高揚(yáng)，王朋，平杰，張玲，張秉宜，王君

(1.宜昌市第一人民醫(yī)院超聲影像科，湖北 宜昌 443000；2.三峽大學(xué)人民醫(yī)院轉(zhuǎn)化神經(jīng)科學(xué)&神經(jīng)再生修復(fù)實(shí)驗(yàn)室，湖北 宜昌 443002)

影響瞬時(shí)彈性成像診斷肝纖維化分期因素的研究進(jìn)展

高揚(yáng)1，王朋2，平杰1，張玲1，張秉宜1，王君2

(1.宜昌市第一人民醫(yī)院超聲影像科，湖北 宜昌 443000；2.三峽大學(xué)人民醫(yī)院轉(zhuǎn)化神經(jīng)科學(xué)&神經(jīng)再生修復(fù)實(shí)驗(yàn)室，湖北 宜昌 443002)

肝纖維化是多種慢性肝臟疾病的共同終點(diǎn)，肝纖維化可進(jìn)展為肝硬化、肝衰竭、肝癌，從而導(dǎo)致死亡，肝纖維化和肝硬化的準(zhǔn)確診斷對(duì)于肝臟疾病的預(yù)測(cè)、干預(yù)和預(yù)后至關(guān)重要。瞬時(shí)彈性成像(transient elastography；TE)作為基于肝臟硬度測(cè)量的無創(chuàng)方法之一，與傳統(tǒng)肝臟組織活檢相比具有諸多優(yōu)勢(shì)，廣泛應(yīng)用于慢性肝臟疾病患者的肝纖維化分期診斷；但是，體內(nèi)外諸多因素可影響肝臟硬度值和TE結(jié)果以及慢性肝臟疾病的臨床管理。因此，本文著重介紹影響肝臟硬度和瞬時(shí)彈性成像檢查結(jié)果的關(guān)鍵因素。

瞬時(shí)彈性成像；肝臟硬度；肝纖維化分期；影響因素

肝纖維化是多種慢性肝臟疾病的共同終點(diǎn)，肝纖維化可進(jìn)展為肝硬化、肝衰竭、肝細(xì)胞癌導(dǎo)致死亡，肝纖維化和肝硬化的準(zhǔn)確診斷對(duì)于肝臟疾病的預(yù)測(cè)、及時(shí)干預(yù)、預(yù)后至關(guān)重要[1]。基于肝活檢的METAVIR分期法將肝纖維化分為F0(無纖維化)、F1(匯管區(qū)擴(kuò)張纖維化)、F2(少量間隔纖維化)、F3(大量間隔纖維化)和F4(肝硬化)4期[2]。在肝纖維化過程中，肝臟硬度隨病程進(jìn)展而改變，瞬時(shí)彈性成像(transient elastogra-phy，TE)是基于肝臟硬度測(cè)量肝纖維化分期的無創(chuàng)方法之一，以法國(guó)Echosens公司研發(fā)的彈性成像FibroScan為代表[3]。與傳統(tǒng)肝臟組織活檢相比，此方法無痛，不會(huì)導(dǎo)致并發(fā)癥，更易為患者所接受，其操作的可重復(fù)性可進(jìn)一步提高診斷的準(zhǔn)確性[4]。TE可對(duì)肝臟纖維化進(jìn)行分期并可用于慢性肝臟疾病結(jié)局的預(yù)測(cè)[5-6]。一些體內(nèi)外因素可影響肝臟硬度值從而影響TE結(jié)果，使用TE診斷肝纖維化分期，需要考慮體內(nèi)外的干擾因素以避免誤診[7]。

1 TE

TE的原理是：超聲換能器探頭發(fā)射中振幅和低頻(50Hz)的振動(dòng)脈沖，使得彈性剪切波在組織中傳播，組織硬度與剪切波傳播速度呈正相關(guān)，利用脈沖回波超聲探測(cè)器測(cè)量剪切波的傳播速度[8]，從而得出組織硬度，整個(gè)操作過程時(shí)間短，且可在患者的床邊進(jìn)行。探頭放置于劍突下水平線與右腋中線交點(diǎn)所處的肋間(即肝右葉)[9]，操作醫(yī)師借助超聲圖像，定位肝臟部分游離大血管結(jié)構(gòu)并獲取測(cè)量數(shù)據(jù)，軟件系統(tǒng)對(duì)所測(cè)肝臟硬度測(cè)量(liver stiffness measurement；LSM)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，如數(shù)據(jù)有效則錄入，如數(shù)據(jù)無效則不錄入，TE的結(jié)果以錄入的10個(gè)有效數(shù)據(jù)的中位數(shù)顯示，所有有效數(shù)據(jù)的范圍為2.5～75.0 kPa[10]。當(dāng)滿足以下所有條件時(shí)，TE的結(jié)果被視為有效：(1)10次成功的測(cè)量值；(2)：四分位數(shù)的范圍低于中位數(shù)的30%；(3)：超過60%的成功率[11]。目前，用于成人肝纖維化分期的探頭有兩種：M型探頭，應(yīng)用于正常體重患者的標(biāo)準(zhǔn)探頭；XL型探頭，應(yīng)用于肥胖患者或M型探頭所測(cè)數(shù)據(jù)不準(zhǔn)確時(shí)。TE正常值是使用M型探頭測(cè)量正常個(gè)體所得值，約為5.5 kPa。根據(jù)TE的原理可知肝臟組織硬度在TE診斷肝纖維化分期的過程中起關(guān)鍵作用，因此，日常臨床實(shí)踐操作過程中，許多可影響肝臟硬度的體內(nèi)外因素可導(dǎo)致肝纖維化分期診斷的偏差。

