血中性粒細胞/淋巴細胞比率與相關(guān)肝臟疾病預(yù)后關(guān)系的研究進展

李 喬， 郭宏華

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 消化內(nèi)科， 長春 130000)

血中性粒細胞/淋巴細胞比率與相關(guān)肝臟疾病預(yù)后關(guān)系的研究進展

李 喬， 郭宏華

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 消化內(nèi)科， 長春 130000)

近期研究發(fā)現(xiàn)炎癥反應(yīng)與肝硬化、慢加急性肝衰竭、原發(fā)性肝癌的病情進展呈正相關(guān)并影響其預(yù)后，而中性粒細胞/淋巴細胞比率(NLR)作為炎癥反應(yīng)的標(biāo)志物，計算簡便、可重復(fù)性好，對判斷其預(yù)后有良好前景。介紹了NLR與肝硬化、慢加急性肝衰竭、原發(fā)性肝癌預(yù)后的相關(guān)研究進展，認為NLR對肝硬化、慢加急性肝衰竭及原發(fā)性肝癌的預(yù)后判斷有重要意義，但對于不同疾病最佳截點的選取仍存在爭議，尚需進一步研究。

肝硬化； 肝功能衰竭； 肝腫瘤； 中性白細胞； 淋巴細胞； 綜述

肝硬化、慢加急性肝衰竭(ACLF)、原發(fā)性肝癌是嚴(yán)重的消化系統(tǒng)疾病，隨著研究的不斷深入，人們認識到機體炎癥反應(yīng)、免疫反應(yīng)中的炎癥細胞、免疫細胞、炎癥介質(zhì)、細胞因子等之間的相互作用與這些疾病的進展有著密切的關(guān)系。近年來對于炎性指標(biāo)——中性粒細胞/淋巴細胞比率(neutrophil/lymphocyte ratio,NLR)與多種疾病不良預(yù)后的關(guān)系有諸多報道，而且該指標(biāo)便捷、可重復(fù)性好，本文就NLR與肝硬化、ACLF和原發(fā)性肝癌預(yù)后的關(guān)系予以綜述。

1 NLR與肝硬化預(yù)后的關(guān)系

多項研究表明NLR對于判斷肝硬化患者的預(yù)后具有重要意義，包括代償期、失代償期和等待肝移植的終末期肝硬化患者。Biyik等[1]開展了一項有關(guān)穩(wěn)定期肝硬化患者的回顧性隊列研究，證明NLR可以獨立于終末期肝病模型(MELD)評分及Child-Pugh(CTP)評分預(yù)測12、24及36個月生存率，而且NLR可以準(zhǔn)確分辨出MELD評分較低但有高死亡風(fēng)險的患者，可以為MELD和CTP評分提供附加的預(yù)測數(shù)據(jù)。Zhang等[2]證明了升高的NLR與HBV相關(guān)失代償期肝硬化的嚴(yán)重性相關(guān)，可以作為預(yù)測1個月病死率的標(biāo)志，而且升高的NLR與肝硬化相關(guān)并發(fā)癥如肝腎綜合征的發(fā)生率升高相關(guān)。Leithead等[3]證明NLR是等待肝移植的終末期肝硬化患者死亡風(fēng)險的獨立預(yù)測因子。

1.1 肝硬化患者出現(xiàn)系統(tǒng)炎癥引起NLR改變 在肝硬化患者中，維持腸道菌群生態(tài)平衡的宿主因素受到損傷，引起腸道菌群生態(tài)失衡，腸道革蘭陰性菌、菌群移位、菌血癥及內(nèi)毒素血癥增加[1]，由內(nèi)毒素刺激，單核細胞和巨噬細胞釋放大量細胞因子，這些細胞因子可以影響疾病狀態(tài)[4]。菌群移位或由腸道移位至血液循環(huán)的細菌產(chǎn)物(如脂多糖、甲基化的DNA)，即病原體相關(guān)分子模式可引發(fā)系統(tǒng)性炎癥[5]。系統(tǒng)性炎癥的存在會加重肝硬化病情，嚴(yán)重影響預(yù)后。系統(tǒng)炎癥與肝硬化相關(guān)并發(fā)癥，如肝性腦病及腹水的發(fā)病相關(guān)[5]，且增加存在急性腎損傷的肝硬化患者的死亡風(fēng)險[6]。淋巴細胞和中性粒細胞是免疫系統(tǒng)的兩個主要組成部分，大量的炎癥刺激可能會影響外周血液中性粒細胞和淋巴細胞的數(shù)量，繼而改變NLR[7]。最近也有研究[8]證明NLR是反映系統(tǒng)系炎癥的一個指標(biāo)。1.2 中性粒細胞增加加重肝硬化患者的肝損傷 嚴(yán)重肝損傷中的炎癥反應(yīng)引起擴大的中性粒細胞應(yīng)答[2]。在肝損傷中，中性粒細胞的過度活化與器官損傷的發(fā)病機理相關(guān)，組織浸潤中性粒細胞的異?；罨蛪勖娱L可能會增加細胞外損傷的可能性[9]。中性粒細胞是對組織損傷的固有免疫應(yīng)答的重要組成部分，然而過度的炎癥反應(yīng)使已存在的創(chuàng)傷加重。對靶細胞(如肝細胞)的黏附可以引起蛋白酶的釋放及過氧化氫和次氯酸的形成，進而誘導(dǎo)脫顆粒，擴散至肝細胞內(nèi)，引發(fā)其氧化應(yīng)激及線粒體功能障礙[10]?？怪行粤＜毎麧{抗體IgA的形成是肝硬化的一個特點，其生成較慢性丙型肝炎患者或健康對照者顯著升高，其水平隨疾病進展而升高[11]。故中性粒細胞增加會加重肝硬化患者的肝損傷。

