貝伐單抗治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效與安全性臨床研究進(jìn)展*

胡彬彬 陳寶清 盧鈾

·國家基金研究進(jìn)展綜述·

貝伐單抗治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效與安全性臨床研究進(jìn)展*

胡彬彬①陳寶清①盧鈾②

抗血管生成治療是腫瘤常見的治療方式之一。貝伐單抗作為抗血管內(nèi)皮生長因子的單克隆抗體，是目前唯一被批準(zhǔn)用于晚期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）一線治療的抗血管生成制劑。為了擴(kuò)大貝伐單抗用于晚期NSCLC的適應(yīng)證，大量研究繼續(xù)探索貝伐單抗在一線治療的聯(lián)合形式外，還致力于探索其在后線及跨線治療的療效和安全性。本文就近年來貝伐單抗用于晚期NSCLC治療的療效與安全性臨床研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

非小細(xì)胞肺癌 貝伐單抗 化學(xué)治療 靶向治療 維持治療 安全性

肺癌是目前世界上導(dǎo)致腫瘤相關(guān)死亡的首要原因［1］。非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）約占肺癌的85%［2］。隨著近年來抗血管生成治療手段被驗(yàn)證有效，NSCLC患者的預(yù)后有了較大的提升。貝伐單抗通過阻斷血管內(nèi)皮生長因子與其受體結(jié)合，能夠促使腫瘤血管正常化、減少新生血管的生成，從而有效地發(fā)揮抗腫瘤作用［3］。自2006年貝伐單抗被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于晚期NSCLC一線治療后，大量關(guān)于貝伐單抗的臨床研究致力于拓展其在NSCLC治療中的適應(yīng)證，包括探索新型的藥物聯(lián)合形式、篩選獲益的人群以及選擇合適的治療時機(jī)等。研究結(jié)果顯示出貝伐單抗一定的優(yōu)勢性，但同時存在部分爭議。本文就貝伐單抗在晚期NSCLC一線、二線及以上治療和跨線治療的療效和安全性臨床研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 貝伐單抗用于晚期NSCLC一線治療

2004年，Johnson等［4］開展的一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)高風(fēng)險咯血與使用貝伐單抗的肺鱗癌患者密切相關(guān)，自此后，貝伐單抗用于NSCLC的臨床研究則一致避開納入病理組織類型為鱗癌或含鱗成分的患者。貝伐單抗聯(lián)合化療用于晚期NSCLC一線治療的療效與安全已得到不少Ⅲ期臨床試驗(yàn)的證實(shí)。而探索新的聯(lián)合形式，如聯(lián)合靶向治療及維持治療的療效與安全是目前的研究熱點(diǎn)（表1）。

1.1 貝伐單抗聯(lián)合化療

ECOG 4599是一項(xiàng)878例患者的大型Ⅲ期臨床試驗(yàn)。研究將未經(jīng)過治療的晚期NSCLC患者隨機(jī)分配到貝伐單抗聯(lián)合紫杉醇+卡鉑組和安慰劑+紫杉醇+卡鉑組中治療。結(jié)果顯示，貝伐單抗組和單純化療組的客觀緩解率（objective response rate，ORR）分別為35%和15%，中位無進(jìn)展生存時間（median pro?gression-free survival，mPFS）分別為6.2和4.5個月，中位總生存時間（median overall survival，mOS）分別為12.3和10.3個月。在安全性方面，貝伐單抗組3級以上不良反應(yīng)的發(fā)生率高于單純化療組，主要為中性粒細(xì)胞減少、高血壓、動靜脈血栓、出血事件和蛋白尿［5］。借鑒ECOG 4599的試驗(yàn)設(shè)計，國內(nèi)開展一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)BEYOND同樣驗(yàn)證出貝伐單抗聯(lián)合紫杉醇+卡鉑這一方案在提高ORR、PFS和OS的優(yōu)勢性。此外，研究還針對表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）突變狀態(tài)進(jìn)行亞組分析，發(fā)現(xiàn)在EGFR突變陽性群中，兩組的mPFS分別為12.4和7.9個月，mOS分別為24.3和27.5個月；在EG?FR野生型群中，兩組的mPFS分別為8.3和5.6個月，mOS分別為20.3和13.8個月［6］。這一研究結(jié)果肯定了在EGFR野生型患者中化療聯(lián)用貝伐單抗的療效，而在EGFR突變陽性患者中，化療聯(lián)用貝伐單抗的遠(yuǎn)期療效還有待進(jìn)一步證實(shí)?；谏鲜鰞身?xiàng)臨床研究結(jié)果，貝伐單抗聯(lián)合紫杉醇+卡鉑已被批準(zhǔn)為包括國內(nèi)患者在內(nèi)的EGFR野生型晚期NSCLC患者的一線標(biāo)準(zhǔn)治療。

