薛 艷 丁道芳 胡鴻揚(yáng) 鄭昱新 曹月龍

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院骨關(guān)節(jié)科，上海 201203)

血清炎癥因子與膝骨關(guān)節(jié)炎及中醫(yī)證型的相關(guān)性研究進(jìn)展※

薛 艷 丁道芳 胡鴻揚(yáng) 鄭昱新 曹月龍△

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院骨關(guān)節(jié)科，上海 201203)

膝骨關(guān)節(jié)炎(KOA)是一種中老年常見病，血清炎癥因子在其炎性進(jìn)展中發(fā)揮著重要作用。其中最為主要的炎癥因子白細(xì)胞介素1(IL-1)、IL-6及腫瘤壞死因子α(TNF-α)的濃度在患者血清中均較常人明顯升高，且三者除了有強(qiáng)大的促炎癥作用外，還可通過不同機(jī)制介導(dǎo)軟骨細(xì)胞發(fā)生變性、退化。在對不同KOA中醫(yī)分型的研究中，IL-1、IL-6的血清濃度在瘀血阻滯型中最高，而TNF-α的濃度水平則在陽虛寒凝型及風(fēng)寒濕痹型中較高。

骨關(guān)節(jié)炎,膝；白細(xì)胞介素類；腫瘤壞死因子α；辨證分型；綜述

膝骨關(guān)節(jié)炎(knee osteoarthritis,KOA)是損害人類膝關(guān)節(jié)健康的最常見疾病之一,是一種慢性、進(jìn)行性關(guān)節(jié)病，且好發(fā)于中老年[1]。根據(jù)國內(nèi)流行病學(xué)研究，KOA在40歲即開始出現(xiàn)發(fā)病率的上升，60～70歲時(shí)可達(dá)到高峰，KOA的發(fā)病率隨年齡增長而呈正相關(guān)，越來越影響中老年人的健康和生活質(zhì)量。隨著社會老齡化，KOA的發(fā)病率也逐年攀高，65歲及以上的老年人發(fā)病率已高達(dá)75%[2]。目前，KOA發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，可由勞損、體質(zhì)量、年齡增長、創(chuàng)傷、飲食等諸多因素引起，以關(guān)節(jié)軟骨骨質(zhì)增生、變性及破壞為特征，臨床可表現(xiàn)為膝關(guān)節(jié)疼痛、僵硬、畸形、活動(dòng)受限或關(guān)節(jié)內(nèi)游離體形成[3]。在病理上可有軟骨的退化、磨損以及喪失的表現(xiàn)，軟骨下骨囊性變及硬化，而后關(guān)節(jié)邊緣可出現(xiàn)唇樣增生及滑膜不同程度的炎癥病變[4]。KOA并不是單純的退行性疾病，KOA的病理過程，是一系列炎癥反應(yīng)及代謝因子導(dǎo)致膝關(guān)節(jié)軟骨損傷和疼痛的過程。茲將炎癥因子在KOA發(fā)病過程中的作用機(jī)制及與中醫(yī)證型的相關(guān)性綜述如下。

1 KOA血清中主要炎癥因子

KOA作為一種膝關(guān)節(jié)軟骨的常見疾病，主要病因?yàn)樯?、機(jī)械等因素所致，由于其病理過程太過復(fù)雜，其中很多環(huán)節(jié)尚未明了。有研究者發(fā)現(xiàn)膝關(guān)節(jié)功能的喪失與血清及組織中高濃度促炎性細(xì)胞因子有關(guān)[5]。正常情況下，關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞的凋亡和增殖以及細(xì)胞外基質(zhì)降解和合成處于一種動(dòng)態(tài)平衡，從而保持關(guān)節(jié)軟骨結(jié)構(gòu)和功能的穩(wěn)定。這種動(dòng)態(tài)平衡是由多種細(xì)胞因子參與和完成的。細(xì)胞因子參與骨代謝可分為3大類：分解代謝的細(xì)胞因子有白細(xì)胞介素1(IL-1)、IL-6、IL-17、IL-18、腫瘤壞死因子α(TNF-α)等；抑制代謝的細(xì)胞因子有IL-4、IL-10、IL-11、IL-13、干擾素γ(IFN-γ)；合成代謝的細(xì)胞因子有轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)、成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)、胰島素樣生長因子(IGF)、骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)等[6]。有研究提示炎癥因子IL-1、IL-6、TNF-α在KOA的炎性進(jìn)展中發(fā)揮重要作用[7]。

