同時(shí)性肺與乳腺重復(fù)癌一例多學(xué)科綜合治療團(tuán)隊(duì)診療回顧

李靜玉，劉玉輝，譚林深，丁震宇，謝曉冬

·臨床病例報(bào)告·

同時(shí)性肺與乳腺重復(fù)癌一例多學(xué)科綜合治療團(tuán)隊(duì)診療回顧

李靜玉，劉玉輝，譚林深，丁震宇，謝曉冬

目的 探討同時(shí)性肺與乳腺重復(fù)癌(multiple primary carcinoma， MPC)的臨床特點(diǎn)，以及總結(jié)多學(xué)科綜合治療團(tuán)隊(duì)(multidisciplinary team， MDT)診療經(jīng)驗(yàn)。方法 回顧性分析我院1例同時(shí)性肺與乳腺M(fèi)PC臨床資料。結(jié)果 患者因無意中發(fā)現(xiàn)左乳房腫物2月余在外院經(jīng)病理檢查診斷為左乳腺浸潤性導(dǎo)管癌，胸部CT檢查示右肺上葉腫物，臨床診斷為乳腺癌并肺轉(zhuǎn)移。給予TAC方案化療2周期后乳腺病灶縮小，但肺部病灶無變化，轉(zhuǎn)我院。經(jīng)CT引導(dǎo)下肺穿刺活組織病理檢查及免疫組織化學(xué)染色確診同時(shí)性右肺腺癌與左乳腺癌。先后行右肺上葉切除、淋巴結(jié)清除術(shù)及左乳腺癌改良根治術(shù)，術(shù)后診斷：右肺上葉中分化腺癌(pT1aN2M0ⅢA期)，EGFR基因突變型；左乳腺浸潤性小葉癌(pT2N3M0ⅢC期)。遵循MDT原則給予序貫化療及放療，患者無病生存期9個(gè)月。術(shù)后9個(gè)月出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移，行經(jīng)胸椎后路胸椎腫瘤姑息切除減壓術(shù)，術(shù)后病理檢查示胸椎轉(zhuǎn)移性腺癌，基因檢測(cè)示EGFR基因野生型。術(shù)后繼續(xù)周期化療及內(nèi)分泌治療。結(jié)論 MDT作為一種新的診療模式，在復(fù)雜病例的診斷、治療中具有重要意義。MPC易誤診為原發(fā)癌轉(zhuǎn)移，循環(huán)腫瘤細(xì)胞檢測(cè)有利于提高診斷的敏感性和特異性，有助于判斷腫瘤轉(zhuǎn)移和評(píng)估預(yù)后。

肺腫瘤；乳腺腫瘤；重復(fù)癌；多學(xué)科綜合治療團(tuán)隊(duì)

重復(fù)癌(multiple primary carcinoma， MPC)又稱多原發(fā)惡性腫瘤，是指同一個(gè)體的單個(gè)或多個(gè)器官，同時(shí)或先后發(fā)生2個(gè)或2個(gè)以上相互獨(dú)立的原發(fā)性惡性腫瘤[1-3]。根據(jù)腫瘤發(fā)生時(shí)間MPC又分為同時(shí)性(間隔時(shí)間在6個(gè)月內(nèi))和異時(shí)性(間隔時(shí)間在6個(gè)月以上)[4-6]。國外文獻(xiàn)報(bào)道，MPC總發(fā)病率為5%～14%，其中與肺癌相關(guān)的MPC發(fā)病率為3.8%～12.4%，而國內(nèi)研究報(bào)道MPC總發(fā)病率為0.5%～2.5%，而與肺癌相關(guān)的MPC發(fā)病率為0.6%～2.1%[7]。乳腺癌和肺癌是女性最常見的惡性腫瘤，同時(shí)性肺與乳腺M(fèi)PC相關(guān)報(bào)道非常少見[8]。我科2015年9月收治1例，病程中出現(xiàn)多處骨轉(zhuǎn)移，經(jīng)多學(xué)科綜合治療團(tuán)隊(duì)(multidisciplinary team， MDT)診斷治療，患者生存質(zhì)量尚好?，F(xiàn)回顧分析其臨床資料并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，總結(jié)同時(shí)性肺與乳腺M(fèi)PC的診斷及治療經(jīng)驗(yàn)。

