□文/王寧夫 主任醫(yī)師杭州市第一人民醫(yī)院

降壓藥ACEI的故事

□文/王寧夫 主任醫(yī)師杭州市第一人民醫(yī)院

ACEI，化學(xué)名叫血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，是一類優(yōu)秀的降壓藥物，也是能提高高血壓患者生活質(zhì)量的一類降壓藥。ACEI的發(fā)明是一個(gè)經(jīng)歷過一個(gè)多世紀(jì)的神秘故事，也是許多曾經(jīng)為此奉獻(xiàn)一生的各國(guó)科學(xué)家走過的一條勵(lì)志之路。ACEI的發(fā)明推動(dòng)著醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，給人類帶來健康，挽救了無數(shù)高血壓、心衰、腎臟病患者的生命。時(shí)至今日，ACEI仍然是治療高血壓的最好藥物之一。

腎素的發(fā)現(xiàn)

說到高血壓的藥物治療，就不得不說到腎素的發(fā)現(xiàn)。1813年，有個(gè)叫托馬斯·楊的英國(guó)物理學(xué)家，光的波動(dòng)學(xué)說的奠基人之一，同時(shí)又是一個(gè)熱衷于醫(yī)學(xué)研究的科學(xué)家，在他的《醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)介紹及實(shí)用疾病分類學(xué)》著作中第一次把高血壓列為疾病。盡管如此，仍然提不起人們對(duì)高血壓的興趣。直到1896年，一位名叫里瓦羅基的意大利的兒科醫(yī)生發(fā)明了第一個(gè)袖帶立柱式血壓計(jì)，可以簡(jiǎn)便測(cè)量血壓時(shí)，人們才開始關(guān)注高血壓的問題。而腎素恰恰就是在那個(gè)時(shí)期被發(fā)現(xiàn)的。發(fā)現(xiàn)腎素的是一位一生兩次獲得諾貝爾獎(jiǎng)的科技巨人，羅伯特·蒂格斯泰特。

蒂格斯泰在發(fā)現(xiàn)腎素之前，曾經(jīng)與一個(gè)備受世人矚目的醫(yī)生交流過，這位醫(yī)生是個(gè)頗具傳奇色彩的歷史人物，他的許多發(fā)現(xiàn)，要么前所未有，要么爭(zhēng)議重重。他就是19世紀(jì)發(fā)現(xiàn)脊髓半側(cè)橫斷綜合征，并以他的名字命名為Brown-Sequard綜合征的布朗·塞卡醫(yī)生，一個(gè)敏銳的觀察者和實(shí)驗(yàn)者。布·塞卡曾經(jīng)發(fā)現(xiàn)器官的提取物具有激素的作用，可以在血液里發(fā)揮特殊的生理作用。與神經(jīng)生理和循環(huán)生理相比，內(nèi)分泌的生理學(xué)進(jìn)展較晚。有人認(rèn)為布朗·塞卡醫(yī)生是第一個(gè)提出激素概念的人。他發(fā)現(xiàn)切除雙側(cè)腎上腺的人很快就會(huì)因?yàn)榈脱獕?、感染、衰老而死亡，而注射腎上腺的提取物后會(huì)延緩病情的惡化。因此他提出腎上腺可能是一個(gè)分泌激素的器官。他的論斷后來被證明是正確的。

或許受布朗·塞卡醫(yī)生激素研究的影響，1898年，羅伯特·蒂格斯泰與他的學(xué)生將動(dòng)物的腎臟碾碎、離心，將極小劑量的提取物注射到動(dòng)物體內(nèi)，立即使血壓明顯升高。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，腎皮質(zhì)和腎靜脈血中含有這種物質(zhì)，而腎髓質(zhì)和動(dòng)脈血及尿里不含有這種物質(zhì)。這種物質(zhì)的收縮血管作用不依賴于腎臟的交感神經(jīng)。蒂格斯泰特把它稱為具有收縮血管作用的腎素，但對(duì)它的機(jī)理一無所知。

緩激肽的發(fā)現(xiàn)

ACEI故事里的另一個(gè)主角是發(fā)現(xiàn)緩激肽的科學(xué)家——圣保羅大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥理系主任毛里西奧·羅查·席爾瓦教授。

1939年，毛里西奧發(fā)現(xiàn)把蛇毒的提取液注射到動(dòng)物體內(nèi)后，可見組胺和乙酰膽堿釋放，腸道平滑肌收縮、血管擴(kuò)張、血壓下降，說明蛇毒的提取液里有一種能夠促進(jìn)組胺和乙酰膽堿釋放的物質(zhì)。一段時(shí)間內(nèi)，他曾認(rèn)為它可能是一種酶或具有酶作用的物質(zhì)，但是在拮抗了組胺和乙酰膽堿作用之后，它仍然可以促使腸道產(chǎn)生強(qiáng)烈的收縮。他開始相信這正是他要尋找的新東西。在以后的若干年，他的主要研究是關(guān)于組胺和蛋白水解酶。1948年，毛里西奧成功地從蛇毒中提取出那個(gè)緩慢起效的肽結(jié)構(gòu)物資，即緩激肽。

