李宏偉 孔繁斌 丁婷婷 侯荔桉 黑曉英 賈孟輝

(寧夏醫(yī)科大學2015級碩士研究生，寧夏 銀川 750004)

巴豆治療急性卒中的機制初探※

李宏偉 孔繁斌1丁婷婷2侯荔桉2黑曉英 賈孟輝△

(寧夏醫(yī)科大學2015級碩士研究生，寧夏 銀川 750004)

歷代文獻關于巴豆治療卒中的記載零星散落，沒有詳細的系統(tǒng)化論述，主要集中在巴豆治療卒中的臨床應用，凸顯了巴豆治療卒中的奇效，而缺乏對巴豆治療卒中機制的論述。缺乏理論的指導，使巴豆到目前為止在急性卒中的臨床應用仍十分局限，甚至鮮為人知。故梳理歷代文獻關于巴豆治療卒中的點滴論述，加以整理研究，并結合現代巴豆的藥理學研究成果，系統(tǒng)闡釋巴豆治療急性卒中的機制，填補歷代文獻關于巴豆治療卒中理論基礎的空白是十分必要的。我們在探討巴豆治療急性卒中機制的同時，系統(tǒng)化論述了中醫(yī)學對卒中認識的歷史變遷歷程，提出了通過改變巴豆在急性卒中治療中的劑型及用藥途徑，突破歷代文獻巴豆在急性卒中的治療中僅用于外治法的局限性，使得巴豆在治療急性卒中臨床中能夠得到廣泛使用，從而發(fā)揮巴豆應有的臨床價值。

巴豆；急性?。蛔渲?/p>

巴豆作為瀉下峻劑，歷代本草記載皆謂其辛熱，有大毒，能蕩滌五臟六腑，開通閉塞，利水谷道，為斬關奪將之將。張仲景在《傷寒雜病論》中關于巴豆的處方僅有三物小白散、走馬湯、備急丸、九痛丸四方。后世醫(yī)林使用巴豆者屈指可數，當代巴豆的使用者鮮有。清·張志聰在《本草崇原》中言：“巴豆被稱為斬關奪門之將，用之若當，真瞑眩瘳疾之藥，用之不當，非徒無益而反害矣?！泵鳌だ钍坎脑谄洹独坠谥扑幮越狻分幸嘌裕骸爸倬皷|垣及諸名家，每每用之，今世俗畏其辛熱之毒，蕩滌之患輒云劫劑，廢皆不用，不知巴豆為斬關奪門之將，其性猛烈，投之不當，為害非輕，用之得宜，奏功甚捷?！比欢?，巴豆作為中藥中之峻劑，在急危重癥的治療中發(fā)揮了其應有的作用。明·李時珍在《本草綱目》中曰：“巴豆峻用則有戡亂劫病之功，微用亦有撫緩調中之妙。”歷代醫(yī)家在各種急危重癥中妙用巴豆，常常取得意想不到的療效，如使用巴豆治療急性喉痹、小兒急驚風、破傷風、牛皮癬、中風口噤、中風不語等。我們主要基于古文獻中關于巴豆治療卒中的記載，進一步結合巴豆的現代藥理研究成果探討其在急性卒中治療中的作用及其機制。

1 巴豆的功效及作用

巴豆為大戟科植物巴豆CrotontigliumL.的干燥成熟果實。清·張志聰通過長期觀察研究巴豆的生長過程，做出了詳細的闡釋：“巴豆出巴郡川谷，木高一二丈，葉似櫻桃而濃大，初生青色，后漸黃赤，至十二月葉漸凋，二月復漸生，四月舊葉落盡，新葉齊生，即花發(fā)成穗，微黃色，五六月結實作房青色，七八月成熟而黃，類白豆蔻，漸漸自落乃收之，一窠有三子，子為金線巴豆，最為上品?！?/p>