1 臨床資料

女，55歲。因發(fā)現(xiàn)左側(cè)乳房腫物2月余入院?；颊?個(gè)月前因乳頭瘙癢無意中發(fā)現(xiàn)左側(cè)乳房直徑約1 cm腫物，質(zhì)硬，輕壓痛。在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院住院治療，超聲檢查示左側(cè)乳腺內(nèi)下象限1.2 cm×0.9 cm腫物。CT檢查示：右肺上葉胸膜下一大小1.02 cm×0.93 cm腫物，CT值約2 Hu。左乳腫物穿刺活組織病理診斷為乳腺浸潤性導(dǎo)管癌；免疫組織化學(xué)染色(免疫組化)示：ER 90%(+)，E-cadherin、P53均(+),Ki-67陽性率約3%，PR、c-erbB-2均(-)。肺部病灶未行進(jìn)一步檢查。臨床診斷為左乳腺浸潤性導(dǎo)管癌并肺轉(zhuǎn)移，行TAC(表柔比星、環(huán)磷酰胺、多西他賽)方案新輔助化療2周期后，復(fù)查超聲示乳腺病灶縮小，CT檢查示肺部病灶無明顯變化，為進(jìn)一步治療轉(zhuǎn)我院。查體見左乳腺內(nèi)下象限直徑約1 cm腫物。心肺腹查體未見異常。血清癌胚抗原(CEA)26.00 μg/L。行正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層掃描示：左乳內(nèi)下象限軟組織腫物，考慮腫瘤活性受抑制；右肺上葉后段結(jié)節(jié)灶，周圍型肺癌可能性大。行CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺活組織病理診斷為右肺腺癌。我院腫瘤中心MDT會(huì)診：乳腺及肺腺M(fèi)PC診斷明確，因乳腺靶病灶經(jīng)2周期化療后明顯縮小(直徑<1 cm)，血清CEA降至正常水平，乳腺癌相關(guān)腫瘤活性有所控制，建議先行肺腫瘤手術(shù)，再行乳腺癌手術(shù)。于胸外科行右肺上葉切除并淋巴結(jié)清除術(shù)。術(shù)后病理診斷：右肺上葉中分化腺癌，伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；免疫組化示：CK8/18、TTF-1、NapsinA及CK7均(+)，Ki-67陽性率30%，P53、Syn及CD56均(-)；病理分期為pT1aN2M0ⅢA期?；驒z測(cè)示：EGFR基因突變型，突變位點(diǎn)為21號(hào)外顯子L858R；KRAS基因野生型；EML4-ALK基因未融合。2周后于普外科行乳腺癌改良根治術(shù)，術(shù)后病理診斷：左乳腺浸潤性小葉癌，伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；免疫組化：P53(+)，ER 95%(+)，PR 70%(+)，Ki-67陽性率30%，c-erbB-2(-)；病理分期pT2N3M0ⅢC期。

2 結(jié)果

患者于行乳腺癌改良根治術(shù)后2周轉(zhuǎn)我科行內(nèi)科治療，未見復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移病灶。予DP方案輔助化療(多西他賽120 mg，d1；奈達(dá)鉑40 mg，d1～3)，21 d為1個(gè)化療周期，4周期化療后血清CEA由26.00 μg/L升至55.70 μg/L，胸腹部CT檢查未見明確復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移病灶。為明確體內(nèi)腫瘤活性及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，行循環(huán)腫瘤細(xì)胞(circula ting tumor cells, CTCs)檢測(cè)：單細(xì)胞合計(jì)22個(gè)，其中上皮型2個(gè)、混合型15個(gè)、間質(zhì)型5個(gè)。針對(duì)乳腺癌，行多西他賽120 mg聯(lián)合表柔比星130 mg序貫化療，1周期后血清CEA 17.80 μg/L，提示原有CEA持續(xù)性升高繼發(fā)于乳腺癌可能性大，故第6周期化療加用環(huán)磷酰胺加強(qiáng)抗乳腺癌化療，同時(shí)予來曲唑2.5 mg/d輔助內(nèi)分泌治療，血清CEA降至4.22 μg/L。同期行左側(cè)胸壁、左鎖骨上下輔助放療(2 Gy/次，每周5次)，5周期放療后患者出現(xiàn)胸背部疼痛，放射性核素骨掃描示：第4胸椎骨轉(zhuǎn)移可能性大，右側(cè)第8后肋不除外早期骨轉(zhuǎn)移。胸部增強(qiáng)CT檢查示第4～5胸椎、附件骨及鄰近肋骨轉(zhuǎn)移癌。復(fù)查血清CEA 506.00 μg/L，尚不能明確疾病進(jìn)展為乳腺或肺癌轉(zhuǎn)移所致，患者無病生存期為9個(gè)月。調(diào)整化療方案為：環(huán)磷酰胺900 mg，d1；表柔比星70 mg，d1～2，21 d為1個(gè)化療周期；唑來膦酸治療骨轉(zhuǎn)移。2周期化療后血清CEA為211.91 μg/L，患者漸出現(xiàn)二便失禁、雙下肢癱瘓。胸椎增強(qiáng)MRI檢查示：第2～4胸椎及附件骨占位性病變伴骨質(zhì)破壞，椎管狹窄，考慮轉(zhuǎn)移瘤。在全身麻醉下行經(jīng)胸椎后路胸椎腫瘤姑息切除減壓，骨水泥填充覆蓋，第6頸椎～第6胸椎釘棒系統(tǒng)內(nèi)固定。術(shù)后病理診斷：(胸椎)轉(zhuǎn)移性腺癌，肺來源；免疫組化示：TTF-1、NapsinA、CK7、CA15-3均(+)，E-cadherin(少+)，Ki-67陽性率約20%，ER、PR、c-erbB-2、GATA-3均(-)。基因檢測(cè)示EGFR基因野生型。診斷：右肺上葉中分化腺癌術(shù)后(pT1aN2M1 Ⅳ期)；第2～4胸椎骨轉(zhuǎn)移；左乳腺浸潤性小葉癌術(shù)后(pT2N3M0 ⅢC期)。術(shù)后患者脊髓受壓癥狀明顯緩解，可行走，遺留麻木、活動(dòng)不利感，查血清CEA 52.30 μg/L。1個(gè)月后行培美曲塞800 mg聯(lián)合卡鉑600 mg方案輔助化療，21 d為1個(gè)化療周期，2周期后查血清CEA 10.20 μg/L。目前已完成5周期化療，患者生存質(zhì)量尚好，ECOG評(píng)分0分，繼續(xù)后續(xù)周期化療及內(nèi)分泌治療。

