let-7在肝細(xì)胞癌診療中的機(jī)制及意義

霍婷婷， 王東旭， 張明智， 趙 磊，

(1 鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 腫瘤科， 鄭州 450052； 2 山東大學(xué)附屬山東省腫瘤醫(yī)院 肝膽外科， 濟(jì)南 250117；3 濟(jì)南大學(xué)，山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與科學(xué)學(xué)院， 濟(jì)南 250200)

let-7在肝細(xì)胞癌診療中的機(jī)制及意義

霍婷婷1， 王東旭2，3， 張明智1， 趙 磊1，2，3

(1 鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 腫瘤科， 鄭州 450052； 2 山東大學(xué)附屬山東省腫瘤醫(yī)院 肝膽外科， 濟(jì)南 250117；3 濟(jì)南大學(xué)，山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與科學(xué)學(xué)院， 濟(jì)南 250200)

microRNA(miRNA)在轉(zhuǎn)錄后水平發(fā)揮重要的基因調(diào)控作用。近年來(lái)，隨著miRNA在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的研究成為熱點(diǎn)，惡性腫瘤的基因靶向治療也取得了初步成就。miRNA let-7是最早發(fā)現(xiàn)的miRNA之一，可調(diào)控細(xì)胞周期、血管生成等，尤其是參與調(diào)節(jié)多種腫瘤細(xì)胞的增殖、分化和凋亡；let-7家族多數(shù)成員有抑癌基因的作用，在多種腫瘤組織中呈低表達(dá)而在惡性腫瘤患者血清中呈高表達(dá)；let-7與肝細(xì)胞癌(HCC)的侵襲性和耐藥性密切相關(guān)，表明let-7有望成為肝癌早期診斷標(biāo)志物，并為HCC治療提供新的靶點(diǎn)。

微RNA； 癌， 肝細(xì)胞； 綜述

1 肝細(xì)胞癌的診療現(xiàn)狀

肝細(xì)胞癌 (HCC)發(fā)病率高、預(yù)后差，在世界范圍內(nèi)，其發(fā)病率居惡性腫瘤第五位，病死率居第三位[1]。HCC的診斷方法包括超聲、多層螺旋CT、核磁共振、腫瘤標(biāo)志物等，但早期診斷率很低，首診的手術(shù)切除率僅為10%～20%，80%以上的患者確診時(shí)已失去手術(shù)機(jī)會(huì)。除了早期診斷困難，HCC患者易發(fā)生肝內(nèi)轉(zhuǎn)移，根治性手術(shù)后復(fù)發(fā)率高達(dá)70%以上。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)肝細(xì)胞癌患者的5年相對(duì)生存率僅為10.1%[2]。目前，HCC的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移是限制肝癌治療的瓶頸，所以尋找可靠的血清學(xué)標(biāo)志物和新的特異性基因治療靶點(diǎn)是當(dāng)前急需解決的問(wèn)題。

2 miRNA的生物學(xué)特性

miRNA是一類廣泛存在于真核生物中的內(nèi)源性非編碼小RNA分子，起初經(jīng)RNA多聚酶II從miRNA基因轉(zhuǎn)錄生成初級(jí)miRNA，再經(jīng)Drosha和Dicer 等內(nèi)切酶處理，最終生成約22 nt大小的單鏈成熟miRNA。成熟miRNA與靶基因mRNA3′非翻譯區(qū)域(3′UTR)上的結(jié)合位點(diǎn)互補(bǔ)結(jié)合后抑制靶mRNA的翻譯或使得靶mRNA降解，從而在翻譯水平上調(diào)控靶基因mRNA的表達(dá)[3]。在植物體內(nèi)，miRNA需與靶mRNA完全互補(bǔ)，而在哺乳動(dòng)物中二者也可以不完全互補(bǔ)配對(duì)。隨著對(duì)miRNA的深入研究，人們發(fā)現(xiàn)這種轉(zhuǎn)錄后水平上的基因調(diào)控在人類惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移中起著重要作用。