1.1 IL-1 IL-1是具有廣泛生物學(xué)活性的細(xì)胞因子，是主要的促炎因子，在KOA發(fā)病過程中起著非常關(guān)鍵的作用，是能引起軟骨細(xì)胞功能衰退的細(xì)胞因子之一[8]。IL-1家族主要包括IL-1α、IL-1β、IL-1受體拮抗劑(IL-1Ra)、IL-18等至少十幾個(gè)成員。IL-1α和IL-1β具有同樣的致炎性能，但以IL-1β為主。有實(shí)驗(yàn)研究表明關(guān)節(jié)內(nèi)注射IL-1β可導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨表面發(fā)生成纖維化改變及骨糜爛，同時(shí)發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射重組IL-1β可誘導(dǎo)典型的關(guān)節(jié)炎改變[9]。

1.2 IL-6 IL-6具有典型的多能性，可在IL-1、TNF-α誘導(dǎo)下由單核吞噬細(xì)胞產(chǎn)生。IL-6的來源非常豐富，如軟骨細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、破骨細(xì)胞等，是一種具有多種生物學(xué)活性的細(xì)胞因子。此外，損傷也可以刺激IL-6的生成，IL-6可以通過自分泌形式作用于軟骨細(xì)胞，從而阻礙軟骨細(xì)胞的正常增殖，還會增加滑膜組織的炎癥細(xì)胞，從而造成KOA[10]。

1.3 TNF-α TNF-α主要來源于纖維母細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、軟骨細(xì)胞等，可介導(dǎo)軟骨基質(zhì)降解，是調(diào)節(jié)KOA疾病進(jìn)程的重要炎癥介質(zhì)，它與IL-1共同參與促進(jìn)軟骨的吸收。TNF-α可促進(jìn)前列腺素釋放蛋白酶活性和膠原酶的產(chǎn)生，致軟骨細(xì)胞產(chǎn)生過氧化反應(yīng)，從而加速骨、軟骨的破壞[11]。此外，TNF-α還能促進(jìn)成纖維細(xì)胞釋放黏附分子，參與對軟骨細(xì)胞的破壞[12]。

2 血清炎癥因子與KOA進(jìn)展的相關(guān)性研究

2.1 IL-1與KOA KOA患者血清和關(guān)節(jié)液中IL-1含量顯著升高。另有研究表明，IL-1的含量與病情的進(jìn)展成正相關(guān)，IL-1在關(guān)節(jié)液中水平變化趨勢與血清中保持一致[13]。KOA軟骨細(xì)胞不僅表達(dá)IL-1，同時(shí)高表達(dá)IL-1受體家族中Ⅰ型白細(xì)胞介素1受體(IL-1RI)，增強(qiáng)了軟骨細(xì)胞對IL-1的敏感性，從而導(dǎo)致軟骨細(xì)胞發(fā)生退化變性。IL-1對基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)的異常調(diào)控也是導(dǎo)致軟骨基質(zhì)破壞的主要途徑之一。目前在MMPs分型中，大多數(shù)研究人員認(rèn)為MMP-1、MMP-3、MMP-13在KOA發(fā)生發(fā)展中相較其他型蛋白酶有更為重要的作用[14]。有研究報(bào)道IL-1β可增強(qiáng)MMP-3、MMP-13的mRNA基因在軟骨細(xì)胞的表達(dá)，會抑制Ⅱ型膠原及蛋白聚糖的表達(dá)，從而引起關(guān)節(jié)軟骨的降解破壞[15]。由于IL-1同時(shí)對軟骨基質(zhì)、軟骨細(xì)胞及滑膜產(chǎn)生不同程度的影響，從而導(dǎo)致KOA軟骨被破壞。黃金剛等[16]研究發(fā)現(xiàn)IL-1β能誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞在短期內(nèi)高表達(dá)降解軟骨基質(zhì)的酶，通過酶的作用，直接降解軟骨細(xì)胞外基質(zhì)。IL-1可通過刺激軟骨細(xì)胞增加促細(xì)胞凋亡因子的數(shù)量，從而損害軟骨組織DNA，另外IL-1還有強(qiáng)大的促炎癥作用，可促進(jìn)軟骨細(xì)胞和滑膜細(xì)胞產(chǎn)生前列腺素E2(PGE2)及其他炎性介質(zhì)，PGE2又可與IL-1相互作用，加速軟骨分解[17]。因此，隨著對KOA研究的深入，許多臨床試驗(yàn)研究開始將IL-1作為治療骨關(guān)節(jié)炎的靶點(diǎn)，試圖為KOA的臨床治療提供更多新的方法。