3 討論

3.1 診斷分析 多個(gè)文獻(xiàn)指出,無論是同時(shí)性或異時(shí)性MPC因傳統(tǒng)一元論思維易誤診為原發(fā)癌轉(zhuǎn)移，而診斷不同其治療方式也不同，預(yù)后差異性大[9-10]。因肺部病變無相應(yīng)臨床癥狀，且肺部是乳腺癌最常見轉(zhuǎn)移部位，故同時(shí)性肺與乳腺M(fèi)PC易誤診乳腺癌并肺轉(zhuǎn)移。本例外院確診左乳腺浸潤性導(dǎo)管癌，同時(shí)CT檢查示右肺占位性病變，僅考慮肺部病灶為乳腺癌肺轉(zhuǎn)移，予TAC方案化療2周期后肺部病灶無明顯變化。入我院后考慮肺部病灶生物學(xué)行為未必同于乳腺癌，為明確診斷、優(yōu)化治療方案行肺穿刺活組織病理及免疫組化提示肺部病灶生物學(xué)行為不同于乳腺，確診同時(shí)性肺與乳腺M(fèi)PC。

本例行右肺上葉切除術(shù)后基因檢測(cè)示EGFR基因21號(hào)外顯子L858R突變型，然而術(shù)后經(jīng)過數(shù)個(gè)周期序貫化療后，胸椎腫瘤切除術(shù)后基因檢測(cè)卻提示為EGFR基因野生型，肺部病灶EGFR基因表型不同，考慮為術(shù)后輔助化療引起EGFR基因表型轉(zhuǎn)變可能性大，這與部分學(xué)者指出在原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶中EGFR基因狀態(tài)改變可能源于腫瘤遺傳異質(zhì)性及含鉑類藥物化療有關(guān)的觀點(diǎn)相符合[11-12]。也有學(xué)者提出，EGFR基因突變可能與血清CEA存在著某種聯(lián)系，當(dāng)血清CEA≥20 μg/L時(shí)，EGFR基因突變率高達(dá)78%[13]。病理診斷及免疫組化可明確MPC轉(zhuǎn)移灶來源及提示EGFR基因狀態(tài)可變性。因此，以單一位點(diǎn)EGFR基因突變預(yù)測(cè)靶向藥物反應(yīng)性可能存在不足，可跨器官多位點(diǎn)檢測(cè)或聯(lián)合其他預(yù)測(cè)指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)，判定是否需使用EGFR酪氨酸激酶抑制劑進(jìn)行治療[14]。