1.1 歷代本草對巴豆功效及作用的記載 歷代本草著作幾乎都對巴豆做了詳細的記載，這里只列舉一些具有代表性的著作載錄?！渡褶r本草經》曰：“巴豆，味辛溫，主傷寒、溫瘧、寒熱，破癥瘕、結聚、堅積，留飲、痰癖。大腹水張，蕩煉五臟六腑，開通閉塞，利水谷道，去惡內，除鬼毒蠱注邪物，殺蟲魚。”《日華子本草》曰∶“通宣一切病，泄壅滯，除風，補勞，健脾開消痰，破血排膿，消腫毒，殺腹臟蟲，治惡瘡，息肉及疥癩療腫。”明·李士材《雷公炮制藥性解》曰：“巴豆，味辛，性生溫熟寒，有大毒，入脾胃大腸三經。主消堅積，蕩臟腑之沉寒，通閉塞，利水谷之道路，排膿消腫，破血通經，殺鬼毒蠱疰及腹臟諸蠱?！鼻濉堣础侗窘浄暝吩唬骸吧脛t峻攻，熟用則溫利，去油用霜則推陳致新，隨證之緩急而施反正之治。峻用則有戡亂劫病之功，少用亦有撫綏調中之妙。可以通腸，可以止瀉，此發(fā)千古之秘也。”清·張志聰《本草崇原》曰：“巴豆生于巴蜀，氣味辛溫，花實黃赤，大熱有毒。其性剽悍，主治傷寒溫瘧寒熱者，辛以散之，從經脈而外出于肌表也。破癥瘕結聚，堅積留飲，痰澼，大腹者，溫以行之，從中土而下泄于腸胃也。用之合宜，有斬關奪門之功，故蕩練五臟六腑，開通閉塞，閉塞開通，則水谷二道自利矣。其性慓悍，故去惡肉。氣合陽明，故除鬼毒蠱疰邪物，殺蟲魚?！?/p>

1.2 巴豆藥理作用的現代研究成果 本草著作中記載巴豆有大毒，現代藥理研究表明，巴豆的毒性成分主要有兩類，一類是脂肪油(巴豆油)，含量最大，其含量高達60%，但巴豆油既是巴豆的毒性成分，又是巴豆的有效成分，巴豆油在口服后能夠在腸內析出游離巴豆酸，使腸道內分泌和蠕動增強，峻瀉；另一類是蛋白質(巴豆毒素)，巴豆毒素能夠溶解紅細胞，使局部細胞壞死[1]。巴豆種仁是巴豆化學成分的集中所在，種仁含脂肪油34%～57%，蛋白質約18%[2]。梁英等[3]對巴豆油的成分進行分析檢測發(fā)現，其主要成分有亞油酸(52.96%)、油酸(15.23%)、棕櫚酸(6.63%)及二十碳烯-11酸(6.70%)。另外，該研究還發(fā)現了可能與巴豆具有極強毒性有關的含量極少的物質，主要有古巴烯(0.31%)、1-乙烯基-1-甲基-2,4-二環(huán)己烷(0.16%)、2,4-壬二烯醛(0.56%)、2,4-癸二烯酸(0.99%)等。胡靜等[4]應用氣質聯用技術分析研究了巴豆及巴豆霜的石油醚提取物，發(fā)現炮制前后基本化合物的類型基本相同，只有揮發(fā)性成分的種類及含量有所變化，并發(fā)現亞油酸這一人體不能自身合成的必須脂肪酸在巴豆及巴豆霜中含量高達55.90%和64.28%。亞油酸和脂溶性維生素共同作用下，具有明顯的抗癌作用，能夠顯著抑制乳腺癌、淋巴癌等癌細胞的生長[5]。蘭梅等[6]通過氣相-質譜聯用儀(GC-MC)分析鑒定，發(fā)現了巴豆油中可能含有的芳香族化合物，其主要有癸酸、崁烯、葑醇、樟腦、異龍腦、龍腦等。Berenblum L[7]在巴豆油中首次發(fā)現了佛波醇酯類化合物，Hecker E等[8]確定了該化合物的結構。佛波醇酯結構與蛋白激酶C(PKC)的生理激活劑類似，已經有許多研究表明PKC在調節(jié)細胞的分裂、增殖、凋亡、遷移、黏附、炎癥、腫瘤的發(fā)生以及離子通道調節(jié)等方面都有著重要的生理作用[9-11]。故佛波醇酯結構可以作為自身免疫疾病、艾滋病、惡性腫瘤、手術移植、糖尿病、動脈粥樣硬化、腦脊髓多發(fā)性硬化、阿爾茨海默病和心血管疾病等潛在的藥物作用點[12-19]。我們主要探討巴豆油在急性卒中中的應用，故巴豆的其它化學成分及其藥理作用在此不再贅述。