1.3 淋巴細胞減少與肝硬化預(yù)后的關(guān)系 肝硬化是一種慢性消耗性疾病，營養(yǎng)狀態(tài)對其預(yù)后十分重要。淋巴細胞減少是營養(yǎng)不良及慢性肝病患者免疫系統(tǒng)應(yīng)答欠佳的標(biāo)志[2]。淋巴細胞遷移至肝臟是免疫監(jiān)督機制的重要部分，但當(dāng)其無節(jié)制持續(xù)時，慢性炎癥進展導(dǎo)致肝損傷，并最終導(dǎo)致肝纖維化和肝硬化[12]，可以推測外周血淋巴細胞減少是大量淋巴細胞遷移至肝臟參加局部炎癥所致。

綜上，NLR作為反映肝硬化患者肝損傷和營養(yǎng)狀態(tài)及免疫狀態(tài)的指標(biāo)，其升高對于判斷肝硬化預(yù)后有重要意義。

2 NLR與慢加急肝衰竭(ACLF)預(yù)后的關(guān)系

ACLF的定義模糊，各種致力于肝臟疾病研究的協(xié)會有其不同的標(biāo)準(zhǔn)，但ACLF病情重，進展快，短期病死率高已眾所周知且被研究證實。Moreau等[13]的研究中，ACLF患者28 d病死率為29.7%～34.0%，而未進展至ACLF的患者僅為1.9%。

2.1 NLR升高與ACLF患者病死率升高呈正相關(guān) Liu等[7]報道NLR是HBV相關(guān)ACLF短期預(yù)后的新興預(yù)測因子，其研究證明NLR≤2.36的患者病死率較低，NLR>6.12是8周內(nèi)死亡風(fēng)險升高的一個預(yù)警因素；研究還發(fā)現(xiàn)NLR在存活組顯著降低，而在非存活組有升高的趨勢。Agiasotelli等[14]證明NLR可以在ACLF發(fā)生后對其可逆性及生存性作出預(yù)測，且在ACLF發(fā)生后的第一個30 d內(nèi)對其影響比較顯著。Lin等[15]報道升高的NLR可以預(yù)測ACLF患者肝移植術(shù)后的不良預(yù)后，其最佳截點值是4.6，在入組的153例患者中，83例(54.2%)患者的NLR≥4.6。在NLR未升高組，1、3、5年生存率分別為94.3%、92.5%和92.5%，在NLR升高組分別為74.7%、71.8%和69.8%(P<0.001)。

2.2 ACLF患者出現(xiàn)系統(tǒng)炎癥并影響疾病進程 ACLF患者肝臟壞死產(chǎn)物釋放至循環(huán)可引起全身炎癥反應(yīng)[16]。過度的炎癥反應(yīng)會引起急性全身炎癥反應(yīng)和器官的氧化應(yīng)激[17]。ACLF的預(yù)后與系統(tǒng)性炎癥的嚴(yán)重程度及功能障礙的器官數(shù)目直接相關(guān)[18-21]。同時，大量的炎癥刺激會影響外周血液中性粒細胞和淋巴細胞的數(shù)量，繼而改變NLR。

2.3 中性粒細胞增加可能引發(fā)感染并加重肝細胞壞死 ACLF是一種促炎狀態(tài)，可長期產(chǎn)生致敏的中性粒細胞，但因持續(xù)能量耗竭所引起的吞噬功能障礙，會妨礙其抵御進一步的感染[22]。在急性肝衰竭患者中，中性粒細胞浸潤會加重肝細胞死亡[16]，且可觀察到高水平的氧化應(yīng)激[7]。氧化應(yīng)激的標(biāo)志物超氧蛋白參與中性粒細胞和單核細胞活化，會進一步加重炎癥，并通過線粒體功能障礙導(dǎo)致肝細胞損傷[23]。