毛里西奧·羅查·席爾瓦教授本人和當(dāng)時(shí)的學(xué)術(shù)界同仁對(duì)緩激肽的發(fā)現(xiàn)寄托著極大的希望，認(rèn)為一個(gè)新型的降壓藥物即將誕生。然而，遺憾的是，緩激肽制劑在血液里半衰期很短，幾分鐘后就完全失效了。后來，人們才認(rèn)識(shí)到緩激肽是一類局部激素，在組織中失效緩慢，作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，而在循環(huán)中，一旦流經(jīng)肺部就被肺組織中的蛋白水解酶分解失活。盡管如此，緩激肽作為激肽系統(tǒng)的基石，在炎癥和疼痛領(lǐng)域，帶來許多研究興趣。人們很快對(duì)激肽系統(tǒng)有了更多的發(fā)現(xiàn)，也為后來ACEI的發(fā)現(xiàn)點(diǎn)燃了指路明燈。

緩激肽增強(qiáng)因子的發(fā)現(xiàn)

1965年的一個(gè)禮拜天，研究員圣迭戈·費(fèi)雷拉終于在蛇毒的提取液里找到一種可以增強(qiáng)緩激肽作用的肽類物質(zhì)，他把它命名為緩激肽增強(qiáng)因子（BPF）。當(dāng)他拿著試驗(yàn)結(jié)果興奮地向毛里西奧·羅查·席爾瓦教授匯報(bào)時(shí)，毛里西奧·羅查·席爾瓦教授安靜地坐在辦公桌后面，搖搖頭，用教訓(xùn)的口吻說：“小伙子，你還太年輕，不可能一下子發(fā)現(xiàn)我們十幾年來一直在尋找的新東西。”他拉開抽屜，取出一個(gè)裝有幾克透明液體的小瓶遞給圣迭戈·費(fèi)雷拉，繼續(xù)說：“這是我以前從巴西蝰蛇的蛇毒里提取的肽類物質(zhì)，如果你用它找到你說的BPF，我就相信你?！?/p>

圣迭戈·費(fèi)雷拉馬上回到實(shí)驗(yàn)室，用這份標(biāo)本做了第一個(gè)正式實(shí)驗(yàn)。那天，同事們?nèi)嫉綀?chǎng)緊張地觀摩他的操作，他熟練地從毛里西奧·羅查·席爾瓦教授給他的蛇毒提取液中提取出BPF，與緩激肽一起注射到實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的體內(nèi)，緩激肽的藥效立刻增強(qiáng)了幾倍，作用持續(xù)時(shí)間也延長(zhǎng)了許多。實(shí)驗(yàn)成功了，毛里西奧·羅查·席爾瓦教授激動(dòng)地說：“我簡(jiǎn)直不敢相信，我們研究了二十多年沒成功的實(shí)驗(yàn)，而你僅用了四年的時(shí)間就做成了。祝賀你！”圣迭戈·費(fèi)雷拉謙虛地說：“毛里西奧·羅查·席爾瓦教授，您說錯(cuò)了，不是四年，是您帶領(lǐng)我們經(jīng)歷了二十七年的研究里程。我是站在巨人肩膀上的后繼者?！比珗?chǎng)的同事長(zhǎng)時(shí)間熱烈地鼓掌歡呼。

緩激肽是激肽系統(tǒng)的重要成員，發(fā)現(xiàn)了緩激肽就為后面認(rèn)識(shí)激肽系統(tǒng)提供重要線索，BPF的發(fā)現(xiàn)等于對(duì)激肽系統(tǒng)的認(rèn)識(shí)又推進(jìn)了一步。當(dāng)然，就圣迭戈·費(fèi)雷拉和他的同事來說，他們當(dāng)時(shí)還認(rèn)識(shí)不到這一點(diǎn)。他們只是把BPF看成是一個(gè)具有促進(jìn)緩激肽活性的物質(zhì)。隨后，他們又發(fā)現(xiàn)，BPF其實(shí)具有兩個(gè)功能，一是增強(qiáng)緩激肽的作用，另一個(gè)是抑制血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅱ的作用，隨著BPF的構(gòu)型不同，功能也不同。這不就是ACEI的作用嗎？可惜，當(dāng)時(shí)人們還不知道ACE的存在，所以，圣迭戈·費(fèi)雷拉對(duì)BPF意義的認(rèn)識(shí)也僅局限于高血壓的治療。BPF可以用于治療高血壓了嗎？然而，遺憾的是，BPF在人體內(nèi)的命運(yùn)與緩激肽相同，存在時(shí)間很短暫。后來才發(fā)現(xiàn)，BPF很快就被血液里的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）、氨肽酶（APP）、梭肽酶（CPN）分解掉。后來的研究也證實(shí)，BPF本身就是一種ACEI，只不過因?yàn)楫?dāng)時(shí)人們還沒有發(fā)現(xiàn)腎素血管緊張素系統(tǒng)，所以圣迭戈·費(fèi)雷拉和他的同事識(shí)別不出它的真實(shí)身份。遺憾的是，在距離ACEI僅一步之遙的時(shí)候，研究止步不前了，圣迭戈·費(fèi)雷拉因此與諾貝爾獎(jiǎng)檫肩而過。