2 巴豆與急性卒中

2.1 歷代文獻對急性卒中記載 歷代文獻中對卒中的記載，就病名而言已是十分繁多雜亂。卒中屬中醫(yī)學中風范疇，中風的有關記載最早見于《內經》，在《內經》中雖沒有稱其為中風，但有薄厥、煎厥、大厥、擊仆、偏枯、偏風等記載，是后世醫(yī)家論述中風的雛形。漢·張仲景在《金匱要略·中風歷節(jié)病脈證并治第五》中論述“夫風之為病,當半身不遂,或但臂不遂者,此為痹。脈微而數,中風使然”，首次將“半身不遂”等癥狀與“中風”相聯系。張仲景將“中風”的癥狀論述為，“寸口脈浮而緊,緊則為寒,浮則為虛,寒虛相搏,邪在皮膚。浮者血虛,絡脈空虛,賊邪不瀉,或左或右,邪氣反緩,正氣即急,正氣引邪,僻不遂。邪在于絡,肌膚不仁，邪在于經,即重不勝，邪入于腑,即不識人，邪入于臟,舌即難言,口吐涎?！睆堉倬暗恼撌雠c卒中的癥狀基本相同，但仍以癥狀論述為主，并未形成中風的獨立病癥論述。直到宋·陳無擇首次將“中風”作為獨立的病癥名論述,指卒然昏倒、半身不遂、口眼斜等為主要表現的病癥。其在《三因極一病證方論·卷二·敘中風論》言“人或中邪風,鮮有不致斃者。故入臟則難愈,如其經絡空虛而中傷者,為半身不遂,手腳癱瘓,涎潮昏塞,口眼斜,肌膚不仁,痹瘁攣僻。隨其臟氣,所為不同,或左或右,邪氣反緩,正氣反急,正氣引邪,僻不遂。……所以首論中風也。”陳無擇對中風的論述提出了中臟腑與中經絡的不同，與現代對中風的論述十分接近。金元時期醫(yī)家從病因病機角度反對了前代“風邪如中”致病論,從而轉向內因論。內外因論的沖突出現了真中、類中的名稱,從而明清時期又展開了真中、類中何為中風的爭論。故又有醫(yī)家反對“中風”之名,以“非風”命之,后來又出現了“內風”名稱。中風的病名由于歷代醫(yī)家的認識不同，歷經了種種變換。近代醫(yī)家張錫純認為中醫(yī)的中風與西醫(yī)的卒中(急性腦血管病)基本相同，并提出了“腦充血”“腦貧血”的名稱，這是對中風病機認識的一次歷史性飛躍。張錫純在其經典著作《醫(yī)學衷中參西錄·腦充血門》曰“腦充血證即《內經》之所謂厥證,亦即后世之誤稱中風證”“蓋腦充血證之起點,多由于肝氣肝火妄動,肝屬木能生風,名之為內中風,亦頗近理”“腦貧血者,其腦中血液不足,與腦充血之病正相反也。其人常覺頭重目眩,精神昏憒,或面黃唇白，或呼吸短氣,或心中怔忡。其頭與目或兼有作疼之時,然不若腦充血者之脹疼,似因有收縮之感覺而作疼。其劇者亦可猝然昏仆,肢體頹廢或偏枯。其脈象微弱,或至數兼遲。西人但謂腦中血少,不能榮養(yǎng)腦筋,以致腦失其司知覺、司運動之機能。然此證但用補血之品,必不能愈。《內經》則謂‘上氣不足,腦為之不滿’”。由此可見張錫純所論述的“腦充血”“腦貧血”與現在“出血性中風”與“缺血性中風”的病機基本一致。

2.2 急性卒中的治療現狀 急性卒中常起病急驟，主要是由于腦循環(huán)障礙所引起的一類疾病，臨床分為缺血性卒中和出血性卒中[20]。目前，出血性卒中的治療仍以外科手術治療為主。手術能夠有效地減少血腫對腦組織的進一步損傷，盡可能挽救更多缺血可逆的細胞。當前國內公認的手術指征是：①出血部位。淺部出血要優(yōu)先考慮手術，如皮質下、殼核及小腦出血，急性丘腦、腦干出血手術療效不理想。②出血量。大腦半球出血量>30 mL，小腦出血>10 mL，可考慮手術。③病情的演變。出血后病情進展迅速，短時間內即陷入深昏迷，多不考慮手術。④意識障礙。意識清醒多不需手術，發(fā)病后意識障礙輕微，其后緩慢加深，以及入院時意識中度障礙者，應積極進行手術。⑤其他。年齡不應作為考慮手術的因素[21]。缺血性卒中治療主要是恢復供血，搶救梗死周邊區(qū)缺血半暗帶為主，目前最佳的治療方式是溶栓治療[22]。當前，我國最常用的溶栓藥物是重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)和尿激酶。臨床認為搶救半暗帶組織有效的時間窗為：使用rt-PA溶栓應是在4.5 h內或使用尿激酶溶栓應在6 h內[23]。