3 let-7家族與HCC相關(guān)的調(diào)控機(jī)制

let-7最早是Lee等[4-5]在線蟲(chóng)體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的一種miRNA，包括let-7a-1、-7a-2、-7a-3、-7b、-7c、-7d、-7e、-7f-1、-7f-2、-7g、-7i、miRNA-202和miRNA-98 等13個(gè)家族成員。成熟let-7在胚胎干細(xì)胞中的表達(dá)是缺失的，隨著細(xì)胞分化，其表達(dá)量逐漸增加，因此認(rèn)為成熟let-7是細(xì)胞分化的標(biāo)志[6]。目前l(fā)et-7在HCC中的研究進(jìn)展如下：

3.1 血清中l(wèi)et-7與 HCC的分子診斷 miRNA存在于血清等體液中，不被RNA酶降解，因而能夠成為某些疾病的血清學(xué)標(biāo)志物。let-7i在肝硬化和HCC患者血清中有明顯的表達(dá)差異[7]。HCC患者血清中 let-7a和let-7f的表達(dá)水平明顯高于正常對(duì)照組和慢性肝炎組[8]。多數(shù)研究證實(shí)let-7在HCC組織細(xì)胞中呈低表達(dá)，而在血清中呈高表達(dá)。原因可能是：(1)HCC組織中的let-7表達(dá)受到抑制后，通過(guò)某種途徑釋放入血；(2)某種細(xì)胞可以分泌一種物質(zhì)募集肝組織細(xì)胞中的let-7入血，從而減弱let-7的抑癌作用。無(wú)論是哪種調(diào)控機(jī)制，let-7家族都有望成為HCC早期診斷的血清學(xué)標(biāo)志物[9]。

3.2 let-7的上游調(diào)控基因研究 Lin28 是保持細(xì)胞干性的重要標(biāo)志物，能促進(jìn)癌細(xì)胞增殖[10]。在表達(dá)HBx的HepG2細(xì)胞中，Lin28B呈高表達(dá)，通過(guò)c-Myc形成HBx- c-Myc-Lin28B- let-7調(diào)節(jié)軸[11]；相反，Lin28A/B表達(dá)上調(diào)會(huì)增強(qiáng)let-7的靶基因c-Myc和HMGA2的表達(dá)[12]，從側(cè)面說(shuō)明Lin28對(duì)let-7的抑制作用。更復(fù)雜的是，研究發(fā)現(xiàn)上述調(diào)控通路是雙向調(diào)節(jié)的閉合環(huán)路，即c-Myc/Lin28B-let-7-c-Myc/Lin28B[11]，該正反饋環(huán)路能夠高效地發(fā)揮調(diào)控作用，同時(shí)也說(shuō)明Lin28B是HBV感染合并HCC患者治療的一個(gè)新方向。

長(zhǎng)鏈非編碼RNA(lncRNA)可以類似海綿作用特異地結(jié)合在miRNA上，但并不引起靶miRNA的降解。CCAT1屬于lncRNA的一種，研究發(fā)現(xiàn)在穩(wěn)定轉(zhuǎn)染野生型CCAT1的細(xì)胞中，let-7的靶基因高遷移率組蛋白(high-mobility group A,HMGA)2和c-Myc可表達(dá)上調(diào)，并與HCC的腫瘤大小、微血管侵襲、AFP水平及預(yù)后密切相關(guān)[13]。通過(guò)結(jié)合位點(diǎn)抑制實(shí)驗(yàn)，CCAT1競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合在let-7的結(jié)合位點(diǎn)，抑制let-7抑癌作用，但并不引起let-7降解[13]。此外，也有對(duì)胃癌和結(jié)直腸癌的研究[14-15]發(fā)現(xiàn)let-7的靶基因c-Myc能結(jié)合在CCAT1的啟動(dòng)子區(qū)域，促進(jìn)其轉(zhuǎn)錄。所以，let-7-c-Myc和CCAT1之間可能是相互調(diào)節(jié)，以實(shí)現(xiàn)級(jí)聯(lián)放大效應(yīng)，此研究在HCC中尚未見(jiàn)報(bào)道。

