周國立 焦麗芝 李鑫宇 魏金花 田清偉 張麗敏

(河北省遷安市中醫(yī)醫(yī)院腎內(nèi)科，河北 遷安 064400)

臨 床 研 究

補腎壯骨湯治療維持性血液透析患者繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)療效觀察※

周國立 焦麗芝 李鑫宇1魏金花 田清偉 張麗敏2

(河北省遷安市中醫(yī)醫(yī)院腎內(nèi)科，河北 遷安 064400)

目的 觀察補腎壯骨湯治療維持性血液透析患者繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥(SHPT)的臨床療效。方法 將76例維持性血液透析SHPT患者隨機分為2組。在維持原有穩(wěn)定飲食習(xí)慣，治療基礎(chǔ)疾病，控制飲食和原透析方案的基礎(chǔ)上，對照組38例每日睡前口服骨化三醇膠丸，透析前血磷>1.78 mmol/L患者隨餐嚼服碳酸鈣片。治療組38例在對照組治療基礎(chǔ)上加用補腎壯骨湯治療。2組均治療6個月，觀察2組治療前后血清全段甲狀旁腺激素(iPTH)、血清堿性磷酸酶(ALP)、血鈣及血磷情況。結(jié)果 2組治療后iPTH、ALP及血磷均下降，血鈣均升高，比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。治療組治療后iPTH、ALP及血磷均低于對照組治療后，血鈣高于對照組治療后，比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論 補腎壯骨湯治療維持性血液透析患者SHPT療效確切，可降低iPTH、ALP及血磷，升高血鈣水平。

甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥,繼發(fā)性；中西醫(yī)結(jié)合療法

隨著慢性腎衰竭需要進(jìn)行維持性血液透析患者數(shù)量的不斷增長，如何提高血液透析(以下簡稱血透)患者的生活質(zhì)量，減少長期血透患者的并發(fā)癥，延長其生存期是所有腎臟病科醫(yī)生面臨的共同課題。繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥(secondary hyperparathyroidism,SHPT)是維持性血液透析患者常見的并發(fā)癥之一，SHPT不僅可導(dǎo)致骨骼的嚴(yán)重?fù)p害，還可以引起貧血、神經(jīng)系統(tǒng)損害及心血管疾病等[1]。臨床資料顯示甲狀旁腺激素(PTH)高的患者總死亡率及心血管疾病死亡率明顯升高[1]。SHPT治療的目標(biāo)是抑制PTH的合成、分泌，抑制甲狀旁腺細(xì)胞的增生[1]。目前，已有的降低血磷、調(diào)整血鈣、應(yīng)用活性維生素D、應(yīng)用鈣敏感受體促進(jìn)劑等臨床治療方法遠(yuǎn)未達(dá)到理想的治療效果，因此探討如何治療SHPT具有很好的臨床意義和現(xiàn)實意義。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究認(rèn)為，血液透析患者的鈣磷代謝紊亂影響患者SHPT的發(fā)生及發(fā)展[1]；患者的鈣磷代謝影響患者的骨代謝[1]。因此，血液透析患者的骨代謝異常一定程度上反映并影響SHPT的發(fā)生及發(fā)展。2013-01—2015-11，我們采用補腎壯骨湯治療維持性血液透析患者SHPT 38例，并與常規(guī)治療38例對照觀察，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部76例均為河北省遷安市中醫(yī)醫(yī)院血透室維持性血透患者，隨機分為2組。治療組38例，男20例，女18例；年齡23～82歲，平均(50±16)歲；血液透析時間3～171個月，平均(38±51)個月；原發(fā)疾?。郝阅I小球腎炎14例，糖尿病腎病14例，高血壓腎病4例，梗阻性腎病4例，其它2例。對照組38例，男19例，女19例；年齡24～83歲，平均(51±18)歲；血液透析時間3～107個月，平均(33±49)個月；原發(fā)疾病：慢性腎小球腎炎12例，糖尿病腎病16例，高血壓腎病5例，梗阻性腎病4例，其它1例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 血液透析患者PTH水平維持在150～300 ng/L[1]，透析前血全段甲狀旁腺激素(iPTH)≥300 ng/L者。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①維持性血液透析患者(透析時間>3個月)；②透析前300 ng/L≤iPTH≤1 000 ng/L；③入組前后透析方案保持不變：包括透析膜材料、透析時間≥10 h/周、透析液鈣濃度(1.5 mmol/L)、血流量(220～280 mL/min)、血液透析濾過(HDF)等。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①高鈣血癥(校正的血清Ca2+>2.54 mmol/L)；②合并感染、心力衰竭、外傷、腫瘤等并發(fā)癥；③患者依從性差。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 予基礎(chǔ)疾病治療，控制飲食，維持原透析方案和每日睡前口服骨化三醇膠丸(青島正大海爾制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20030491)0.25 μg，透析前血磷>1.78 mmol/L的患者隨餐嚼服碳酸鈣片(武漢同濟現(xiàn)代醫(yī)藥科技股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H42022521)500 mg，日3次。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎(chǔ)上加用補腎壯骨湯。藥物組成：熟地黃12 g，當(dāng)歸12 g，牛膝10 g，山茱萸12 g，茯苓12 g，續(xù)斷12 g，杜仲10 g，白芍藥10 g，生龍骨30 g，生牡蠣30 g，補骨脂15 g，淫羊藿15 g，狗脊15 g，沙苑子60 g，蓮須60 g，芡實60 g。日1劑，水煎取汁200 mL，分早、晚2次服。