2.4 淋巴細胞減少與ACLF患者預(yù)后的關(guān)系 Zou等[12]證明ACLF患者肝內(nèi)CD8 T淋巴細胞約是健康對照者的50倍，大量CD8 T淋巴細胞遷移至肝臟造成循環(huán)CD8 T淋巴細胞的下降，從而增加感染機會，產(chǎn)生內(nèi)毒素，活化單核細胞和巨噬細胞，產(chǎn)生大量TNFα，會加重肝組織的炎癥損傷。T淋巴細胞通過產(chǎn)生炎癥因子和(或)細胞毒活性參與HBV相關(guān)ACLF患者的肝損傷[7]。淋巴細胞的下降顯示在HBV相關(guān)ACLF患者出現(xiàn)了某種程度的免疫紊亂，外周血淋巴細胞下降也可能預(yù)示肝臟出現(xiàn)了較強的炎癥反應(yīng)和免疫應(yīng)答。

綜上，NLR升高預(yù)示ACLF患者易發(fā)生感染并存在更嚴(yán)重的器官功能損傷，對判斷其預(yù)后有重要意義。3 NLR與原發(fā)性肝癌預(yù)后的關(guān)系

多項研究報道NLR與肝癌的預(yù)后相關(guān)。Fu等[24]報道NLR升高(最佳截點為2)可判斷HBV相關(guān)肝細胞癌患者尤其是AFP正常者在根治性肝切除術(shù)后的預(yù)后。Megan等[25]報道NLR與無法接受根治性切除術(shù)而接受肝動脈化療栓塞術(shù)的肝細胞癌患者的預(yù)后相關(guān),王文軍等[26]進一步指出，基線NLR>2.5、術(shù)后3 d NLR>9.7、術(shù)后1個月NLR>2.5與預(yù)后差有關(guān)。Motomura等[27]報道NLR升高(≥4)對于肝細胞癌在肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)有預(yù)測作用。Dan等[28]報道NLR可以預(yù)測接受射頻消融術(shù)的小肝癌患者的預(yù)后，且術(shù)后NLR變化較術(shù)前對于預(yù)后的影響更大。王憲波等[29]報道，NLR與常用的腫瘤分期標(biāo)準(zhǔn)：國際抗癌聯(lián)盟/美國癌癥聯(lián)合委員會(2010)TNM 分期和巴塞羅那(BCLC 2010)分期標(biāo)準(zhǔn)存在明顯的線性關(guān)系(r值分別為0.363、0462,P值均<0.001)。

3.1 炎癥與癌癥的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移相關(guān) 自1863年德國病理學(xué)家Rudolph Virchow在腫瘤組織中發(fā)現(xiàn)大量白細胞浸潤的現(xiàn)象，提出了腫瘤有可能起源于慢性炎癥這一假說后，開啟了人們對炎癥和腫瘤關(guān)系的探索[30]。不僅腫瘤本身的特征，而且宿主的免疫和炎癥應(yīng)答也決定了其進展。系統(tǒng)性炎癥應(yīng)答在不同類型的癌癥中，是一個重要的不依賴于腫瘤分期的預(yù)后預(yù)測因子[31]。系統(tǒng)性炎癥應(yīng)答引起自然凋亡的抑制、細胞侵襲和轉(zhuǎn)移、促進腫瘤血管形成以及對DNA的破壞，可以促進腫瘤的進展和轉(zhuǎn)移[32]。中性粒細胞和淋巴細胞在這種宿主系統(tǒng)性炎癥應(yīng)答中起到了關(guān)鍵作用。Oh等[33]報道NLR與基礎(chǔ)肝臟儲備及腫瘤負荷顯著相關(guān)。

3.2 中性粒細胞促進腫瘤進展 Mishalian等[34]報道腫瘤相關(guān)中性粒細胞具有促進腫瘤生長的作用，推測循環(huán)NLR升高意味著腫瘤相關(guān)中性粒細胞數(shù)量增多，提示促進腫瘤生長。中性粒細胞可能通過TGFβ誘導(dǎo)的信號途徑發(fā)揮腫瘤促進因子的作用[35]。NLR升高者中性粒細胞應(yīng)答增強，循環(huán)中性粒細胞可以產(chǎn)生并分泌促血管內(nèi)皮生成因子，包括血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、IL-8和基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)，從而促進腫瘤生長，引起不良預(yù)后[24]。MMP會打破細胞外基質(zhì)的降解平衡，使腫瘤細胞能夠突破基底膜和細胞外基質(zhì)的組織化學(xué)屏障，從而為腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移提供必要的條件[36]。中性粒細胞蛋白酶的增加與腫瘤的進展和生存期縮短相關(guān)[37]。IL-17是一種促進肝細胞癌生長的促炎細胞因子，也是CXC趨化因子募集中性粒細胞的促進因子。研究[27]發(fā)現(xiàn)腫瘤周邊及循環(huán)血液中NLR升高和IL-17產(chǎn)生之間存在聯(lián)系，因此推斷IL-17可能是NLR和肝細胞癌復(fù)發(fā)的關(guān)鍵因子。腫瘤相關(guān)巨噬細胞是腫瘤炎癥微環(huán)境的主要組成部分，促進腫瘤血管形成及增殖[38]。產(chǎn)生IL-17的T淋巴細胞釋放CXC趨化因子，引起NLR升高，促進腫瘤周邊區(qū)域組織巨噬細胞分化為腫瘤相關(guān)巨噬細胞，進而促進腫瘤進展[27]。