3.3 let-7通過(guò)下游調(diào)控基因抑制癌細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移

3.3.1 let-7c-CDC25A-CDK6/cyclinD1通路調(diào)控細(xì)胞周期

CDC25A是重要的細(xì)胞周期調(diào)控因子，可以去除CDK(如CDK2、CDK4、CDK6)的磷酸化作用，促進(jìn)細(xì)胞從G1期向S期過(guò)渡，從而加快細(xì)胞周期進(jìn)程[16-17]。CDC25A是let-7c的直接靶基因，在多種腫瘤中呈高表達(dá)[18-20]；熒光素酶報(bào)告基因?qū)嶒?yàn)[21]證實(shí)let-7c能結(jié)合G1期重要調(diào)控子cyclinD1、cyclinD2、CDK6的3′UTR，抑制其表達(dá)，使處于G1期的細(xì)胞比例增加，進(jìn)而抑制HCC細(xì)胞增殖。這一發(fā)現(xiàn)在實(shí)體動(dòng)物模型中也得到了驗(yàn)證[22]。腫瘤細(xì)胞的增殖歸根結(jié)底是細(xì)胞周期調(diào)控失常的原因，因此細(xì)胞周期調(diào)控可能是腫瘤發(fā)生過(guò)程的必須環(huán)節(jié)，也是攻克癌細(xì)胞的關(guān)鍵。

3.3.2 let-7g-c-Myc-Bmi-1-p16通路與HCC遷徙 Lan等[23]研究發(fā)現(xiàn)let-7g能夠下調(diào)c-Myc的表達(dá)，使抑癌基因 p16INK4A (CDK4激酶抑制劑)表達(dá)上調(diào)，最終抑制HCC增殖、擴(kuò)散。敲除內(nèi)皮細(xì)胞的c-Myc之后，Bmi-1表達(dá)下調(diào)，p16表達(dá)上調(diào)，所以c-Myc是通過(guò)調(diào)節(jié)Bmi-1間接調(diào)節(jié)p16表達(dá)，形成c-Myc-Bmi-1-p16通路調(diào)控HCC轉(zhuǎn)移[24]。實(shí)驗(yàn)[6,13,25]證實(shí)HMGA2也是let-7g的下游靶基因，let-7g除了靶向抑制HMGA2的轉(zhuǎn)錄和翻譯，還可上調(diào)p16表達(dá)，從而間接抑制HCC細(xì)胞增殖[26]。此外，let-7g能在轉(zhuǎn)錄水平抑制HBV的preS2蛋白表達(dá)和病毒復(fù)制，發(fā)揮抗病毒作用[27]。Ji等[28]證實(shí)Ⅰ型膠原α2(COL1A2)是let-7g的靶基因，COL1A2可以逆轉(zhuǎn)let-7g對(duì)細(xì)胞遷徙的抑制效應(yīng)?？傊?，let-7g在抑制HCC的增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移過(guò)程中扮演重要角色，有望成為HCC早期診斷，判斷預(yù)后的標(biāo)志以及HCC治療的新靶點(diǎn)。