2 體內(nèi)因素

2.1 ALT水平 谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine transaminases；ALT)作為肝功能損害最敏感的檢測(cè)指標(biāo)，主要存在于肝細(xì)胞漿內(nèi)，細(xì)胞內(nèi)濃度高于血清中1 000～3 000倍。血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶的升高代表著肝細(xì)胞的破壞，肝臟嚴(yán)重的炎癥活動(dòng)可使ALT超過正常上限(upper limit of normal；ULN)的10倍，從而導(dǎo)致肝臟硬度增加和纖維化程度的高估[12]。最近的研究表明，即使肝臟的炎性活動(dòng)較弱，肝臟纖維化程度也可能被高估，在通過肝活檢已驗(yàn)證具有相同的纖維化階段的慢性乙型肝炎患者中，ALT水平高于2倍ULN患者的TE結(jié)果與轉(zhuǎn)氨酶正?；颊呦啾纫?9.5:4.7 kPa；P＞0.001)[13]，3個(gè)月的抗病毒治療后肝臟硬度明顯降低(7.9:6.4 kPa；P＜0.001)[14]，在慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C，CHC)中也出現(xiàn)類似的研究結(jié)果。肝臟組織活檢驗(yàn)證的肝纖維化階段≥F3的患者中，具有嚴(yán)重壞死性炎癥活動(dòng)(A2A3A4)患者的LSM值具有比肝臟無炎癥活動(dòng)患者(A0A1)更高的肝臟硬度值(14.6：6.2 kPa；P＜0.05)[15]。因此，肝臟炎性活動(dòng)所表現(xiàn)出的ALT水平的升高可增加肝臟硬度從而導(dǎo)致TE對(duì)肝纖維化分期的高估。

2.2 肝外膽汁淤積和肝瘀血 研究表明，肝臟硬度與總膽紅素水平高度相關(guān)，在膽汁成功引流后肝臟硬度值降低(從10.8 kPa降低至7.1 kPa，7.6 kPa降低至5.4 kPa)[16-17]，膽汁淤積造成的肝臟硬度增高的原因暫不清楚，但可能與組織腫脹、炎癥、水腫、膽汁流出導(dǎo)致的細(xì)胞內(nèi)壓力增高有關(guān)。此外，增高的靜水壓也可增加肝臟硬度[14]。研究表明，慢性心力衰竭患者心臟移植后肝臟硬度明顯降低(44.3 kPa降低至3.8 kPa)，Colli等[18]的研究驗(yàn)證了這個(gè)假設(shè)，利用TE對(duì)于心臟功能障礙患者和對(duì)照組的肝臟硬度進(jìn)行評(píng)估，心力衰竭患者的LSM值明顯高于對(duì)照組，而且在住院治療后，肝臟硬度值顯著下降，此外右心衰竭患者的LSM值高于對(duì)照組。心功能不全導(dǎo)致的肝臟硬度增高是因?yàn)樵斐筛戊o脈壓力增高導(dǎo)致肝瘀血，從而導(dǎo)致肝臟硬度增高。肝瘀血可增加肝臟硬度的測(cè)量值導(dǎo)致肝臟纖維化的高估的和肝硬化的分期錯(cuò)誤。

2.3 非空腹?fàn)顟B(tài) 在無肝纖維化和中度肝纖維化的患者當(dāng)中，進(jìn)食后LSM明顯升高，并在180 min后恢復(fù)正常[18]。在CHC患者中，非空腹?fàn)顟B(tài)對(duì)肝臟硬度的影響得到了驗(yàn)證，肝臟硬度在進(jìn)食后15～45 min升高，在進(jìn)食后120 min回到基礎(chǔ)水平[20]，這些研究結(jié)果提示TE應(yīng)該在進(jìn)食后120～180 min進(jìn)行，以保證其結(jié)果不受進(jìn)食影響。

