《2017年美國胃腸病學(xué)會臨床實踐更新委員會：重癥酒精性肝炎的醫(yī)療管理》摘譯

朱 萍 譯， 韓 濤 審校

(天津市第三中心醫(yī)院 消化(肝內(nèi))科， 天津市人工細胞重點實驗室， 天津市肝膽疾病研究所， 天津 300170)

《2017年美國胃腸病學(xué)會臨床實踐更新委員會：重癥酒精性肝炎的醫(yī)療管理》摘譯

朱 萍 譯， 韓 濤 審校

(天津市第三中心醫(yī)院 消化(肝內(nèi))科， 天津市人工細胞重點實驗室， 天津市肝膽疾病研究所， 天津 300170)

肝炎， 酒精性； 美國； 診療準(zhǔn)則

重癥酒精性肝炎是酒精性肝炎(alcoholic hepatitis，AH)的嚴重類型，可出現(xiàn)如凝血機制障礙、黃疸、肝性腦病、上消化道出血等肝衰竭或失代償表現(xiàn)，死亡率高。2017年2月，美國胃腸病學(xué)會(AGA)更新了重癥酒精性肝炎的臨床實踐建議，復(fù)習(xí)了重癥急性酒精性肝炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)，確定了最佳治療方案。本臨床實踐更新是在臨床試驗及對薈萃分析和專家意見系統(tǒng)綜述的基礎(chǔ)上，總結(jié)出診斷和治療的方法。

建議1：戒酒是治療AH的基礎(chǔ)。

建議2：對于有黃疸并懷疑AH的患者，應(yīng)進行血液、尿液和腹水(如果存在)培養(yǎng)檢測，不管有無發(fā)熱癥狀，均應(yīng)確定是否存在細菌感染。

建議3：對于伴有黃疸的AH患者，應(yīng)建議住院治療，鼓勵戒酒，給予充足營養(yǎng)，排除嚴重感染。

建議4：肝臟影像學(xué)檢查被視為AH評估的必要部分，但應(yīng)慎用含碘造影劑，避免增加急性腎損傷的風(fēng)險。

建議5：AH患者飲食需保證1～1.5 g蛋白質(zhì)和30～40 kcal/kg。如果患者因厭食或精神狀態(tài)改變而不能進食，應(yīng)考慮以胃管方式進行腸內(nèi)喂養(yǎng)。僅行腸外營養(yǎng)無法滿足患者所需。

建議6：AH的嚴重程度和預(yù)后應(yīng)該采用Maddrey判別函數(shù)(MDF)、MELD、ABIC評分(年齡、膽紅素、INR、肌酐)或Glasgow評分系統(tǒng)進行評估，并基于以上評估方法制訂治療方案。

建議7：入院時存在全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)與多器官功能衰竭(MOF)發(fā)生的風(fēng)險增加相關(guān)。AH確診后出現(xiàn)的感染往往會導(dǎo)致MOF，其病死率非常高。

建議8：急性腎損傷是MOF的早期表現(xiàn)。因此，AH患者應(yīng)避免使用或慎用腎毒性藥物，包括利尿劑。

建議9：MDF>32或MELD>20的患者，如無糖皮質(zhì)激素應(yīng)用的禁忌(如乙型肝炎、結(jié)核或其他嚴重感染性疾病)，可給予甲強龍32 mg/d治療，但如何制訂適當(dāng)?shù)寞煶倘匀皇且粋€有爭議的話題。甲強龍治療可能有助于改善重癥酒精性肝炎患者28 d以內(nèi)的生存率，但不能改善患者28 d以后的生存率。

建議10：對糖皮質(zhì)激素有禁忌的患者可給予己酮可可堿(pentoxifytline,PTX)400 mg，3次/d，隨餐服用。但目前關(guān)于療效的數(shù)據(jù)尚不一致。