歐洲開展的一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)AVAIL則采用吉西他濱+順鉑這一化療方案，并且設(shè)置15mg和7.5mg兩個劑量的貝伐單抗組。結(jié)果顯示，高劑量和低劑量貝伐單抗組較單純化療組其mPFS分別延長0.4和0.6個月［7］，但未轉(zhuǎn)化為OS的獲益［8］。然而，對研究中的105例亞洲患者進(jìn)一步分析得到低劑量貝伐單抗組存在OS獲益，高劑量組仍未得到體現(xiàn)［9］。在安全性方面，高劑量貝伐單抗組的3級以上不良反應(yīng)的發(fā)生率為44%，高于低劑量組（33%）和單純化療組（33%），但均可耐受［7］。因此，在臨床上治療方案的選擇需考慮人群的不同，對于亞洲患者，采用低劑量的貝伐單抗聯(lián)合吉西他濱+順鉑或許能獲得更好的療效。

表1 貝伐單抗一線治療晚期NSCLC的臨床研究Table 1 Clinical research of bevacizumab as first-line treatment of advanced NSCLC

培美曲塞聯(lián)合鉑類是治療晚期NSCLC傳統(tǒng)的一線標(biāo)準(zhǔn)化療方案之一。由于在治療肺腺癌中的優(yōu)勢性［10-11］，諸多研究將貝伐單抗聯(lián)合鉑類為主的化療方案與之對比［12-15］或?qū)⒇惙慰古c之聯(lián)合。Patel等［16］進(jìn)行的臨床研究PointBreak，則采用貝伐單抗聯(lián)合培美曲塞+卡鉑挑戰(zhàn)已成為一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案的貝伐單抗聯(lián)合紫杉醇+卡鉑，是目前唯一將貝伐單抗聯(lián)合不同化療方案在一線進(jìn)行直接對比的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。研究雖未達(dá)到主要終點(diǎn)預(yù)設(shè)值-培美曲塞組的OS優(yōu)于紫杉醇組，但是兩組的mPFS差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（6.0個月vs.5.6個月）。在安全性方面，培美曲塞組常見的不良反應(yīng)為貧血、血小板減少和乏力，而紫杉醇組為中性粒細(xì)胞減少、周圍神經(jīng)病變和脫發(fā)。雖然貝伐單抗聯(lián)合培美曲塞+卡鉑的療效優(yōu)于聯(lián)合紫杉醇+卡鉑未得到證實(shí)，但其作為晚期NSCLC一線治療方案同樣是可借鑒的。

此外，新的化療聯(lián)合形式也在不斷探索中，如貝伐單抗聯(lián)合多西他賽+鉑類［17-18］、貝伐單抗聯(lián)合長春瑞濱+鉑類［19］、貝伐單抗聯(lián)合替吉奧+鉑類［20］均觀察到一定的臨床療效。但上述研究均為小樣本單臂研究，還需開展更多的大樣本Ⅲ期臨床試驗(yàn)來證實(shí)。

