李瑩鴻 靳利利

(廣東省第二中醫(yī)院心血管科，廣東 廣州 510095)

H型高血壓的中西醫(yī)臨床研究進(jìn)展※

李瑩鴻 靳利利△

(廣東省第二中醫(yī)院心血管科，廣東 廣州 510095)

H型高血壓是伴有血同型半胱氨酸(Hcy)升高(血漿Hcy水平>10 μmol/L)的原發(fā)性高血壓，其發(fā)病與年齡、性別、遺傳、營(yíng)養(yǎng)因素等密切相關(guān)，機(jī)制涉及Hcy的氧化應(yīng)激過(guò)程、血管內(nèi)皮功能損害、抑制硫化氫(H2S)形成、血脂異常、炎癥因子形成等方面，治療以改善Hcy的代謝為主。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，H型高血壓病因在先天稟賦不足，后天精微物質(zhì)缺乏，痰瘀交阻是病機(jī)關(guān)鍵，病位涉及心、脾胃、腎，多表現(xiàn)為虛實(shí)夾雜，中藥治療頗有療效，深入研究H型高血壓的中西醫(yī)臨床研究進(jìn)展，將為臨床治療H型高血壓病提供重要參考。

高血壓；中西醫(yī)結(jié)合療法；綜述

血同型半胱氨酸(Hcy)作為心腦血管疾病的一種獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1]，與高血壓協(xié)同作用導(dǎo)致的血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于Hcy與其他危險(xiǎn)因素聯(lián)合作用的風(fēng)險(xiǎn)[2]。一項(xiàng)中國(guó)人群調(diào)查顯示，Hcy>9.47 μmol/L的人群心腦血管事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加2.3倍，Hcy>11.84 μmol/L 的人群其死亡風(fēng)險(xiǎn)增加2.4 倍[3]。近年來(lái)，經(jīng)過(guò)不斷研究，發(fā)現(xiàn)高同型半胱氨酸血癥與多種疾病密切相關(guān)，如老年性癡呆、免疫性疾病、腫瘤、原發(fā)性高血壓、2型糖尿病等[4]，尤其是原發(fā)性高血壓，2002年相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，H型高血壓已占我國(guó)成年人高血壓的75%，因此臨床上早發(fā)現(xiàn)、早治療高同型半胱氨酸血癥對(duì)干預(yù)H型高血壓患者的病情進(jìn)展及改善預(yù)后尤為重要。

1 H型高血壓的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究概況

1.1 Hcy的生成與代謝 Hcy是在肝臟、肌肉及其他一些組織中由蛋氨酸脫甲基生成的一種含巰基的氨基酸。其代謝途徑共有5種：①重甲基化途徑：在蛋氨酸合成酶的作用下，以維生素B12為輔助因子，N5-甲基四氫葉酸為甲基供體，再甲基化生成蛋氨酸，這個(gè)過(guò)程中，N5-亞甲基四氫葉酸的生成需要維生素B2及葉酸的參與；②替代甲基化：以甜菜堿為甲基供體，在甜菜堿同型半胱氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶參與下，二次甲基化生成蛋氨酸及二甲基甘氨酸；③轉(zhuǎn)硫化途徑：以維生素B6為輔助因子，Hcy與絲氨酸在胱硫醚β-合成酶(CBS)的催化下，縮合生成胱硫醚，進(jìn)一步裂解為α酮丁酸和半胱氨酸，然后轉(zhuǎn)化經(jīng)尿液排出；④直接釋放到細(xì)胞外液：引起細(xì)胞外Hcy的升高；⑤Hcy在鐵離子(Fe3+)或鈣離子(Ca2+)等重金屬離子的催化下自身氧化[5]。任何一種代謝途徑發(fā)生障礙，都會(huì)導(dǎo)致Hcy升高。

1.2 H型高血壓的影響因素 影響H型高血壓的因素很多，任何一種原因?qū)е麦w內(nèi)Hcy轉(zhuǎn)化受阻，都可能導(dǎo)致高同型半胱氨酸血癥，從而形成H型高血壓的必要條件之一。①遺傳因素：與Hcy代謝相關(guān)的某些酶，如代謝關(guān)鍵酶N5，N10-亞甲基四氫葉酸還原酶、CBS等，由于基因缺陷導(dǎo)致酶活性降低，Hcy代謝或轉(zhuǎn)運(yùn)障礙，使血中Hcy水平升高；②性別：在我國(guó)6個(gè)城市進(jìn)行的流行病學(xué)研究顯示，我國(guó)成年H型高血壓患者男性占91%，女性占63%[6]，這可能與男性肌肉量多、雌激素少有關(guān)；③年齡：Hcy隨年齡增長(zhǎng)而升高，可能與老年人腎功能下降、Hcy排泄功能降低及葉酸等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)缺乏有關(guān)，同時(shí)老年人Hcy代謝活性下降，相關(guān)激素改變，導(dǎo)致體內(nèi)Hcy蓄積[7]；④營(yíng)養(yǎng)因素：維生素B12、維生素B6、葉酸的缺乏影響Hcy代謝關(guān)鍵酶的活性，從而導(dǎo)致Hcy的代謝障礙；⑤腎功能：腎功能不全時(shí)，Hcy分解及代謝受到影響而升高；⑥藥物影響：如甲氨蝶呤、一氧化氮(NO)、避孕藥、維生素B3、抗癲癇藥等可以干擾葉酸或硫氨基酸代謝導(dǎo)致血Hcy升高；⑦生活習(xí)慣：吸煙、酗酒、咖啡因攝入、高蛋氨酸飲食等均能引起高同型半胱氨酸血癥。

