用治療MRCC均效果顯著，安全性高，值得臨床推廣應(yīng)用。

轉(zhuǎn)移性腎癌；化療；CIK細(xì)胞

轉(zhuǎn)移性腎癌(metastatic renal cell carcinoma，MRCC)對(duì)放、化療抗拒，但對(duì)免疫治療敏感。以白細(xì)胞介素-2(interleukin-2，IL-2)及干擾素-α(interferon-α，IFN-α)為主的細(xì)胞因子療法是治療MRCC的常用手段，但其毒副作用大。細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞(cytokine-induced killer cells，CIK細(xì)胞)是一種新型免疫活性細(xì)胞，具有增殖能力強(qiáng)、抗瘤譜廣、制備簡(jiǎn)單、不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)，在臨床腫瘤治療中具有較好的應(yīng)用前景。研究顯示，單純CIK細(xì)胞治療MRCC可提高患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期，效果優(yōu)于常規(guī)的細(xì)胞因子治療[1]。本研究選取新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院腫瘤科MRCC住院患者35例進(jìn)行回顧性分析，探究自體細(xì)胞因子誘導(dǎo)的CIK細(xì)胞治療MRCC的臨床效果及安全性評(píng)價(jià)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2010年3月1日至2013年3月15日新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院收治的MRCC患者35例，按照治療方法分為單一組(18例)和聯(lián)合組(17例)。單一組：男10例，女8例，中位年齡為54歲；聯(lián)合組：男9例，女8例，中位年齡為55歲。所有患者均經(jīng)病理學(xué)確診為腎癌，影像學(xué)檢查證實(shí)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移部位包括腦、肺、肝、骨、腎上腺等器官?；颊逰PS評(píng)分≥60分，內(nèi)臟器官功能正常，在前期均接收過IL-2和/或IFN-α治療，但疾病仍在進(jìn)展。兩組患者的性別、年齡等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究已獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，納入該項(xiàng)回顧性研究的所有患者均簽署知情同意書。1.2 治療方法 單一組予以單純CIK細(xì)胞治療，聯(lián)合組予以CIK細(xì)胞聯(lián)合吉西他濱化療。吉西他濱(商品名：澤菲，江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司)。按照1.0 g/m2計(jì)算劑量，加入100 ml生理鹽水中靜脈滴入30 min，第1、8天應(yīng)用，第10～12天給予CIK細(xì)胞回輸。1.3 CIK細(xì)胞培養(yǎng) 采集患者外周血50 ml置于抗凝管中，利用Ficoll-Paque分離液分離外周血單核細(xì)胞，在培養(yǎng)基中進(jìn)行培養(yǎng)，同時(shí)加入IL-2、抗CD3單抗、Retronectin等促進(jìn)T細(xì)胞增殖。待細(xì)胞數(shù)量達(dá)到約5×109個(gè)將其溶于含有2%人血白蛋白的生理鹽水回輸患者。回輸后應(yīng)用IL-2(200萬(wàn)IU/d)持續(xù)3～5 d。1.4 療效評(píng)價(jià) 治療2～4個(gè)周期后進(jìn)行評(píng)估，直至治療結(jié)束。按實(shí)體瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)RECIST標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)[2]。完全緩解(complete regression，CR)：所有靶病灶消失；部分緩解(partial regression，PR)：靶病灶最長(zhǎng)徑之和與基線狀態(tài)比較，縮小≥30%；病變進(jìn)展(progressive disease，PD)：靶病灶最長(zhǎng)徑之和與治療開始后所記錄到的最小靶病灶最長(zhǎng)徑之和比較，增加≥20%，或者出現(xiàn)1個(gè)或多個(gè)新病灶。病情穩(wěn)定(stable disease，SD)：縮小未達(dá)PR，增加未達(dá)PD。近期療效觀察指標(biāo)為疾病控制率(disease control rate，DCR)，包括CR、PR和SD。

1.5 隨訪 隨訪截止日期為2013年5月20日，隨訪方法為電話隨訪，中位隨訪時(shí)間為32個(gè)月。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用GraphPad統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，療效比較采用Fisher精確概率法，生存曲線比較采用Log-rank(Mantel-Cox)檢驗(yàn)法，不良反應(yīng)分析采用非參數(shù)統(tǒng)計(jì)分析方法，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療效果 單一組中CR 0例，PR 1例，SD 11例，PD 6例，DCR為67%。聯(lián)合組中，CR 0例，PR 2例，SD 12例，PD 3例，DCR為82%。兩組DCR比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.44>0.05)。

2.2 1年生存率 單一組患者在1年內(nèi)死亡5例，聯(lián)合組患者死亡1例，單一組患者的1年生存率72%低于對(duì)照組94%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.08>0.05)。