建議11：重癥酒精性肝炎患者90 d病死率高，對于MELD>26、在戒酒方面有較好的自制力并有良好社會支持的患者，建議評估行肝移植。

建議12：對于MELD<20及MDF<32的輕中度AH患者，應(yīng)進行戒酒指導(dǎo)，給予高蛋白飲食并補充B族維生素和葉酸。

重癥酒精性肝炎患者通常是重度飲酒者，伴有迅速黃疸、乏力、厭食、疼痛性肝腫大和SIRS等特點，如果治療不及時，短期生存率較低。最近，美國國立衛(wèi)生院酒精濫用與成癮研究所(NIAAA) 酒精性肝炎聯(lián)盟共識聲明中AH的定義如下：酒精攝入>50 g/d，持續(xù)至少6個月，60 d內(nèi)出現(xiàn)黃疸(血清膽紅素>3 mg/dl)，AST增高(50～400 U/L)以及AST/ALT>1.5，此外無其他明顯導(dǎo)致肝炎的因素。同時建議以患者的肝活組織檢查病理作為確定AH診斷的依據(jù)，以避免可能存在的其他潛在病因。AH的危險因素包括女性、BMI升高以及遺傳風(fēng)險因素(如Patatin樣磷脂酶域蛋白3基因)。對于AH和非酒精性脂肪性肝炎，BMI升高是一項危險因素，這兩種疾病的劃分通常取決于飲酒量和黃疸的發(fā)展速度。但有專家認為，肥胖和代謝綜合征導(dǎo)致的脂肪肝是酒精損傷的基礎(chǔ)，因此該劃分方式可能是人為設(shè)置的。

重癥酒精性肝炎的短期病死率接近40%，預(yù)測其生存率有助于選擇對患者更合適的治療策略。目前已有多種模型可用于判定AH患者的預(yù)后。1977年Maddrey等采用血清膽紅素和凝血酶原時間評價AH的嚴重程度，即MDF。對受試者進行分層納入的早期試驗和隨后隨機多中心試驗表明，只有MDF>32的患者行糖皮質(zhì)激素治療可顯著降低病死率。MELD評分體系可用于預(yù)測28 d和90 d病死率，ABIC評分和Glasgow評分系統(tǒng)也可用于預(yù)測90 d病死率，上述所有評分系統(tǒng)均有很高的可信度來判斷預(yù)后。對于長時間使用糖皮質(zhì)激素會增加AH患者感染風(fēng)險的問題，Lille模型可以預(yù)測AH患者接受激素治療后的生存率。有研究顯示Lille模型與MELD評分的聯(lián)合使用，可更好地預(yù)測AH患者的預(yù)后。

AH是一種炎癥性損傷，常伴隨SIRS癥狀如心動過速、呼吸急促、發(fā)熱、白細胞增多等。雖然AH患者感染普遍存在，但SIRS可在無感染情況下存在。SIRS的存在可誘發(fā)AH患者發(fā)生多器官功能衰竭并導(dǎo)致死亡。重癥酒精性肝炎患者除肝組織存在明顯的炎癥反應(yīng)外，血液循環(huán)中促炎因子水平也升高，因此應(yīng)用抗炎反應(yīng)藥物是AH重要的治療手段，而糖皮質(zhì)激素和PTX都具有抗炎作用。糖皮質(zhì)激素在細胞質(zhì)中與糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合，隨后轉(zhuǎn)移到核體，并結(jié)合糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件，在糖皮質(zhì)激素的啟動子區(qū)響應(yīng)，開啟某些抗炎基因。糖皮質(zhì)激素也可以間接抑制轉(zhuǎn)錄因子(如核因子-κB)，隨后抑制炎癥基因。對于部分AH患者對糖皮質(zhì)激素不敏感、甚至存在糖皮質(zhì)激素耐藥性，IL-2作為由T淋巴細胞分泌的生長因子，可對抗細胞糖皮質(zhì)激素抗炎反應(yīng)，體外IL-2阻斷可增強體外糖皮質(zhì)激素敏感性。有研究發(fā)現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素受體β在一些糖皮質(zhì)激素耐藥疾病中表達有所增加，因其能與DNA結(jié)合，但不與糖皮質(zhì)激素結(jié)合，因此可能會通過干擾糖皮質(zhì)激素受體α與DNA結(jié)合，而成為糖皮質(zhì)激素的抑制物。PTX是非特異性磷酸二酯酶(phosphodiesterase,PDE)抑制劑，具有抗炎和抗纖維化作用。細胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷水平可以調(diào)節(jié)脂多糖誘導(dǎo)表達的TNF水平。PDE抑制劑能提高細胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷水平，從而抑制體內(nèi)和體外TNF的生成。此外，PDE4抑制劑還可上調(diào)抗炎抗纖維化細胞因子IL-10的水平。最近有研究顯示PDE4在膽汁淤積性肝損傷及纖維化的過程中存在致病作用，可通過使用PDE4特異性抑制劑進行保護。實驗和臨床研究為PDE4成為AH的治療策略提供了理論基礎(chǔ)，但其存在劑量依賴的副作用，如嚴重惡心、嘔吐以及中樞神經(jīng)細胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷增加引起的鎮(zhèn)靜等。因此，PDE抑制劑直接作用于肝臟可能更為有效。