1.3 H型高血壓的發(fā)病機(jī)制

1.3.1 氧化應(yīng)激 可能是高同型半胱氨酸血癥導(dǎo)致血壓增高的關(guān)鍵所在，體內(nèi)98%的Hcy表現(xiàn)為氧化形式，其在自身氧化過(guò)程中，可產(chǎn)生超氧化物陰離子、過(guò)氧化氫及羥基等活性氧物質(zhì)，增加內(nèi)皮細(xì)胞的氧化負(fù)荷，導(dǎo)致內(nèi)皮損傷，并且Hcy能夠抑制抗氧化酶、超氧化物歧化酶和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶的表達(dá)和活性，增加氧自由基、過(guò)氧化物脂質(zhì)形成，從而損傷脂質(zhì)、核酸和蛋白質(zhì)，直接對(duì)血管細(xì)胞核組織產(chǎn)生有害的生物學(xué)效應(yīng)[8]。

1.3.2 血管內(nèi)皮功能障礙 有研究證實(shí)H型高血壓內(nèi)皮依賴性血管舒張功能明顯降低[9]。Hcy可能通過(guò)氧化應(yīng)激作用直接破壞了內(nèi)皮細(xì)胞的形態(tài)與功能，另外導(dǎo)致內(nèi)皮衍生的NO生成絕對(duì)或相對(duì)不足，使得內(nèi)皮細(xì)胞不能對(duì)刺激進(jìn)行應(yīng)答，導(dǎo)致血管反應(yīng)性損傷。有研究顯示，Hcy能通過(guò)多種死亡信號(hào)途徑，改變內(nèi)皮細(xì)胞基因表達(dá)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[10]。

1.3.3 頸動(dòng)脈粥樣硬化 劉秀麗等[11]對(duì)原發(fā)性高血壓患者血漿Hcy水平及動(dòng)脈粥樣硬化程度進(jìn)行分析，表明高同型半胱氨酸血癥與頸動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)。Hcy通過(guò)氧自由基的產(chǎn)生損傷血管內(nèi)皮，引起血管內(nèi)壁增厚甚至閉塞，加速了動(dòng)脈硬化，還可通過(guò)阻止組織纖溶酶原激活物和血管內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)合，加強(qiáng)凝血因子Ⅴ的活性，促進(jìn)血栓的形成和頸動(dòng)脈硬化的形成。

1.3.4 抑制硫化氫(H2S)形成 H2S可抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞血管緊張素轉(zhuǎn)化酶的活性，在高同型半胱氨酸血癥時(shí)H2S生成減少，增加血管緊張素轉(zhuǎn)化酶的活性，使血管緊張素Ⅱ升高，血管收縮，血壓上升[12]。

1.3.5 血漿C反應(yīng)蛋白(CRP)升高 Bautista LE等[13]通過(guò)橫斷面研究首次明確提出超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平是原發(fā)性高血壓獨(dú)立危險(xiǎn)因素，hs-CRP與Hcy呈正相關(guān)，高濃度CRP可直接參與局部和全身炎癥反應(yīng)，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，使血管對(duì)內(nèi)皮依賴性舒血管物質(zhì)的反應(yīng)性減弱，血管阻力增加，從而增加心血管疾病發(fā)生率[14]。

1.3.6 血脂異常 血脂異常是原發(fā)性高血壓的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。高血壓伴高脂血癥能加快動(dòng)脈粥樣硬化的速度及危險(xiǎn)性，其基本機(jī)制與脂質(zhì)的過(guò)氧化和抗氧化過(guò)程受損有關(guān)[15]。