1.2 貝伐單抗聯(lián)合靶向治療

在EGFR突變陽性的晚期NSCLC患者中，貝伐單抗聯(lián)合絡(luò)氨酸激酶抑制劑（TKI）的研究結(jié)果是令人鼓舞的。日本開展的一項(xiàng)Ⅱ期隨機(jī)對照研究，將EGFR突變陽性的晚期NSCLC患者隨機(jī)分配到貝伐單抗聯(lián)合厄洛替尼組和厄洛替尼單藥組。結(jié)果顯示，雙藥聯(lián)合組和單藥組的mPFS分別為16.0和9.7個月（P=0.001 5），ORR分別為69%和64%（P=0.495 1），疾病控制率（disease control rate，DCR）分別為99%和88%（P=0.017 7）。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，19外顯子缺失的患者在兩組中的PFS有顯著性差異（18.0個月vs.10.3個月），而L858R患者的PFS差異無統(tǒng)計學(xué)意義。在安全性方面，雙藥組和單藥組最常見的3級以上不良反應(yīng)為皮疹（25%vs.19%）、高血壓（60%vs.10%）和蛋白尿（8%vs.0）［21］。日本的另一項(xiàng)關(guān)于貝伐單抗聯(lián)合吉非替尼Ⅱ期單臂研究同樣得到19外顯子缺失的患者其PFS明顯優(yōu)于L858R的患者（18.0個月vs.9.4個月）［22］。上述兩項(xiàng)研究結(jié)果顯示在EGFR突變陽性，特別是在19外顯子缺失的晚期NSCLC患者中一線運(yùn)用貝伐單抗聯(lián)合TKI的初步優(yōu)勢。此外，兩項(xiàng)正在進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（NCT02759614、NCT02633189）將進(jìn)一步證實(shí)貝伐單抗聯(lián)合厄洛替尼的療效與安全性。而與之相反的是，在EGFR非選擇性的NSCLC患者中，用貝伐單抗聯(lián)合TKI挑戰(zhàn)一線標(biāo)準(zhǔn)治療的研究則均以失敗告終［23-25］。因此，對于EGFR非選擇性的NSCLC患者，化療聯(lián)合貝伐單抗目前仍是一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

探索其他的靶向聯(lián)合形式也在進(jìn)行中，如一項(xiàng)貝伐單抗聯(lián)合塔格瑞斯的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)（NCT02803203）和一項(xiàng)貝伐單抗聯(lián)合艾樂替尼的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)（cNCT02521051）已經(jīng)注冊并開展。上述研究結(jié)果將繼續(xù)拓展貝伐單抗在晚期NSCLC患者一線治療的適應(yīng)證。1.3 貝伐單抗維持治療

貝伐單抗維持治療的研究結(jié)果尚存在爭議。一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究AVAPERL，將患者經(jīng)過貝伐單抗聯(lián)合培美曲塞+順鉑治療后隨機(jī)分為貝伐單抗聯(lián)合培美曲塞組和貝伐單抗單藥組。結(jié)果顯示，雙藥聯(lián)合組提高患者的PFS（10.2個月vs.6.6個月），但未提高OS。雙藥聯(lián)合組3級以上不良反應(yīng)高于單藥組（37.6%vs.21.7%），但無新的不良反應(yīng)且均可耐受［26］。Zhang等［27］開展的一項(xiàng)小樣本研究卻得到相反的結(jié)果。將72例患者予以吉西他濱+順鉑治療隨機(jī)后分為貝伐單抗聯(lián)合培美曲塞組和培美曲塞單藥組。結(jié)果顯示雙藥聯(lián)合組明顯提高患者的OS（14.0個月vs. 11.0個月），未提高PFS。此外，部分回顧性分析或Meta分析同樣支持其存在OS獲益［28-30］。然而，Ka?rayama等［31］開展的一項(xiàng)Ⅱ期隨機(jī)對照研究，將一線經(jīng)過貝伐單抗聯(lián)合培美曲塞+卡鉑誘導(dǎo)治療的患者采用與Zhang等［27］相同的維持分組方式進(jìn)行分組，結(jié)果卻顯示兩組的PFS、OS差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

正在開展的Ⅲ期臨床試驗(yàn)ECOG 5508（NCT011 07626）或許將解決這一疑問。研究在維持階段將患者分為貝伐單抗組、培美曲塞組和貝伐單抗聯(lián)合培美曲塞組3種形式進(jìn)行對比，而誘導(dǎo)階段采用一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案貝伐單抗聯(lián)合紫杉醇+卡鉑?？傊惙慰褂糜诰S持治療顯示出的部分優(yōu)勢，提示醫(yī)生在臨床工作中需結(jié)合患者的誘導(dǎo)方案，選擇合適的維持形式延長患者PFS或OS。

2 貝伐單抗用于晚期NSCLC二線及以上治療

培美曲塞、多西他賽和厄洛替尼等作為晚期NSCLC的二線標(biāo)準(zhǔn)治療，其療效存在局限性［32-34］。貝伐單抗的聯(lián)用是否能提升療效，已有不少研究進(jìn)行過探討（表2）。但目前大多為Ⅱ期或回顧性研究，缺乏Ⅲ期臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。