1.3.3 療程 2組均治療6個月后統(tǒng)計臨床療效。

1.4 觀察指標(biāo) 觀察2組治療前后iPTH、堿性磷酸酶(ALP)及血鈣、血磷水平變化。

2 結(jié) 果

2組治療前后iPTH、ALP及血鈣、血磷水平變化比較見表1。

表1 2組治療前后iPTH、ALP及血鈣、血磷水平變化比較 ±s

與本組治療前比較，*P<0.05，與對照組治療后比較，△P<0.05

由表1可見，2組治療后iPTH、ALP及血磷均下降，血鈣均升高，比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。治療組治療后iPTH、ALP及血磷均低于對照組治療后，血鈣高于對照組治療后，比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

3 討 論

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究認(rèn)為，有生物活性的PTH是由甲狀旁腺細(xì)胞合成和分泌的多肽，是由84個氨基酸組成的支鏈結(jié)構(gòu)。因機體的鈣磷代謝、骨代謝、PTH-維生素D軸、成纖維細(xì)胞生長因子23(FGF-23)、甲狀旁腺維生素D受體和鈣敏感受體(CaR)，以及殘余腎功能等很多因素都調(diào)節(jié)PTH基因的表達(dá)，調(diào)節(jié)PTH的分泌和甲狀旁腺細(xì)胞的增殖，故血透患者SHPT的發(fā)病機制比較復(fù)雜。慢性腎臟病患者，特別是當(dāng)腎小球濾過率(GFR)<60 mL/(min·1.73 m2)時，發(fā)生的低鈣血癥和(或)1,25-二羥基維生素D3的缺乏可以導(dǎo)致甲狀旁腺繼發(fā)性增生，導(dǎo)致PTH水平升高。以后隨著腎功能的繼續(xù)惡化，甲狀旁腺維生素D受體和CaR數(shù)量下降，將會加重甲狀旁腺維生素D受體和CaR對維生素D和鈣的抵抗。這些情況在SHPT發(fā)生及其進(jìn)一步加重的過程中都發(fā)揮著重要作用[1]。也有研究認(rèn)為，腎衰竭時，腎臟排磷顯著減少導(dǎo)致高血磷，高血磷使1,25-二羥基維生素D3活性降低，使血鈣降低。高血磷和低血鈣通過負(fù)反饋機制促進(jìn)PTH分泌。除了這種負(fù)反饋調(diào)節(jié)外,高血磷也可直接刺激甲狀旁腺細(xì)胞增殖，還可通過刺激PTH-mRNA3＇-UTR末端的AUF-1蛋白活性促進(jìn)PTH-mRNA合成。因此,有研究認(rèn)為高血磷是導(dǎo)致慢性腎衰竭(CRF)時SHPT發(fā)生的禍?zhǔn)住HPT可以加速骨鹽溶解而釋放更多的鈣和磷，從而加重高磷血癥，加重活性維生素D3的缺乏，導(dǎo)致鈣磷代謝紊亂的惡性循環(huán)[2]。

對于鈣磷代謝的調(diào)節(jié)，以往觀念認(rèn)為PTH和維生素D是機體調(diào)節(jié)鈣磷代謝的主要激素。近年來人們發(fā)現(xiàn)除了PTH-維生素D軸的作用外，一組稱為“phosphatonin”的肽類可通過增加尿磷的排泄直接影響血清中磷的水平，參與鈣磷代謝。這組肽類包括成纖維細(xì)胞生長因子23(FGF-23)、分泌型曲連蛋白4(sFRP-4)、細(xì)胞外基質(zhì)磷糖蛋白(MEPG)以及FGF-7。FGF-23是其中研究最廣泛的一個，F(xiàn)GF-23的主要作用是促進(jìn)磷排泄和抑制1α-羥化酶的活性。循環(huán)中的FGF-23主要來源于骨組織，骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞系的各類細(xì)胞是FGF-23最主要的分泌場所[3]。