2.2 IL-6與KOA IL-6是由纖維母細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、破骨細(xì)胞及軟骨細(xì)胞合成分泌的細(xì)胞因子，正常軟骨細(xì)胞自身即可產(chǎn)生少量IL-6，但是IL-6水平偏高卻是KOA的危險(xiǎn)因素之一。IL-6會對軟骨細(xì)胞增殖、軟骨損傷的反應(yīng)性和增強(qiáng)關(guān)節(jié)炎癥反應(yīng)產(chǎn)生影響，其生理及病理機(jī)制表現(xiàn)為IL-6可使軟骨及軟骨下骨結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，并刺激軟骨細(xì)胞的增殖，最終形成骨贅。郭靜等[18]研究發(fā)現(xiàn)IL-6在KOA患者的軟骨與滑膜中呈高表達(dá)，它作為一種多功能細(xì)胞因子在KOA免疫和炎癥反應(yīng)、軟骨破壞及軟骨下骨重建中均發(fā)揮了重要作用。熊濤等[19]研究發(fā)現(xiàn)，KOA患者IL-6水平明顯高于健康人群，且IL-6水平隨著病情的進(jìn)展而上升，至病情的中期達(dá)到最高峰，而當(dāng)KOA發(fā)展到晚期時(shí)，隨著軟骨細(xì)胞代謝能力下降，IL-6的水平則有下降趨勢。Neidel等[20]研究表明，KOA患者關(guān)節(jié)液中IL-6與膠原酶的濃度呈正相關(guān)，而膠原酶是導(dǎo)致軟骨基質(zhì)破壞的主要酶類之一。因此，IL-6在KOA的進(jìn)展中起著很大的作用。任海亮等[5]研究結(jié)果顯示，KOA患者關(guān)節(jié)滑液中除IL-1β外，IL-6濃度也明顯偏高，且通過相關(guān)性分析提示，二者含量與KOA的病程密切相關(guān)，也許在未來治療KOA患者的過程中，在將IL-1β作為靶點(diǎn)的同時(shí)，還可以考慮阻斷IL-6的信號通路，從而改善患者的癥狀。

2.3 TNF-α與KOA TNF-α?xí)到廛浌腔|(zhì)，對關(guān)節(jié)軟骨進(jìn)行破壞，同時(shí)又可誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞產(chǎn)生其他炎癥介質(zhì)，如IL-8、IL-6，還可以促進(jìn)滑膜成纖維細(xì)胞的增生，而滑膜成纖維細(xì)胞在一定情況下又可促進(jìn)軟骨降解，因此，TNF-α也是KOA發(fā)病的重要炎癥介質(zhì)之一。研究表明在KOA患者血清及關(guān)節(jié)液中TNF-α水平明顯高于正常人群，且關(guān)節(jié)液中TNF-α水平與KOA病變程度呈正相關(guān)[19]。有研究顯示TNF-α基因的多態(tài)性與關(guān)節(jié)滑膜炎性改變及增生有一定的相關(guān)性[21]。TNF-α刺激滑膜周圍血管，從而引起滑膜腺體萎縮，可間接導(dǎo)致KOA的病變。張俊峰等[22]采用免疫組織化學(xué)方法檢測滑膜中TNF-α的研究結(jié)果顯示，隨滑膜TNF-α積分吸光度值增加,KOA退變逐漸加重，證明TNF-α是增加MMPs及纖維蛋白溶酶原激活物活性，降解軟骨細(xì)胞，引起KOA的重要細(xì)胞因子，且滑膜細(xì)胞釋放的炎癥介質(zhì)可刺激滑膜成纖維細(xì)胞增殖，增加膠原酶和溶質(zhì)素分泌，促進(jìn)滑膜細(xì)胞黏附分子的表達(dá)，造成關(guān)節(jié)軟骨微環(huán)境紊亂，促進(jìn)關(guān)節(jié)軟骨的破壞。TNF-α可激活多形核細(xì)胞，刺激滑膜細(xì)胞PGE2產(chǎn)生，增加骨、軟骨的破壞[23]。