1.4 H型高血壓的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療 H型高血壓的治療在降低血壓的同時(shí)，還要糾正高同型半胱氨酸血癥，其主要目的就是預(yù)防由于血壓增加導(dǎo)致的卒中發(fā)生。降低Hcy的原則主要從減少Hcy的生成、促進(jìn)Hcy的代謝及對(duì)抗Hcy方面著手。最近的1項(xiàng)研究證實(shí)，維生素B12缺乏已成為高同型半胱氨酸發(fā)生發(fā)展的主要影響因素[16]。根據(jù)H型高血壓的形成機(jī)制，葉酸、維生素B12、維生素B6除了可以降低患者血清Hcy水平外，其本身也可通過(guò)改善血管內(nèi)皮功能來(lái)改善患者的預(yù)后。在降壓方面，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)類藥物除對(duì)H型高血壓有一定治療作用外，ACEI聯(lián)合葉酸片能顯著降壓，并降低Hcy濃度，在降低心血管事件上具有顯著協(xié)同作用。有研究表明，葉酸與ACEI聯(lián)用，心血管事件將進(jìn)一步降低[17]。我國(guó)自主研發(fā)的馬來(lái)酸依那普利葉酸片是第1個(gè)批準(zhǔn)用于治療H型高血壓的藥物，目前研究顯示其能達(dá)到有效降低高血壓和Hcy水平[6]，尤其是馬來(lái)酸依那普利葉酸片中葉酸高劑量組對(duì)H型高血壓的血壓、Hcy水平及臨床療效改善明顯，且復(fù)方制劑能更好地提高患者依從性，提高患者臨床有效率[18]。

2 H型高血壓的中醫(yī)研究概況

2.1 病因病機(jī) 各醫(yī)家對(duì)于H型高血壓的病因病機(jī)有不同見解。項(xiàng)成剛等[19]認(rèn)為，除繼發(fā)性高血壓外的高血壓都屬于原發(fā)性高血壓，其病因病機(jī)也與原發(fā)性高血壓一樣。較多醫(yī)家則認(rèn)為先天稟賦不足、后天精微物質(zhì)缺乏是其主要病因，痰瘀交阻是病機(jī)關(guān)鍵，瘀血和痰濁同是病理產(chǎn)物，又都是繼發(fā)新病變的致病因素。脾胃為氣血生化之源，若脾胃運(yùn)化失調(diào)，無(wú)法充分吸收和利用Hcy代謝所需的水谷精微，則可致病。腎主水司開闔，脾主運(yùn)化水液，二者功能失調(diào)，均能導(dǎo)致水行不利而致痰飲、瘀血等病理產(chǎn)物。同時(shí)，研究還表明血漿 Hcy濃度與血漿肌酐(Cr)濃度呈正相關(guān)，慢性腎功能不全患者血漿Hcy濃度可為正常人的2～4倍，這可能與腎主水、司膀胱的功能失調(diào)有關(guān)，引起水液代謝障礙，毒性產(chǎn)物潴留。原發(fā)性高血壓的致病也離不開心、腎、脾胃功能失調(diào)，結(jié)合高同型半胱氨酸血癥的病因病機(jī)，易形成H型高血壓。

2.2 辨證分型 目前關(guān)于H型高血壓尚無(wú)統(tǒng)一辨證分型標(biāo)準(zhǔn)，其辨證分型同原發(fā)性高血壓一樣，參照2002年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[20]，分為4型：肝火亢盛證、陰虛陽(yáng)亢證、痰濕壅盛證及陰陽(yáng)兩虛證。而近年來(lái)很多學(xué)者研究了H型高血壓的中醫(yī)證型相關(guān)性，得出不同結(jié)論。陳威等[21]選取了120例原發(fā)性高血壓患者，證實(shí)痰濕壅盛型患者的血漿Hcy明顯高于其他證型，并認(rèn)為Hcy可作為H型高血壓痰濕壅盛證辨證的客觀依據(jù)之一。趙鋒等[6]研究了原發(fā)性高血壓分期及中醫(yī)證型與血漿Hcy的關(guān)系，結(jié)果顯示氣虛痰濁型患者的血漿Hcy水平顯著高于其他證型，血漿 Hcy 水平顯著增高可作為中醫(yī)證型氣虛痰濁型的辨證指標(biāo)。王強(qiáng)等[22]研究了480例H型高血壓患者，得出中醫(yī)各證型血漿 Hcy 水平陰虛陽(yáng)亢型>肝火亢盛型>痰濕壅盛型>陰陽(yáng)兩虛型的結(jié)果。夏文進(jìn)等[23]研究200例原發(fā)性高血壓患者，認(rèn)為原發(fā)性高血壓患者血漿Hcy水平顯著增高可作為中醫(yī)證型肝火亢盛型和痰濕壅盛型的辨證指標(biāo)。