2.1 貝伐單抗聯(lián)合化療

Adjei等［35］開展的一項(xiàng)將貝伐單抗聯(lián)合培美曲塞作為晚期NSCLC患者二線治療的單臂研究中，得到mPFS為4.0個月，mOS為8.6個月，DCR為50%?；颊呶闯霈F(xiàn)新的不良反應(yīng)，安全性可耐受。Ding等［36］也得到較為相似的結(jié)果。國內(nèi)的一項(xiàng)貝伐單抗聯(lián)合多西他賽對比多西他賽單藥的二線回顧性對照顯示，雙藥聯(lián)合組的PFS、OS、ORR、DCR分別為6.3個月、10.6個月、54%、86%，單藥組則分別為3.5個月、8.2個月、32%、61%，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義［37］。Nishino等［38］進(jìn)行的一項(xiàng)Ⅱ期隨機(jī)對照研究，將經(jīng)過化療聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐單抗一線治療失敗的患者隨機(jī)分配至貝伐單抗聯(lián)合多西他賽組和貝伐單抗聯(lián)合替吉奧組，雖然多西他賽組未提高患者的PFS、OS，但亞組分析發(fā)現(xiàn)，一線未使用貝伐單抗的患者其PFS明顯高于使用過貝伐單抗的患者（7.2個月vs.2.9個月），OS、ORR、DCR同樣如此。兩組不良反應(yīng)均可耐受。上述研究表明，在晚期NSCLC患者的二線治療中，貝伐單抗聯(lián)合培美曲塞或多西他賽是安全并有效的，特別是在一線未使用過貝伐單抗的患者中。

貝伐單抗聯(lián)合其他化療方案也有研究報道。如在二線治療中采用貝伐單抗聯(lián)合紫杉醇+卡鉑，貝伐單抗聯(lián)合拓?fù)涮婵担?9-40］，黃誠等［41］觀察貝伐單抗聯(lián)合多種化療方案用于三線及以上治療的情況，Habib等［42］則觀察貝伐單抗聯(lián)合周給紫杉醇方案在四線及以上治療的情況。上述方案均顯示出一定療效和安全性，值得繼續(xù)深入研究。

2.2 貝伐單抗聯(lián)合靶向治療

Herbst等［43］開展的一項(xiàng)Ⅱ期隨機(jī)對照研究，將經(jīng)過一線含鉑化療方案失敗后的患者隨機(jī)分配至貝伐單抗聯(lián)合化療（多西他賽、培美曲塞）組、貝伐單抗聯(lián)合厄洛替尼組和單純化療組。結(jié)果顯示，3組的mPFS分別為4.8、4.4和3.0個月，mOS分別為12.6、13.7和8.6個月，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。在該研究的安全性方面，相對于厄洛替尼組，化療組（貝伐單抗聯(lián)合化療及單純化療）治療中斷和3級以上不良反應(yīng)的發(fā)生率明顯更高。為進(jìn)一步驗(yàn)證貝伐單抗聯(lián)合厄洛替尼的療效與安全，研究小組隨后進(jìn)行一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)BeTa，在二線治療中采用貝伐單抗聯(lián)合厄洛替尼挑戰(zhàn)厄洛替尼單藥。結(jié)果顯示，兩組的OS仍無差異。雖然聯(lián)合治療組的PFS有延長傾向性（3.4個月vs.1.7個月），但鑒于對Ⅰ類錯誤率的控制，研究組未繼續(xù)對PFS進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)意義的驗(yàn)證［44］。Zhang等［45］則對Herbst等［43-44］的兩項(xiàng)研究進(jìn)行Meta分析，得出貝伐單抗聯(lián)合厄洛替尼相較厄洛替尼單藥延長患者的PFS。綜合上述研究結(jié)果，在現(xiàn)階段不推薦晚期NSCLC患者二線治療中使用貝伐單抗聯(lián)合厄洛替尼。

表2 貝伐單抗后線治療晚期NSCLC的臨床研究Table 2 Clinical research of bevacizumab as second-or higher-line treatment of advanced NSCLC