3 炎癥因子與中醫(yī)證型相關(guān)性研究進(jìn)展

在中醫(yī)學(xué)中雖無KOA這一病名，但據(jù)其臨床表現(xiàn)可歸屬于中醫(yī)學(xué)骨痹范疇?！鹅`樞·刺節(jié)真邪》曰：“骨痹，關(guān)節(jié)疼痛不用，關(guān)節(jié)拘攣，步履艱難，骨節(jié)沉重，活動(dòng)不利。”有研究者歸納所查閱的中醫(yī)醫(yī)籍文獻(xiàn)所論述KOA的病因病機(jī)后發(fā)現(xiàn)，大致分為正虛與邪實(shí)兩端[24]。龐堅(jiān)等[25]在總結(jié)KOA病因病機(jī)時(shí)，也指出本病是“本痿標(biāo)痹、痹痿并存”，此觀點(diǎn)同樣體現(xiàn)了KOA“本虛標(biāo)實(shí)”這一本質(zhì)的病機(jī)特點(diǎn)。

從現(xiàn)代中醫(yī)醫(yī)籍文獻(xiàn)證型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析以及期刊文獻(xiàn)證型單頻數(shù)統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)肝腎虧虛、寒濕阻滯、瘀血阻滯的出現(xiàn)頻率最高，說明大多數(shù)研究者將這3個(gè)證型認(rèn)為是KOA常見中醫(yī)證型[26]。而《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[27]則將KOA分為三大證型：肝腎不足、筋脈瘀滯型，脾腎兩虛、濕注骨節(jié)型及肝腎虧虛、痰瘀交阻型。也有分型是來自部分專家討論和集體研究所制訂的證型、證候診斷標(biāo)準(zhǔn)，所以臨床上關(guān)于本病的中醫(yī)證候分型還沒有一致的認(rèn)識，主要是根據(jù)該病“本虛標(biāo)實(shí)”這一特點(diǎn)進(jìn)行辨證分型。

3.1 炎癥因子與腎虛髓空型、陽虛寒凝型及瘀血阻滯型的相關(guān)性 武永利等[28]通過檢測血清中IL-1、IL-6水平，并將其與中醫(yī)辨證分型相關(guān)性進(jìn)行探討，將80例KOA患者辨證為腎虛髓空型17例,陽虛寒凝型31例,瘀血阻滯型32例。結(jié)果顯示IL-1和IL-6的含量在瘀血阻滯型中最高,陽虛寒凝型次之,腎虛髓空型最低,且各型之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。究其原因可能為腎虛髓空型KOA多發(fā)生在早期階段,病情較輕;陽虛寒凝型KOA多發(fā)生在中期階段，病情相對較重；瘀血阻滯型則多發(fā)生在晚期階段，病情程度嚴(yán)重。侯亞平[29]研究炎癥因子與中醫(yī)證型之間的相關(guān)性，將90例KOA患者辨證分為3型，其中腎虛髓虧型29例，陽虛寒凝型28例，瘀血阻滯型33例。結(jié)果發(fā)現(xiàn)陽虛寒凝型患者IL-1及TNF-α水平明顯高于腎虛髓虧型及瘀血阻滯型患者(P<0.05)，而腎虛髓虧型和瘀血阻滯型患者關(guān)節(jié)液各炎癥因子水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。考慮陽虛寒凝型患者炎癥因子水平較高是因?yàn)槠湎リP(guān)節(jié)軟骨組織免疫炎癥反應(yīng)處于一個(gè)高度激活的狀態(tài)。史彩萍[30]研究中醫(yī)辨證治療對KOA患者免疫狀況和治療效果的影響，將140例KOA患者分為2組，觀察組90例辨證分為3型，即腎虛髓虧型、陽虛寒凝型、瘀血阻滯型各30例，分別予補(bǔ)陽還五湯加減方治療，對照組50例予口服雙氯芬酸鈉緩釋片及關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射玻璃酸鈉治療。結(jié)果：2組治療后IL-1、IL-6均降低(P<0.05)。在觀察組中，腎虛髓空組和陽虛寒凝組IL-1、IL-6均低于瘀血阻滯組，其中以腎虛髓空組最低，且各型之間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