目前，急性卒中的治療以外科手術與溶栓治療為主，但由于手術條件和溶栓時間窗的限制，急性卒中的臨床治療仍存在一定的缺陷，故探究一條新的搶救治療思路是必要的。

2.3 巴豆在急性卒中治療中的應用 古醫(yī)家妙用巴豆治療急性卒中，取得了立竿見影之效。宋·唐慎微《證類本草·卷十四·巴豆》曰：“治中風，巴豆七枚，去皮爛研。左涂右手心，右涂左手心，仍以暖水一盞，安向手心，須臾即便正，洗去藥，并頻抽掣中指。”清·汪昂《本草備要·木部·巴豆》中曰：“巴豆油作紙拈燃火，吹息，或熏鼻，或刺喉，能行惡涎惡血，治中風中惡，痰厥氣厥，喉痹不通，一切急病?！鼻濉顣r泰《本草述鉤元·卷二十三·喬木部·巴豆》中詳細記載了巴豆油在治療急性卒中的使用方法，“治中風痰厥氣厥中惡喉痹，一切急病，咽喉不通，牙關緊閉。以巴豆研爛，綿紙包，壓取油，作拈點燈，吹滅熏鼻中，或用熱煙刺入喉內。即時出涎或惡血，便蘇”。清·丁堯臣《奇效簡便良方·卷二·雜癥·中風口噤》中記載了巴豆治療中風的處方和用法，“荊芥末酒服二錢?；驗趺啡夂湍闲恰⒓毿聊?，以中指蘸擦牙關。急中風口閉涎壅垂死者，一服即愈，巴豆二粒(去皮膜)，白礬(如拇指大)一塊，新瓦上同，以巴豆焦赤為度，煉蜜為丸，如芡實大。每服一丸，用棉裹放口中近喉處，良久吐痰乃愈”。張宗祥《本草簡要方·卷之六·木部二·巴豆》中曰：“巴豆搗碎，抹唇齒間治一切中風霍亂，及中他毒，立即昏迷不省人事，牙關緊閉，服藥不及，以此藥涂之，藥氣滲入，即能吐利蘇醒，再服對證之藥?！?/p>

2.4 巴豆治療急性卒中的使用方法 巴豆在古文獻中記載的使用方法很多，李時珍在《本草綱目》中做了精辟的總結。李時珍曰：“巴豆有用仁者，用殼者，用油者，有生用者，麩炒者，醋煮者，燒存性者，有研爛以紙包壓去油者(謂之巴豆霜)?！睋盼墨I記載，古代醫(yī)家應用巴豆治療急性卒中的方法主要有：研巴豆浸出油脂涂搽手心；壓去巴豆油脂做紙捻點燃吹滅熏鼻；巴豆搗碎油脂出后抹唇齒間等。由此可見，古代醫(yī)家應用巴豆治療急性卒中以生巴豆外用為主，主要利用了巴豆油脂的作用。這一使用方法，與2015版《中華人民共和國藥典》的規(guī)定是一致的，其規(guī)定：生巴豆外用為主，巴豆霜除外用外可以0.1～0.3 g入丸散使用[24]。

從古文獻的記載來看，巴豆在急性卒中治療中的療效值得肯定。但其使用方法相對原始，劑型相對單一，又因其毒性大，對皮膚黏膜的腐蝕性強，故現在臨床應用相對少見，特別是在急性卒中的臨床應用幾乎無人問津。那么，只有進一步提純巴豆在急性卒中治療中的有效成分，減少其毒性成分，改變其劑型、用藥途徑，才能使巴豆生品在急性卒中的臨床應用得以拓展。