2.4 肝脂肪變性 肝臟脂肪變性可能在TE中導(dǎo)致肝纖維化程度的高估，與無脂肪肝的患者相比，肝臟嚴(yán)重脂肪變性患者的肝臟硬度值顯著增高。與無肝臟脂肪變性的患者相比，肝臟脂肪變性患者在TE中的假陽性率顯著升高[21]。在CHC患者中也觀察到類似的結(jié)果，在肝纖維化的同一階段，中-重度脂肪肝的患者肝臟硬度值明顯高于無肝臟脂肪變性的患者[22]。

2.5 其他因素 慢性肝病的病因也可影響肝臟硬度，淤膽型肝炎的患者，如原發(fā)性膽汁性肝硬化、原發(fā)性硬化性膽管炎，肝臟硬度值明顯高于病毒性肝炎患者；因此，膽汁淤積導(dǎo)致的肝臟疾病在肝纖維化的每個(gè)等級(jí)的臨界值都高于慢性病毒性肝炎；同樣，在酒精性肝病中，肝纖維化的每個(gè)等級(jí)的臨界值也偏高[23]，目前尚無證據(jù)表明肝癌可對(duì)肝臟硬度產(chǎn)生影響，但TE對(duì)肝臟腫瘤的發(fā)展和預(yù)后具有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值[24]。此外，肥胖的人肝臟硬度高于體重正常的人，雌性肝臟硬度高于雄性[25-26]。Castéra等[27]研究表明TE的結(jié)果不準(zhǔn)確性也與患者的年齡、性別、代謝因素、身體質(zhì)量指數(shù)和操作醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)有關(guān)。諸多的體內(nèi)因素，包括ALT水平、肝外膽汁淤積、肝瘀血、非空腹?fàn)顟B(tài)、肝脂肪變性都可導(dǎo)致肝臟硬度的增加，從而導(dǎo)致TE的LSM偏高，從而導(dǎo)致TE對(duì)肝纖維化分期的偏差及高估。

3 體外因素

3.1 探頭因素 M型和XL型兩種探頭測(cè)量的都是肝臟內(nèi)一個(gè)寬4 cm，高1 cm的圓柱體(比肝臟組織活檢體積大100倍)肝組織的LSM值，兩種探頭的差異在于超聲波發(fā)射頻率(M型：3.5 MHz；ML：2.5 MHz)、振幅(M型：2 mm；XL型：3 mm)和尖端直徑(M型：9 mm；XL型：12 mm)，此外，XL型探頭的測(cè)量深度比M型探頭測(cè)量深度深。TE的結(jié)果顯示使用M型探頭時(shí)的不準(zhǔn)確率在20%左右，而使用XL型探頭的不準(zhǔn)確率低于M型探頭[28]。

3.2 操作醫(yī)師的影響 操作醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)可影響TE的準(zhǔn)確性和診斷性能，Castéra等[25]在對(duì)13 000例檢查進(jìn)行分析后，發(fā)現(xiàn)操作者的經(jīng)驗(yàn)與TE的不準(zhǔn)確性相關(guān)。研究證實(shí)了操作醫(yī)師對(duì)TE診斷性能的影響，以FibroTest作為參考標(biāo)準(zhǔn)，在排除了缺乏經(jīng)驗(yàn)的操作醫(yī)師操作的檢查結(jié)果后，TE的準(zhǔn)確性和診斷性能得到提升[9]，在此認(rèn)為經(jīng)驗(yàn)豐富者為至少進(jìn)行100例檢查的操作醫(yī)師[29]。

3.3 觀察者之間的差異 TE的可重復(fù)性結(jié)果在近幾年出現(xiàn)了爭(zhēng)議，最初報(bào)導(dǎo)其組內(nèi)相關(guān)系數(shù)(intraclass correlation coefficient，ICC)偏高[30]，除了相似的結(jié)果外，其他學(xué)者的研究表明由同一經(jīng)驗(yàn)豐富者使用TE診斷肝纖維化的分期檢查中，出現(xiàn)至少一個(gè)等級(jí)偏差的誤差發(fā)生率為25%[31]，最近的研究表明TE具有較高的肝纖維化分期診斷率，由同一位經(jīng)驗(yàn)豐富的操作人員進(jìn)行的兩項(xiàng)檢查中，其結(jié)果具有良好的相關(guān)性并表現(xiàn)為高ICC值[27，32-34]。然而，這些研究中出現(xiàn)至少一個(gè)等級(jí)偏差的誤差發(fā)生率為20%～30%，即使應(yīng)用肝臟組織活檢，區(qū)分中間相鄰等級(jí)的肝纖維化程度也是非常困難的[35]，肝纖維化的分期出現(xiàn)至少一個(gè)等級(jí)的偏差會(huì)影響慢性肝病患者的管理。對(duì)于CHC患者，肝纖維化程度的正確分期會(huì)對(duì)新的抗病毒藥物的使用以及治療時(shí)間產(chǎn)生影響[36]。這種誤差可能與肋間隙的選擇、探頭位置的選擇[37]和TE技術(shù)本身在檢查過程中的一些無法控制的因素有關(guān)。在縱向隨訪過程中，由于其操作者為相同豐富經(jīng)驗(yàn)的操作醫(yī)師，而且縱向隨訪可將觀察者的可變性降低到最小，所以最終的TE結(jié)果比單次測(cè)量更加精確[38]。