3.2 炎癥因子與肝腎不足筋脈瘀滯型、脾腎兩虛濕注骨節(jié)型及肝腎虧虛痰瘀交阻型的相關(guān)性 蔣盛昶等[31]探索血清IL-1β與KOA各證型的相關(guān)性，將90例KOA患者分成肝腎不足、筋脈瘀滯證37例，脾腎兩虛、濕注關(guān)節(jié)證28例，肝腎虧虛、痰瘀交阻證25例，另設(shè)無KOA的正常組30例作為對照。結(jié)果顯示3組KOA患者IL-1β水平均高于正常組(P<0.01)；各證型組中按肝腎虧虛、痰瘀交阻證→脾腎兩虛、濕注關(guān)節(jié)證→肝腎不足、筋脈瘀滯證呈逐步增高趨勢，其中肝腎不足、筋脈瘀滯證組與肝腎虧虛、痰瘀交阻證組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而脾腎兩虛、濕注關(guān)節(jié)證組與肝腎不足、筋脈瘀滯證組及肝腎虧虛、痰瘀交阻證組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。陳利新等[32]為研究KOA中醫(yī)證型與體內(nèi)炎癥因子水平的關(guān)系,選取90例KOA患者辨證分為肝腎不足筋脈瘀滯型、脾腎兩虛濕注骨節(jié)型、肝腎虧虛痰瘀交阻型3個(gè)觀察組，每組30例,且另設(shè)1個(gè)正常對照組30例。結(jié)果顯示3型KOA患者IL-1、IL-6及TNF-α水平均高于正常對照組(P<0.05)，但3型之間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。王繁盛[33]選取肝腎不足、筋脈瘀滯型KOA患者90例，將其分為中藥治療組、西藥治療組、中西藥聯(lián)合治療組各30例，中藥治療組予強(qiáng)骨關(guān)節(jié)沖劑(藥物組成：淫羊藿、杜仲、秦艽、丹參、牛膝、生地黃、知母、延胡索、甘草)口服治療；西藥治療組予雙醋瑞因口服治療；中西藥聯(lián)合治療組予中藥加雙醋瑞因聯(lián)合治療，共治療3個(gè)月。結(jié)果：治療后，西藥組及聯(lián)合治療組TNF-α、IL-1水平均低于中藥組(P<0.05)，而聯(lián)合治療組、西藥組TNF-α、IL-1水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。研究反映了IL-1、TNF-α在肝腎不足、筋脈瘀滯型初期是有較高水平的，雖然并未就3種證型中炎癥因子的濃度進(jìn)行治療前及治療后的縱向比較，但卻提供了中西藥聯(lián)合治療KOA相關(guān)證型的療效數(shù)據(jù)。

3.3 炎癥因子與其他中醫(yī)證型的相關(guān)性 魏合偉等[34]選取KOA患者94例，經(jīng)中醫(yī)辨證分型為肝腎陰虛型、脾腎陽虛型、氣滯血瘀型及風(fēng)寒濕痹型，分別檢測各證型中血清TNF-α、IL-6水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)4種證型中IL-6水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而風(fēng)寒濕痹型中TNF-α水平則明顯高于其他3種證型(P<0.05)。提示TNF-α可在一定程度上為KOA的中醫(yī)辨證及臨床診療評價(jià)提供客觀依據(jù)。

小 結(jié) 炎癥因子在KOA的發(fā)病機(jī)制及病情進(jìn)展中的作用越來越受到中外研究者的重視，其中最為主要的炎癥因子IL-1、IL-6及TNF-α均可從不同機(jī)制介導(dǎo)關(guān)節(jié)軟骨的破壞，并且其在血清中的濃度也可不同程度提示KOA的進(jìn)程。因此，目前西醫(yī)采取的新治療方向之一就是將炎癥因子作為靶點(diǎn)來治療KOA。

據(jù)此，研究炎癥因子與中醫(yī)證型之間相關(guān)性成為了中醫(yī)研究者的新課題，作為反映病情進(jìn)展的血清炎癥因子與反映患者整體狀態(tài)的KOA中醫(yī)證型,進(jìn)行二者間的規(guī)律與相關(guān)性研究,既能從整體功能層面豐富KOA的現(xiàn)代研究，也可以為KOA的中醫(yī)藥治療提供科學(xué)依據(jù)。

由于KOA臨床分型標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，導(dǎo)致在不同文獻(xiàn)資料中所提供的研究結(jié)果不一致，甚至互相沖突。而且還有大量的文獻(xiàn)研究中藥治療KOA的療效，本就是基于相關(guān)KOA的中醫(yī)分型與其所對應(yīng)證型的方藥之間的聯(lián)系。因此，使用規(guī)范、統(tǒng)一、充分反映疾病本質(zhì)的中醫(yī)證型分類或KOA證型的關(guān)鍵因素去進(jìn)行對比研究，才會使所得的研究結(jié)果更具有可比性及可參考性，也能為中醫(yī)藥如何治療KOA提供靶向性數(shù)據(jù)。

[1] Alkan BM，F(xiàn)idan F，Tosun A，et al.Quality of life and self-reported disability in patients with knee osteoarthritis[J].Modern Rheumatology，2014，24(1):166-171.