目前已有超過20個隨機對照試驗將糖皮質(zhì)激素用于治療重癥酒精性肝炎(MDF>32)。1989年關(guān)于甲潑尼龍與安慰劑對照組治療重癥酒精性肝炎的美國多中心試驗研究顯示，應(yīng)用甲潑尼龍的患者28 d病死率顯著低于對照組，隨后法國一項研究報告了類似的結(jié)論。雖然一些試驗未明確顯示接受糖皮質(zhì)激素治療的受試者的生存益處，但2項獨立的薈萃分析顯示，糖皮質(zhì)激素對于治療是有益的。2008年一項循證醫(yī)學(xué)系統(tǒng)評價得出結(jié)論：除非MDF>32，否則糖皮質(zhì)激素用于治療并無獲益。很多研究顯示PTX可以降低重癥酒精性肝炎患者(MDF>32)的病死率，主要是降低重癥酒精性肝炎患者發(fā)生肝腎綜合征的風(fēng)險，從而降低病死率。同時，這些試驗的薈萃分析也顯示PTX對改善短期病死率無效。隨后有研究發(fā)現(xiàn)將PTX與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合應(yīng)用并不優(yōu)于單用激素。迄今為止關(guān)于重癥酒精性肝炎最大的隨機試驗研究STOPAH(2011年-2014年在英國入組1103例患者)：患者隨機接受潑尼松龍40 mg(相當(dāng)于32 mg甲強龍)，PTX 400 mg、3次/d，潑尼松龍聯(lián)合PTX或安慰劑，結(jié)果顯示各組患者急性腎損傷風(fēng)險無明顯差異，但應(yīng)用潑尼松龍治療的感染率較不應(yīng)用潑尼松龍更高。此外，許多潛在的治療，包括在重癥酒精性肝炎患者治療中應(yīng)用維生素E和含有乙酰半胱氨酸的抗氧化劑混合制劑的嘗試效果均不佳。網(wǎng)絡(luò)薈萃分析顯示在試驗的前5 d靜脈給予潑尼松龍+乙酰半胱氨酸組合能夠顯著降低患者1個月病死率。潑尼松龍+乙酰半胱氨酸聯(lián)合治療和潑尼松龍單藥治療的1個月病死率分別為8%和24%。到6個月，聯(lián)合治療患者的感染率(19%)低于潑尼松龍單藥治療的感染率(42%)(P=0.001), 且肝腎綜合征發(fā)生率更低(12%vs 25%，P=0.02)。這些作用尚需進一步大規(guī)模臨床試驗證實。TNFα的水平通常在重癥酒精性肝炎患者中升高，雖然初步證據(jù)表明抗TNF療法在重癥酒精性肝炎的治療中可能是有益的，但是隨后的依那西普試驗以及抗-TNF聯(lián)合糖皮質(zhì)激素試驗均顯示感染及病死率高于對照組，因此目前不推薦TNFα抑制劑用于治療酒精性肝炎。

綜上所述，酒精性肝炎常伴發(fā)全身炎癥，進展快，病死率高，需積極戒酒、營養(yǎng)支持、對癥處理相應(yīng)并發(fā)癥。合理評估病情程度，把握應(yīng)用指征和個體化治療是提高重癥酒精性肝炎患者生存率的關(guān)鍵。對于預(yù)后較差、藥物治療無反應(yīng)的重癥酒精性肝炎患者，早期行肝移植可能提高患者生存率。

[本文首次發(fā)表于Clin Gastroenterol Hepatol, 2017, 15(1): 5-12]

引證本文：ZHU P, HAN T. An excerpt of medical management of severe alcoholic hepatitis: expert review from the clinical practice updates committee of the AGA institute (2017)[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(7): 1246-1248. (in Chinese) 朱萍， 韓濤. 《2017年美國胃腸病學(xué)會臨床實踐更新委員會：重癥酒精性肝炎的醫(yī)療管理》摘譯[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(7): 1246-1248.

(本文編輯：朱 晶)

An excerpt of medical management of severe alcoholic hepatitis: expert review from the clinical practice updates committee of the AGA institute (2017)

ZHUPing,HANTao.

(DepartmentofGastroenterologyandHepatology,TianjinThirdCentralHospital,Tianjin300170,China)

hepatitis, alcoholic； United States； practice guideline

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.07.007

2017-05-03；

2017-05-14。

朱萍(1981-) ，女，主治醫(yī)師，主要從事肝臟相關(guān)疾病的研究。

韓濤，電子信箱: hantaomd@126.com。

R575.1

B

1001-5256(2017)07-1246-03