2.5 巴豆在急性卒中治療中的作用機制 從古文獻關于巴豆治療急性卒中的記載可知，主要是使用巴豆油外用。巴豆油是巴豆中化學成分含量最大的部分，是巴豆的藥理有效成分之一，巴豆的峻瀉功能主要就是通過巴豆油來實現的。但巴豆油也是巴豆毒性的主要成分，所以選擇外用是恰當的。通過對巴豆油化學成分的研究發(fā)現，佛波醇酯在調節(jié)細胞的分裂、增殖、凋亡、遷移、黏附、炎癥、腫瘤的發(fā)生以及離子通道調節(jié)等方面都有著重要的生理作用。故巴豆油中的有效成分佛波醇酯可能是巴豆油外用治療急性卒中的關鍵所在，可以有效地減少炎癥反應、細胞凋亡、自由基損傷，通過調節(jié)鈣離子通道減輕鈣超載損傷以及線粒體功能障礙所造成的損傷。其完整的作用機制仍需要通過實驗進一步明確。

3 小 結

卒中現已成為我國重大的公共衛(wèi)生問題，嚴重危害著人民群眾的生命健康和生活質量，給患者家庭及社會帶來了沉重的負擔[25]。卒中具有高發(fā)病率、高死亡率、高復發(fā)率等致病特點，2008年中國居民第3次死因抽樣調查結果顯示，腦血管疾病已成為中國國民第一大死因[26]。卒中的防治目前仍面臨著嚴峻的挑戰(zhàn)，故發(fā)揮中醫(yī)學的長處，探究一種有效的、可靠的急性卒中治療思路和方法是十分必要的。通過對歷代文獻有關巴豆治療卒中的零星散在記載加以梳理研究發(fā)現，古文獻對巴豆治療卒中的記載集中在臨床應用上。從古文獻的記載可以得出的結論是巴豆對急性卒中的治療有奇效，但古文獻對巴豆治療卒中的機制沒有做詳細的論述，僅僅記載了如何使用巴豆油外用治療急性卒中。我們通過對歷代文獻有關巴豆治療卒中的相關記載進行梳理研究，并結合巴豆的現代藥理研究成果，提出了巴豆油中有效成分佛波醇酯可能是巴豆油在急性卒中治療中發(fā)揮作用的主要有效成分。但因巴豆油是巴豆的主要毒性成分，古人巧妙的選用外用來避免巴豆中毒，但外用其藥效必然會大幅度縮減。因此，進一步研究巴豆油治療急性卒中的有效成分佛波醇酯的分子結構和理化性質，將其提純或進行人工合成，改變劑型，增加療效，或進一步探究有效的減毒手段，使巴豆的毒性縮減到安全用藥范圍內，也必將拓寬巴豆在急性卒中治療中的應用，為急性卒中的治療提供新的思路。

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Explorethemechanismofcrotononacutestroke

LIHongwei*,KONGFanbin,DINGTingting,etal.

*2015-GradeMasterofNingxiaMedicialUniversity,Ningxia,Yinchun750004

ObjectiveLiteratures of past dynasties about croton on the treatment of cerebral apoplexy are sporadic scattered, without detailed systematic discussion, which mainly focus on the clinical application of croton beans on the treatment of stroke, highlight the a miraculous effect of croton on the treatment of stroke, but lack of the mechanism discussion of croton on the treatment of stroke. Lack of theoretical guidance has made the clinical application of croton on acute stroke is still very limited or even little know so far. Therefore, combing and studying the ancient literature of croton on the treatment of stroke, and combined with the modern research results of croton pharmacology, systemically explain the mechanism of croton on the treatment of acute stroke, and it is necessary to fill the literature blank of theoretical basis of croton on the treatment of stroke. In this paper, the author discusses the mechanism of croton on the treatment of acute stroke meanwhile systematically discusses the historical changes of the understanding of traditional Chinese medicine on the stroke, and propose by changing the dosage form and route of administration of croton on the treatment of acute stroke to break through the limitations that the croton on the treatment of acute stroke only for external treatment in literatures of past dynasties, and make croton can be widely used in the clinic on acute stroke, therefore, the clinical value of croton should be played.

Croton; Acute disease; Stroke

※ 項目來源：國家自然科學基金(編號:81560816)

△ 通訊作者:寧夏醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院中醫(yī)科，寧夏 銀川 750001

1 寧夏醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院中醫(yī)科，寧夏 銀川 750001

2 寧夏醫(yī)科大學2016級碩士研究生，寧夏 銀川 750004

李宏偉(1990—)，男，碩士研究生在讀。從事回醫(yī)藥防治心腦血管疾病的理論和臨床研究。

學術探討

10.3969/j.issn.1002-2619.2017.11.033

R743.34；R282

A

1002-2619(2017)11-1735-05

2017-07-12)

董軍杰)