諸多體外因素雖然對(duì)肝臟硬度不產(chǎn)生影響，但可對(duì)TE的結(jié)果產(chǎn)生影響，而且這些因素的不可控性更高，所以在進(jìn)行TE診斷肝纖維化分期時(shí)，應(yīng)考慮其影響并盡可能規(guī)避。其中體內(nèi)因素中的非空腹?fàn)顟B(tài)可在臨床實(shí)際操作中控制，所以在TE診斷肝纖維化分期時(shí)，應(yīng)由有經(jīng)驗(yàn)的操作醫(yī)師在患者空腹的狀態(tài)進(jìn)行，并且結(jié)合血清標(biāo)志物，其結(jié)果應(yīng)該由全面了解了這個(gè)方法局限性的專業(yè)臨床醫(yī)生進(jìn)行處理，從而減少TE所產(chǎn)生的偏差，減少肝纖維化分期診斷的高估。

4 結(jié)語

在過去十幾年間，TE在肝纖維化的分期診斷上迅速發(fā)展，其可能在未來替代肝組織活檢在肝纖維化分期診斷中的地位，但是肝臟硬度可能因非空腹?fàn)顟B(tài)，轉(zhuǎn)氨酶水平，心臟衰竭，肝外膽汁淤積和嚴(yán)重的肝脂肪變性等體內(nèi)因素而改變，探頭類型、操作醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)，觀察者間的差異等體外因素亦可影響TE的結(jié)果，從而導(dǎo)致肝纖維化程度的偏差與高估。而且，這些體內(nèi)外因素在患者的慢性肝病管理中所造成的影響是不可忽視的。所以，在診斷肝纖維化分期診斷中，應(yīng)結(jié)合肝組織活檢，血清學(xué)標(biāo)記物，以及循證醫(yī)學(xué)來不斷豐富，改善TE的檢查方法，從而使得肝纖維化的分期診斷的檢查方法準(zhǔn)確，無創(chuàng)，可重復(fù)和高效。對(duì)于影響TE在肝纖維化分期診斷中的影響因素的發(fā)現(xiàn)及對(duì)TE診斷方法的改善，尚待下一步深入研究。

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Progression of influencing factors on liver fibrosis staging by transient elastography.

GAO Yang1,WANG Peng2, PING Jie1,ZHANG Ling1,ZHANG Bing-yi1,WANG Jun2.1.Department of Ultrasonic Image,the First People's Hospital of Yichang,Yichang 443000,Hubei,CHINA;2.Translational Neuroscience&Neural Regeneration and Repair Institute, People's Hospital of China Three Gorges University,Yichang 443002,Hubei,CHINA

Liver fibrosis is the common end-point of a variety of chronic liver diseases.Liver fibrosis can progress to cirrhosis,liver failure and hepatocellular carcinoma,which can result in death.Accurate diagnosis of liver fibrosis and cirrhosis is essential for prognostication of liver disease and for timely intervention to prevent negative outcome. Transient elastography(TE)as one of the most validated non-invasive methods based on liver stiffness measurement (LSM),as compared with conventional liver biopsy,has many advantages,and is widely used in patients with chronic liver diseases for liver fibrosis staging.However,many factorsin vivoandvitrocan affect the LSM thus affecting the consequence of the clinical management of chronic liver disease and results of TE.Therefore,this review focuses on the key factors influencing liver stiffness and TE findings.

Transient elastography(TE);Liver stiffness;Liver fibrosis staging;Influence factors

R657.3

A

1003—6350（2017）06—0957—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.06.032

2016-07-13)

國(guó)家自然科學(xué)基金（編號(hào)：81550028）

王君。E-mail：wjtianxiafox@163.com；張秉宜。E-mail：zhangcarlsmith@126.com