3 貝伐單抗用于晚期NSCLC跨線治療

近年來，有關(guān)貝伐單抗治療晚期NSCLC的另一項(xiàng)研究熱點(diǎn)為貝伐單抗用于跨線治療是否有效。日本的一項(xiàng)Ⅱ期多中心隨機(jī)對照研究，將經(jīng)過一線貝伐單抗聯(lián)合含鉑化療方案失敗的患者隨機(jī)分配至貝伐單抗聯(lián)合多西他賽和多西他賽單藥組。結(jié)果顯示，貝伐單抗的繼續(xù)使用有提高患者的PFS（4.4個月vs.3.4個月）和OS（13.1個月vs.11.0個月）的傾向性，且主要終點(diǎn)PFS的統(tǒng)計學(xué)P值達(dá)到研究預(yù)設(shè)值（P＜0.2）［46］。為進(jìn)一步驗(yàn)證其可行性，一項(xiàng)大型Ⅲ期臨床研究AvaALL（MO22097；https://clinical trails.gov：NCT01351415）正在開展。研究擬納入經(jīng)過一線貝伐單抗聯(lián)合含鉑化療方案誘導(dǎo)治療和貝伐單抗維持治療失敗的患者，隨機(jī)分配至貝伐單抗聯(lián)合治療（培美曲塞、多西他賽或厄洛替尼）組和單純治療組，同時會對亞洲和非亞洲患者進(jìn)行亞組分析。該項(xiàng)研究結(jié)果將對貝伐單抗能否作為跨線治療給予直接的答案。

4 小結(jié)與展望

貝伐單抗的批準(zhǔn)上市是在晚期NSCLC抗血管生成治療的重大進(jìn)步。由于其改善腫瘤微血管環(huán)境、增強(qiáng)藥物通過率的優(yōu)勢，大量研究試圖拓展其在NSCLC中的治療適應(yīng)證，在探索的過程中存在著肯定與爭議。貝伐單抗聯(lián)合化療或靶向治療用于晚期NSCLC一線治療的療效與安全得到大部分研究的證實(shí)。聯(lián)合TKI的前期研究和正在開展的Ⅲ期臨床試驗(yàn)可能為EGFR突變陽性的晚期NSCLC患者的一線治療療效帶來新的突破。不足之處在于貝伐單抗的劑量尚無標(biāo)準(zhǔn)及不同的聯(lián)合方案之間缺乏直接對比。此外，在拓展治療時機(jī)點(diǎn)的探索中，大量關(guān)于貝伐單抗用于維持治療及后線治療的療效研究結(jié)果并不明確，尤其OS獲益存在不確定性。未來關(guān)于貝伐單抗用于晚期NSCLC的研究或許會進(jìn)一步優(yōu)化劑量和聯(lián)合方案，以及在后線治療中開展大樣本多中心隨機(jī)對照試驗(yàn)，包括對跨線治療療效與安全性的深入探索?？梢灶A(yù)見，隨著貝伐單抗適應(yīng)證的不斷擴(kuò)大與完善，晚期NSCLC患者將有越來越多的治療選擇。而對于臨床醫(yī)生，針對不同的患者群體，把握合適的介入時機(jī)并選擇適宜的聯(lián)合方案才能進(jìn)一步提高患者的整體療效。

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（2016-10-13收稿）

（2017-01-03修回）

（編輯：楊紅欣 校對：孫喜佳）

Clinical research progress on the efficacy and safety of bevacizumab in treating advanced non-small cell lung cancer

Binbin HU1,Baoqing CHEN1,You LU2
Correspondence to:You LU;E-mail:radyoulu@hotmail.com

1West China School of Medicine,Sichuan University,Chengdu 610041,China;2Department of Thoracic Oncology,West China Hospital, Sichuan University,Chengdu 610041,China

This work was supported by the National Natural Science Foundation of China(No.81472196)

Antiangiogenesis therapy is one of the most common anticancer therapies.Bevacizumab is a monoclonal antibody that blocks the binding of the vascular endothelial growth factor to its high-affinity receptors.It is the only antiangiogenic agent approved for the first-line treatment of advanced non-small cell lung cancer(NSCLC).Many recent studies have attempted to determine the suitable partners of bevacizumab in first-line treatment of NSCLC and evaluate its efficacy and safety as a second-line or beyond and continuous treatment of beyond disease progression in patients with advanced NSCLC.This review summarizes current clinical research about the efficacy and safety of bevacizumab in the treatment of advanced NSCLC.

non-small cell lung cancer,bevacizumab,chemotherapy,target therapy,maintenance therapy,safety

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.03.191

①四川大學(xué)華西臨床醫(yī)學(xué)院（成都市610041）；②四川大學(xué)華西醫(yī)院胸部腫瘤科

*本文課題受國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（編號：81472196）資助

盧鈾 radyoulu@hotmail.com

胡彬彬 專業(yè)方向?yàn)榉伟┑幕熍c抗血管生成治療。

E-mail：dr.binbin.hu@outlook.com