[2] 秦杏坤,薛會茹，胡英改，等.亞硫酸鹽和雌激素及炎癥因子在老年女性膝骨關(guān)節(jié)炎血清與關(guān)節(jié)液中的水平及意義[J].河北醫(yī)藥,2012,34(6):822-825.

[3] 譚靜雅,楊南萍.骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制及其診治的研究進(jìn)展[J].華西醫(yī)學(xué),2012,27(12):1828-1832.

[4] 潘富偉,李沛,王洋洋,等.膝骨關(guān)節(jié)炎的中醫(yī)證型分布規(guī)律及與西醫(yī)檢查指標(biāo)相關(guān)性研究進(jìn)展[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎,2013,2(5):59-62.

[5] 任海亮,馬劍雄,馬信龍.膝骨關(guān)節(jié)炎時(shí)關(guān)節(jié)滑液中炎癥相關(guān)物質(zhì)的表達(dá)[J].中國組織工程研究，2015,19(15):2336-2340.

[6] 石曉明,于占革.骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展[J].中華臨床醫(yī)師雜志，2013,12(24):284-286.

[7] 李敏,梁翼,吳曉惠,等.伴骨髓水腫的膝骨關(guān)節(jié)炎患者白細(xì)胞介素-1β白細(xì)胞介素-6腫瘤壞死因子-α的相關(guān)性研究[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2012,16(2):107-111.

[8] 黃淑婷,徐建華,丁長海.炎癥細(xì)胞因子及力學(xué)因素在膝骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制和關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)改變中的作用[J].安徽醫(yī)學(xué),2013, 34(9):1417-1419.

[9] 劉宏瀟,殷海波,王海南.白介素-1在骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制中的研究進(jìn)展[J].中國骨傷,2012,25(2):175-178.

[10] 羅玉明,鄭維篷,魏合偉.骨關(guān)節(jié)炎與細(xì)胞因子TNF-α、IL-6關(guān)系的研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代診斷與治療,2013,24(2)：326-327.

[11] 林景春.火針治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎臨床療效觀察[D].南京：南京中醫(yī)藥大學(xué),2011.

[12] Bothascheepers S,Watt I,Slagboom E,et al.Innate production of tumour necrosis factor alpha and interleukin 10 is associated with radiological progression of knee osteoarthritis[J].Osteoarthritis & Cartilage，2008,14(8):1165-1169.

[13] Wang X，Li F，F(xiàn)an C，et al.Effects and relationship of ERK1 and ERK2 in interleukin-1β-induced alterations in MMP3, MMP13, type Ⅱ collagen and aggrecan expression in human chondrocytes[J].International Journal of Molecular Medicine，2011，27(4):583-589.

[14] Im HJ，Pacione C，Chubinskaya S，et al.Inhibitory Effects of Insulin-like Growth Factor-1 and Osteogenic Protein-1 on Fibronectin Fragment- and Interleukin-1β-stimulated Matrix Metalloproteinase-13 Expression in Human Chondrocytes[J].Journal of Biological Chemistry，2003，278(28):25386-25394.

[15] Calamia V，Rocha B，Mateos J，et al.Metabolic labeling of chondrocytes for the quantitative analysis of the interleukin-1-beta-mediated modulation of their intracellular and extracellular proteomes[J].Journal of Proteome Research，2011，10(8):3701-3711.

[16] 黃金剛,童海駿,劉宏強(qiáng),等.IL-1β和TNF-α對軟骨細(xì)胞基質(zhì)降解的影響及相關(guān)機(jī)制研究[J].上海交通大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版，2010,30(9):1084-1089.

[17] 彭程,肖濤,羅遠(yuǎn)明,等.IGF-1對IL-1誘導(dǎo)的兔關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞NO和PGE2影響[J].中南大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版,2008,33(3):197-203.