2.3 不良反應(yīng) 單一組患者中有3例出現(xiàn)發(fā)熱，體溫波動(dòng)于37.5～38.6 ℃，發(fā)生率為17%。聯(lián)合組患者中有3例出現(xiàn)發(fā)熱，發(fā)生率為18%。兩組患者發(fā)熱的發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，說明吉西他濱未增加CIK細(xì)胞輸注相關(guān)性發(fā)熱風(fēng)險(xiǎn)(P>0.05)。聯(lián)合組患者中有11例出現(xiàn)惡心、嘔吐，發(fā)生率為65%，其中Ⅰ、Ⅱ度分別為9例(53%)、2例(12%)，無(wú)Ⅲ、Ⅳ度出現(xiàn)，對(duì)癥處理后緩解。10例出現(xiàn)骨髓抑制，骨髓抑制發(fā)生率為59%，其中Ⅰ、Ⅱ度分別為7例(41%)、3例(18%)，無(wú)Ⅲ、Ⅳ度骨髓抑制病例，經(jīng)對(duì)癥處理后恢復(fù)正常。單一組患者無(wú)消化道反應(yīng)及骨髓抑制，相較聯(lián)合組，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

MRCC預(yù)后差，中位生存期<10個(gè)月，5年生存率<10%。化療是臨床治療MRCC的手段之一，但效果不佳，吉西他濱治療該病的緩解率不到10%[3-5]。MRCC對(duì)化療抗拒，腎癌免疫原性較好，該特點(diǎn)提示其對(duì)免疫治療敏感。有研究指出，應(yīng)用CIK細(xì)胞治療的MRCC患者存活時(shí)間延長(zhǎng)，中位生存時(shí)間超過3 a[1]。

MDSC是一群具有免疫調(diào)節(jié)作用的異質(zhì)性細(xì)胞群，包括腎癌在內(nèi)的多種腫瘤均可誘導(dǎo)該群細(xì)胞產(chǎn)生。MDSC可抑制NK細(xì)胞和T細(xì)胞的腫瘤殺傷功能，且腎癌患者外周血中MDSC越多，CIK治療效果及患者預(yù)后越差[6-7]。因此，抑制MDSC的數(shù)量和活性可提高CIK細(xì)胞治療MRCC的效果[8]。

吉西他濱是臨床常用的化療藥物之一。雖然該藥對(duì)MRCC治療效果有限，但研究指出該藥可降低荷瘤機(jī)宿主外周免疫器官及腫瘤組織內(nèi)MDSC數(shù)量，提高T細(xì)胞表面CD86及CD40分子的表達(dá)，特異性提高CD8+T細(xì)胞的抗腫瘤功能[9]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者的疾病控制率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，均表現(xiàn)出較好的治療效果。兩組患者中均未出現(xiàn)CR病例，考慮晚期腎癌對(duì)治療敏感性較差，也可能樣本量較少有關(guān)，接下來有待進(jìn)一步多中心、大樣本深入研究。

綜上所述，CIK細(xì)胞單純應(yīng)用或與化療聯(lián)合應(yīng)用治療MRCC均效果顯著，安全性高，值得臨床推廣應(yīng)用。

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Clinical efficacy of CIK cell therapy in metastatic renal cell carcinoma

Liu Yuqing, Jia Jianwei, Yao Yibo
(DepartmentofOncology,theThirdAffiliatedHospitalofXinxiangMedicalCollege,Xinxiang453003,China)

Objective To explore the efficacy and safety of CIK cell therapy in metastatic renal cell carcinoma (MRCC).Methods Thirty-five patients with MRCC who were admitted to the Third Affiliated Hospital of Xinxiang Medical College from March 1 of 2010 to March 15 of 2013 were retrospectively analyzed. The patients were divided into a single group of 18 patients, treated with CIK cells alone, the cornbined group of 17 patients, treated with CIK cells and gemcitabine chemotherapy. The disease control rate, 1-year survival rate and adverse reaction were compared in the two groups.Results The rates of disease control (DCR) were 67% and 82% in the single and combined groups, respectively, and the 1-year survival rates were 72% and 94%, respectively. There was no significant difference (P>0.05). The incidences of adverse reactions were 17% and 18% in the single group and the combined group, respectively, and the difference was not statistically significant (P>0.05).Conclusion CIK cells alone or in combination with chemotherapy in the treatment of MRCC are effective, safe, worthy of clinical application.

metastatic renal cell carcinoma; chemotherapy; cytokine-induced killer cells

R 730.54

10.3969/j.issn.1004-437X.2017.16.008

2016-12-10)