3.3 淋巴細胞的抗腫瘤作用 淋巴細胞在腫瘤抑制中起到關(guān)鍵作用[39]。適應(yīng)性和固有免疫系統(tǒng)的淋巴細胞是癌癥免疫監(jiān)視和免疫編輯的細胞基礎(chǔ)。而且淋巴細胞減少可能與免疫反應(yīng)不足，進而導(dǎo)致抗腫瘤防御減弱相關(guān)[37]。淋巴細胞通常是指具有潛在抗腫瘤活性的CD3+T淋巴細胞和NK細胞，可以影響多種腫瘤的生長和擴散[40]，抑制癌細胞的增殖和轉(zhuǎn)移。因此，淋巴細胞減少可以抑制宿主的抗腫瘤免疫應(yīng)答并引起不良預(yù)后[41]。

3.4 中性粒細胞抑制淋巴細胞的抗腫瘤作用 中性粒細胞增多會抑制淋巴細胞、NK細胞和活化的T淋巴細胞的溶細胞活性[24]。最近發(fā)現(xiàn)了一個新的中性粒細胞亞群(CD11cbright/CD62Ldim/CD11bbright/CD16bright)，即髓源性抑制細胞，具有抑制T淋巴細胞應(yīng)答的能力。中性粒細胞釋放過氧化氫至中性粒細胞-T淋巴細胞間免疫突觸，從而抑制T淋巴細胞的增殖[42]。中性粒細胞可通過產(chǎn)生精氨酸酶等抑制T淋巴細胞介導(dǎo)的腫瘤免疫反應(yīng)，進而促進腫瘤發(fā)展[43]。

單獨的中性粒細胞或淋巴細胞計數(shù)，對促進腫瘤進展的炎癥或免疫的反應(yīng)比較有限，NLR將這兩個因素結(jié)合起來，對于腫瘤預(yù)后有強烈的提示作用[44]。

4 結(jié)語

NLR作為炎癥反應(yīng)的標(biāo)志物，對肝硬化、ACLF及原發(fā)性肝癌的預(yù)后判斷有重要意義，其升高預(yù)示疾病預(yù)后欠佳，可以幫助臨床醫(yī)師更好的作出決策。但需要指出的是，目前關(guān)于此類研究的文章都屬于回顧性、單中心的研究，進一步的更具有針對性的前瞻性、多中心、隨機對照研究證明其臨床價值很有必要。而且即使是同一種疾病截點的選取也不相同，因此針對最有價值的截點的研究也十分必要。

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(本文編輯：劉曉紅)

Research advances in association between blood neutrophil/lymphocyte ratio and prognosis of related liver diseases

LIQiao,GUOHonghua.

(DepartmentofGastroenterology,China-JapanUnionHospitalofJilinUniversity,Changchun130000,China)

Recent studies have found that inflammatory response is positively associated with the progression of liver cirrhosis, acute-on-chronic liver failure, and primary liver cancer and can affect their prognosis, and as a marker for inflammatory response, neutrophil/lymphocyte ratio (NLR) is easy to calculate, has good repeatability, and holds promise for prognostic evaluation. This article introduces the research advances in the association of NLR with the prognosis of liver cirrhosis, acute-on-chronic liver failure, and primary liver cancer and points out that NLR plays an important role in evaluating the prognosis of liver cirrhosis, acute-on-chronic liver failure, and primary liver cancer. However, there are still controversies over the selection of optimal cut-off values for different diseases, and further studies are needed.

liver cirrhosis； liver failure； liver neoplasms； neutrophils； lymphocytes; review

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.04.041

2016-11-15；

2016-12-05。

吉林省科技項目資助(20140311092YY)

李喬(1989-)，女，主要從事肝臟疾病的發(fā)病機制及臨床診治的研究。

郭宏華，電子信箱：soyguo@163.com。

R575

A

1001-5256(2017)04-0780-05