ACEI的誕生

ACE是血管緊張素轉(zhuǎn)換酶，ACEI是ACE的抑制劑，沒有ACE就沒有ACEI，因此有人說ACE的發(fā)現(xiàn)是ACEI發(fā)明的第一步。ACE的發(fā)現(xiàn)點(diǎn)燃了ACEI的曙光。

1954年，倫納德T·斯凱格斯從馬血漿里首次發(fā)現(xiàn)了ACE，并發(fā)現(xiàn)此酶能催化血管緊張素Ⅰ水解去掉羧基端二肽，生成具有收縮血管作用的血管緊張素Ⅱ。至此，腎素-血管緊張素系統(tǒng)的線路已經(jīng)完全清晰了，ACE是血管緊張素Ⅱ生成的關(guān)鍵酶。這個(gè)發(fā)現(xiàn)為后來的研究探索出一條新路。

故事到此既沒結(jié)束，也沒發(fā)生神奇的轉(zhuǎn)折，時(shí)光停留了十幾年，沒有人把緩激肽和血管緊張素Ⅱ兩者聯(lián)系在一起。直到1967年，英國(guó)皇家學(xué)院的一個(gè)叫KevinK.F.Ng的研究者和他的老師約翰羅伯特·維尼（JohnRobertVane）教授，意外地發(fā)現(xiàn)了一個(gè)奇怪的現(xiàn)象，促進(jìn)血管緊張素I轉(zhuǎn)變成血管緊張素Ⅱ的酶，與分解緩激肽的酶是同一個(gè)酶。這個(gè)酶就是ACE！這個(gè)發(fā)現(xiàn)十分關(guān)鍵，ACE像一座橋梁把緩激肽和血管緊張素Ⅱ聯(lián)系在一起。一邊是收縮血管升高血壓的腎素、血管緊張素Ⅰ和血管緊張素Ⅱ系統(tǒng)，另外一邊是擴(kuò)張血管降低血壓的激肽原、激肽和緩激肽系統(tǒng)，中間的ACE同時(shí)調(diào)節(jié)兩者的平衡。Kevin K.F.Ng的研究第一次揭示了血管緊張素Ⅰ在ACE作用下轉(zhuǎn)變?yōu)檠芫o張素Ⅱ的過程是在肺臟中進(jìn)行的。

血液里既然有ACE，就一定還有一種ACE的抑制物質(zhì)，既增強(qiáng)緩激肽系統(tǒng)，又抑制血管緊張素Ⅱ的生成，對(duì)血壓進(jìn)行調(diào)解。怎么尋找這個(gè)物質(zhì)呢？第一個(gè)提出這個(gè)問題的是KevinK.F.Ng的導(dǎo)師維尼。維尼教授因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)阿司匹林具有抗血小板作用而獲得諾貝爾獎(jiǎng)。維尼（Vane）這個(gè)名字在英語中是風(fēng)向標(biāo)的意思，而維尼教授的腦子確實(shí)如同風(fēng)向標(biāo)一樣的敏感。維尼教授從學(xué)生KevinK.F.Ng的研究中看到了一條重要的科技信息，如果能找到那個(gè)抑制ACE的物質(zhì)，將有可能開發(fā)一種新型的降壓藥物。既然巴西的藥理學(xué)家圣迭戈·費(fèi)雷拉已經(jīng)在蛇毒里發(fā)現(xiàn)了一種能夠增強(qiáng)緩激肽作用的肽類物質(zhì)，說明距離研制ACE的抑制劑已經(jīng)不遠(yuǎn)了。當(dāng)看完巴西人的多年研究后，維尼教授幾乎肯定，巴西人發(fā)現(xiàn)的BPF就是他要尋找的ACE抑制劑。

ACEI是一盞醫(yī)學(xué)科學(xué)明燈，為數(shù)億高血壓患者帶來健康的福音。

編輯/趙湘