對于SHPT的治療，除了傳統(tǒng)的降低血磷、調(diào)整血鈣、應(yīng)用活性維生素D等方法外，近年來人們認(rèn)識到CaR是PTH合成及分泌的主要調(diào)節(jié)因素，并在此基礎(chǔ)上提出了一種治療SHPT的新途徑，即通過鈣受體激動劑對該受體活性的調(diào)節(jié)干預(yù)來抑制PTH分泌[4]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，殘余腎功能對于血磷平衡的控制非常重要[5]。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，正常人體內(nèi)99%的鈣存在于骨骼[1]，85%的磷存在于骨骼和牙齒中[1]。由于骨骼的發(fā)育和重建主要是由內(nèi)分泌激素作用于鈣磷代謝而實現(xiàn)的[1]，故機體骨代謝狀態(tài)反映并影響機體的鈣磷代謝水平。因為血透患者的鈣磷代謝紊亂影響患者PTH的分泌和甲狀旁腺細(xì)胞的增殖，故血透患者的骨代謝異常在一定程度上反映并影響血透患者PTH的分泌和甲狀旁腺細(xì)胞的增殖，在一定程度上反映并影響血透患者SHPT的發(fā)生及發(fā)展。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為“腎主骨”，骨的生長發(fā)育有賴于腎中精氣的充足?！端貑枴ち?jié)藏象論》曰腎“其充在骨”，《素問·四時刺逆從論》有“腎主身之骨髓”之說，均說明腎中精氣充盈，才能充養(yǎng)骨髓。而CRF患者腎中精氣虧乏，骨失所養(yǎng)，因此對于發(fā)生鈣磷代謝紊亂及骨代謝異常的SHPT患者，治療上可應(yīng)用補腎壯骨法。

觀察結(jié)果表明，對照組隨餐嚼服碳酸鈣片，與每日口服小劑量骨化三醇膠丸(每日睡前口服0.25 μg)連用，具有一定的降低血磷、升高血鈣、改善骨代謝異常，發(fā)揮治療SHPT作用。其作用機制在于，碳酸鈣片隨餐嚼服能夠在腸道結(jié)合磷，從而發(fā)揮降低血磷作用；骨化三醇能夠通過增加甲狀旁腺細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，抑制甲狀旁腺細(xì)胞增殖，促進(jìn)腸道鈣吸收增加血清鈣水平等途徑，抑制甲狀旁腺分泌PTH[1]。治療組療效優(yōu)于對照組表明，補腎壯骨法能夠改善患者的鈣磷代謝紊亂，改善患者的骨代謝異常，能夠?qū)S持性血液透析患者的SHPT發(fā)揮治療作用。其作用機制可能與中藥的多靶點作用，多途徑影響機體鈣磷代謝，影響PTH的合成、分泌及抑制甲狀旁腺細(xì)胞的增殖等作用有關(guān)。可能與補腎壯骨方直接或間接地增強腎臟或腸道的排磷能力，或?qū)TH-維生素D軸產(chǎn)生影響，或?qū)GF-23的分泌及作用效果產(chǎn)生影響，或?qū)aR的活性產(chǎn)生影響，以及對殘余腎功能產(chǎn)生改善、保護(hù)等作用有關(guān)。

補腎壯骨湯方中補骨脂、熟地黃、當(dāng)歸、牛膝、山茱萸、淫羊藿、狗脊、續(xù)斷、杜仲、白芍補益肝腎，強壯筋骨；沙苑子、芡實補腎澀精；蓮須、龍骨、牡蠣性澀收斂，專以澀精為用。諸藥合用，共奏補益肝腎精血、強壯筋骨功效?，F(xiàn)代藥理研究表明，補骨脂對破骨細(xì)胞有抑制作用[6]，可以促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖[7]；續(xù)斷能有效促進(jìn)成骨細(xì)胞的分化、增殖，防止成骨細(xì)胞凋亡[8]；杜仲具有誘導(dǎo)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞分化為成骨細(xì)胞的作用[9]，還可促進(jìn)骨髓基質(zhì)細(xì)胞的增殖來調(diào)節(jié)骨代謝，促進(jìn)骨的形成[10]；牛膝可以抑制破骨細(xì)胞形成，從而發(fā)揮抗骨質(zhì)疏松的作用[11]；淫羊藿能抑制骨吸收，促進(jìn)骨形成[12]；龍骨、牡蠣主要成分有碳酸鈣[13]，可以加大血透患者的腸道排磷能力。

本研究表明，補腎壯骨法能夠改善血透患者的鈣磷代謝紊亂，改善血透患者的骨代謝異常，能夠治療血透患者的SHPT。依據(jù)鈣磷代謝的調(diào)節(jié)機制及血液透析患者鈣磷代謝紊亂、SHPT的發(fā)生機制，運用“腎主骨”傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)理論，以補腎壯骨法治療維持性血液透析患者SHPT不失為一種較為有效的治療手段，值得臨床推廣應(yīng)用。

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(本文編輯：董軍杰)

10.3969/j.issn.1002-2619.2017.01.014

※ 項目來源：河北省中醫(yī)藥管理局科研計劃項目(編號：2013266)

周國立(1967—)，男，副主任中醫(yī)師，學(xué)士。研究方向：腎臟病診治、血液凈化及血管通路技術(shù)。

R582.105.8

A

1002-2619(2017)01-0056-04

2016-10-26)

1 中國人民解放軍第二八一醫(yī)院血液凈化中心，河北 秦皇島 066100

2 河北省遷安市人民醫(yī)院疼痛科，河北 遷安 064400