2.3 中醫(yī)治法 臨床研究表明，銀杏葉、苦碟子及丹參提取物對(duì)高同型半胱氨酸血癥誘發(fā)的動(dòng)脈硬化具有延緩或干預(yù)作用，并且對(duì)其引起的血管內(nèi)皮損傷有保護(hù)作用。中藥山楂具有消食健胃、活血化瘀、收斂止痢之功，口服山楂顆粒可降低血漿Hcy水平[24]。蘇鎮(zhèn)清[25]研究降壓靈顆粒(藥物組成：夏枯草9 g，石決明15 g，珍珠母20 g，茺蔚子15 g，葛根15 g，天麻9 g，山茱萸9 g，麥冬15 g等)聯(lián)合西藥苯磺酸氨氯地平片、替米沙坦片、葉酸片治療肝火亢盛型H型高血壓，能顯著降低血漿Hcy水平及改善臨床癥狀。王強(qiáng)等[26]應(yīng)用天麻鉤藤飲和硝苯地平緩釋片治療陰虛陽(yáng)亢型H型高血壓80例，并與對(duì)照組應(yīng)用硝苯地平緩釋片及葉酸片治療80例對(duì)照觀察，結(jié)果顯示降壓療效及癥狀療效均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，2組在Hcy濃度降低方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。車啟富等[27]在硝苯地平控釋片治療基礎(chǔ)上應(yīng)用加味半夏白術(shù)天麻湯治療痰濁中阻型原發(fā)性高血壓30例，并與對(duì)照組單純應(yīng)用硝苯地平控釋片治療30例對(duì)照觀察。結(jié)果：治療組治療后Hcy水平低于對(duì)照組(P<0.05)；2組治療后甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、總膽固醇(TC)含量均較治療前下降(P<0.05)，高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)升高(P<0.05)。說(shuō)明加味半夏白術(shù)天麻湯能明顯改善脂質(zhì)代謝紊亂。李瑩鴻[28]研究發(fā)現(xiàn)復(fù)方芪麻膠囊(藥物組成：黃芪、天麻、川芎、茯苓、法半夏等)能明顯降低H型高血壓患者的收縮壓、Hcy及瘦素水平。

3 問(wèn)題與展望

Hcy作為心腦血管的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與原發(fā)性高血壓密切相關(guān)，2008年歐洲首次將高同型半胱氨酸血癥及其干預(yù)寫進(jìn)歐洲缺血性卒中新指南[29]，2010年4月美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(AHA)聯(lián)合美國(guó)卒中協(xié)會(huì)(ASA)指出高同型半胱氨酸水平增加卒中風(fēng)險(xiǎn)[30]，2010年中國(guó)高血壓防治指南提出Hcy>10 μmol/L是心血管危險(xiǎn)因素之一，并對(duì)H型高血壓的治療給予了循證醫(yī)學(xué)證據(jù)[31],反復(fù)強(qiáng)調(diào)了原發(fā)性高血壓患者的風(fēng)險(xiǎn)不僅取決于血壓本身，還關(guān)乎患者的并發(fā)癥、合并癥及其他心血管危險(xiǎn)因素。特別是馬來(lái)酸依那普利葉酸片作為一種復(fù)方制劑，有利于更加方便地有效控制血壓伴發(fā)高同型半胱氨酸血癥的危險(xiǎn)狀況，獲得了歐美及中國(guó)指南的一致推薦。與此同時(shí)，中醫(yī)從病因病機(jī)、辨證分型等方面整體思考，應(yīng)用益氣化痰、活血化瘀等治法，在有效降低Hcy水平及血壓的同時(shí)，還能改善臨床癥狀，使人體氣血調(diào)和，五臟六腑各司其職，突出優(yōu)勢(shì)在于克服了患者服用西藥后出現(xiàn)的疲乏、眩暈、咳嗽、血管性水腫等不良反應(yīng)。目前，研究治療H型高血壓的中藥方劑、復(fù)方制劑越來(lái)越多，也給出了一定的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，缺陷在于如何從分子、細(xì)胞學(xué)上更加精確地驗(yàn)證其對(duì)H型高血壓的作用機(jī)制。但不可否認(rèn)的是，中醫(yī)藥為H型高血壓開闊了新的治療途徑，中西醫(yī)結(jié)合將成為今后臨床醫(yī)師探索治療H型高血壓的主要方向。

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(本文編輯：習(xí) 沙)

10.3969/j.issn.1002-2619.2017.01.038

※ 項(xiàng)目來(lái)源：廣東省中醫(yī)藥局2014年建設(shè)中醫(yī)藥強(qiáng)省科研課題(編號(hào)：20141023)

李瑩鴻(1988—)，女，中醫(yī)師，碩士。研究方向：中醫(yī)藥治療心血管疾病。

R544.105.8；R-05

A

1002-2619(2017)01-0148-04

2016-06-22)

△ 通訊作者：廣東省第二中醫(yī)院心血管科，廣東 廣州 510095