有學(xué)者指出CTCs檢測(cè)技術(shù)與腫瘤特異性標(biāo)志物檢測(cè)相結(jié)合，有利于提高M(jìn)PC診斷的敏感性和特異性，有助于判斷腫瘤轉(zhuǎn)移和評(píng)估預(yù)后[15]。本例手術(shù)及序貫化療后發(fā)現(xiàn)血清CEA呈逐步升高趨勢(shì)，為明確體內(nèi)腫瘤活性及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)狀態(tài)行CTCs檢測(cè)，對(duì)評(píng)估腫瘤復(fù)發(fā)和預(yù)后發(fā)揮了重要作用。臨床研究表明，間質(zhì)型CTCs和CTCs細(xì)胞團(tuán)較其他類型CTCs具有更強(qiáng)的轉(zhuǎn)移侵襲能力和耐藥能力。CTCs與腫瘤的浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[16]，有助于早期發(fā)現(xiàn)微轉(zhuǎn)移灶[17]。同時(shí)，由于CTCs能反映腫瘤在治療過程中的變化，建議應(yīng)持續(xù)檢測(cè)。然而遺憾的是，本例因患者個(gè)人經(jīng)濟(jì)原因，胸椎后路胸椎腫瘤姑息切除減壓術(shù)后未行CTCs檢測(cè)，較前無法對(duì)比。

3.2 治療體會(huì) 有學(xué)者指出只要無手術(shù)禁忌證，處理得當(dāng)，多原發(fā)癌可望取得與單原發(fā)癌同樣的療效與預(yù)后[18-19]。本例肺與乳腺M(fèi)PC病理診斷明確，因乳腺靶病灶經(jīng)2周期化療后明顯縮小，血清CEA降至正常水平，乳腺癌相關(guān)腫瘤活性有所控制，經(jīng)我院MDT會(huì)診，于胸外科及普外科先后行右肺上葉切除、淋巴結(jié)清除術(shù)及乳腺癌改良根治術(shù)。

本例肺部與乳腺手術(shù)術(shù)后予多西他賽聯(lián)合奈達(dá)鉑方案輔助化療，未見明確腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移跡象。這一全覆蓋式多原發(fā)癌化療方案并不陌生，早在1999年吳日文和盧素春[20]指出多原發(fā)癌化療應(yīng)選擇對(duì)多原發(fā)癌均有效的化療藥物，本例進(jìn)一步驗(yàn)證該化療方案的高效性。無論是單原發(fā)癌還是多原發(fā)癌患者，其無病生存期與化療方案的選擇有著必然聯(lián)系。此外，值得注意的是經(jīng)胸椎后路胸椎腫瘤姑息切除減壓術(shù)前給予環(huán)磷酰胺聯(lián)合表柔比星方案化療可降低CEA水平，本例2周期化療后血清CEA降至211.91 μg/L。趙俊剛等[21]指出低濃度表柔比星能夠使肺腺癌A549細(xì)胞增殖、周期調(diào)控等方面發(fā)生變化，使腫瘤細(xì)胞總體上向良性轉(zhuǎn)化。

根據(jù)NCCN指南，出現(xiàn)乳腺癌骨轉(zhuǎn)移病灶后應(yīng)行一線化療，并同時(shí)應(yīng)用雙膦酸鹽類藥物治療。本例既往環(huán)磷酰胺及蒽環(huán)類藥物治療效果明確，紫杉類藥物治療效果不顯，且環(huán)磷酰胺及蒽環(huán)類藥物未達(dá)到毒性限制劑量，故行環(huán)磷酰胺聯(lián)合表柔比星方案化療。本例經(jīng)上述治療，隨訪至今病情穩(wěn)定。

綜上，MDT是通過外科、影像、放療、腫瘤內(nèi)科等學(xué)科的緊密合作，向腫瘤患者提供一種綜合、全面、以患者為中心的診治方案及高質(zhì)量的醫(yī)療服務(wù)[22]。MDT作為新的診療模式，在復(fù)雜病例的診斷、治療中具有重要意義。化療藥物可導(dǎo)致肺癌患者EGFR基因狀態(tài)改變，CTCs檢測(cè)有利于提高診斷敏感性和特異性，有助于判斷腫瘤轉(zhuǎn)移和評(píng)估預(yù)后。

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遼寧省科技攻關(guān)計(jì)劃課題(2012225019)

110840 沈陽，沈陽軍區(qū)總醫(yī)院全軍腫瘤診治中心腫瘤科(李靜玉、劉玉輝、譚林深、丁震宇、謝曉冬)；121000 錦州，錦州醫(yī)科大學(xué)(李靜玉)

謝曉冬，E-mail：doctor_xxd@163.com;丁震宇，E-mail：ding003@163.com

R734.2；R737.9

B

1002-3429(2017)04-0087-03

10.3969/j.issn.1002-3429.2017.04.031

2017-01-13 修回時(shí)間：2017-02-25)