[18] 郭靜,閆冰,李琪佳,等.骨關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)軟骨及滑膜中MMP-9、IL-6的表達(dá)[J].第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2011,32(6):672-676.

[19] 熊濤,胡世斌,劉曉峰，等.血清TNF-α、IL-6水平對膝骨關(guān)節(jié)炎的診斷價(jià)值及其相關(guān)性研究[J].標(biāo)記免疫分析與臨床，2015,22(11)：1119-1120，1137.

[20] Neidel J，Schulze M，Sova L，et al.Practical significance of cytokine determination in joint fluid in patients with arthroses or rheumatoid arthritis[J].Zeitschrift Für Orthop?die Und Ihre Grenzgebiete，1996，134(4):381-385.

[21] 陳瓊,趙明才,蔣萍，等.腫瘤壞死因子樣微弱凋亡誘導(dǎo)因子對骨關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞作用實(shí)驗(yàn)研究[J].檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床，2013,10(16)：2065-2066,2068.

[22] 張俊峰，鄭稼，趙永強(qiáng)，等.腫瘤壞死因子-α在骨性關(guān)節(jié)炎滑膜中的表達(dá)及意義[J].中華實(shí)用診斷與治療雜志，2015,29(11):1109-1111.

[23] 劉振剛.骨關(guān)節(jié)炎致病因素和發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展[C]//第十屆中國南方骨質(zhì)疏松論壇暨重慶市醫(yī)學(xué)會骨質(zhì)疏松年會論文集.重慶：中國南方骨質(zhì)疏松論壇組織委員會，2014:227.

[24] 潘富偉，李沛，王洋洋，等.膝骨關(guān)節(jié)炎的中醫(yī)證型分布規(guī)律及與西醫(yī)檢查指標(biāo)相關(guān)性研究進(jìn)展[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2013,2(5):59-62.

[25] 龐堅(jiān),石印玉,曹月龍,等.膝骨關(guān)節(jié)炎中醫(yī)觀的再認(rèn)識[J].上海中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2011,25(1):26-28.

[26] 劉政治.膝骨關(guān)節(jié)炎中醫(yī)辨證分型文獻(xiàn)研究[D].南寧：廣西中醫(yī)藥大學(xué)，2008.

[27] 鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2002:349.

[28] 武永利,張躍全.膝骨性關(guān)節(jié)炎患者中醫(yī)辨證分型與血清IL-1和IL-6水平的相關(guān)性研究[J].遼寧中醫(yī)雜志，2008,35(9):1289-1290.

[29] 侯亞平.膝骨關(guān)節(jié)炎患者滑液中炎癥因子的表達(dá)及其與中醫(yī)證型的相關(guān)性分析[J].湖南中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2014,34(4)：29-31.

[30] 史彩萍.中醫(yī)辨證分型治療膝骨性關(guān)節(jié)炎療效觀察及對免疫狀況的改善分析[J].四川中醫(yī)，2015，33(11)：81-83.

[31] 蔣盛昶,唐皓,張信成,等.膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎患者中醫(yī)證型與血清IL-1β水平的相關(guān)性研究[J].湖南中醫(yī)雜志，2015,31(1):16-18.

[32] 陳利新,馬少云,莫衛(wèi)海,等.膝骨性關(guān)節(jié)炎中醫(yī)證型與炎癥介質(zhì)、神經(jīng)多肽和免疫細(xì)胞因子的關(guān)系[J].中醫(yī)正骨，2007,19(2):14-15.

[33] 王繁盛.強(qiáng)骨關(guān)節(jié)沖劑聯(lián)合雙醋瑞因治療膝骨關(guān)節(jié)炎的臨床研究[D].廣州：南方醫(yī)科大學(xué),2012.

[34] 魏合偉,羅玉明,鄭維蓬.膝骨關(guān)節(jié)炎中醫(yī)證型與炎性因子IL-6、TNF-α表達(dá)相關(guān)性的研究[J].遼寧中醫(yī)雜志,2015,42(7):1167-1169.

(本文編輯：李珊珊)

10.3969/j.issn.1002-2619.2017.01.037

※ 項(xiàng)目來源：國家自然科學(xué)基金(編號：81373665)

薛艷(1991—)，女，碩士研究生在讀，學(xué)士。研究方向：中醫(yī)藥防治骨關(guān)節(jié)炎。

R684.76

A

1002-2619(2017)01-0143-05

2016-05-15)

△通訊作者：上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院骨關(guān)節(jié)科，上海 201203