3.3.3 let-7i-IGF1受體(IGF1R)/IGF2 mRNA結(jié)合蛋白(IGF2BP)與HCC侵襲 IGF2BP包括IGF2BP1、 IGF2BP2、IGF2BP3， 可以與IGF1R (胰島素樣生長(zhǎng)因子1受體) 結(jié)合促進(jìn)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。Fawzy等[29-30]敲除IGF1R之后，HuH-7 細(xì)胞的增殖、侵襲明顯受到抑制，也驗(yàn)證了這一理論。轉(zhuǎn)染了let-7i的HuH7中IGF2BPs的轉(zhuǎn)錄受到抑制，IGF2BP被認(rèn)為是let-7i的一個(gè)靶基因[31]。此外有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)[30]，let-7i高表達(dá)會(huì)使IGF1R表達(dá)降低，證明IGF1R也可能是let-7i的直接靶基因，敲除IGF2BP之后，IGF1R和其蛋白質(zhì)的表達(dá)水平都降低。let-7i可能通過(guò)3種途徑調(diào)節(jié):(1)let-7i可以直接作用于IGF1R;(2)let-7i可以直接作用于IGF2BP;(3)let-7i可以通過(guò)擾亂IGF1R與IGF2BP之間的結(jié)合作用，最終效果都是抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。但是以哪種調(diào)控為主，現(xiàn)在還不得而知。有趣的是，還有研究[32-33]證實(shí)c-Myc是IGF2BP的一個(gè)靶基因，表明let-7家族在HCC的發(fā)生發(fā)展中主要起抑制作用，但其中的調(diào)控通路如同網(wǎng)絡(luò)一般錯(cuò)綜復(fù)雜。

3.4 let-7家族參與HCC多藥耐藥

3.4.1 let-7b調(diào)控HCC對(duì)5-氟脲嘧啶(5-Fu)的敏感性 B淋巴細(xì)胞瘤-xl(B-cell lymphoma-extra large，Bcl-xl)是Bcl-2家族的一員，具有抗凋亡作用。研究[34]發(fā)現(xiàn)Bcl-xl 上存在let-7b的結(jié)合位點(diǎn)，在正常情況下Bcl-xl的表達(dá)被let-7b抑制。SNP rs3208684 (A>C)變異可以阻礙let-7b與 Bcl-xl結(jié)合，發(fā)揮Bcl-xl的抗凋亡作用。穩(wěn)定轉(zhuǎn)染野生型Bcl-xl可增加細(xì)胞對(duì)5-Fu的敏感性；而穩(wěn)轉(zhuǎn)突變型Bcl-xl可降低5-Fu的敏感性[35]，let-7b可以通過(guò)抑制Bcl-xl，間接增加HCC對(duì)5-Fu的敏感性，因而可作為判斷5-Fu治療效果的一項(xiàng)重要指標(biāo)。

3.4.2 let-7c逆轉(zhuǎn)HCC細(xì)胞多耐藥 c-Myc基因是let-7c的直接下游靶基因，與HCC的耐藥機(jī)制相關(guān)。袁媛等[36]用let-7c 模擬物使細(xì)胞內(nèi)let-7c表達(dá)上調(diào)，發(fā)現(xiàn)能靶向抑制c-Myc，抑制HepG2/5-Fu細(xì)胞增殖，促進(jìn)其凋亡,提高HepG2/5-Fu對(duì)多種化療藥物的敏感性，有趣的是，let-7c 抑制劑轉(zhuǎn)染后出現(xiàn)了反向結(jié)果，說(shuō)明let-7c 模擬物使let-7c在HepG2/5-Fu細(xì)胞內(nèi)高表達(dá)后，能靶向下調(diào)c-Myc的表達(dá),從而提高HepG2/5-Fu對(duì)多種化療藥物的敏感性，進(jìn)而逆轉(zhuǎn)多藥耐藥。Liu等[37]通過(guò)轉(zhuǎn)染miRNA-199a-5p-let-7c的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)let-7c和miRNA-199a-5p協(xié)同作用能下調(diào)癌基因MAP4KA的表達(dá)，不僅能抑制肝癌細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移，還能提高肝癌細(xì)胞對(duì)索拉非尼的敏感性。以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果說(shuō)明let-7c與HCC細(xì)胞的多耐藥密切相關(guān)，遺憾的是這一結(jié)果只是停留在體外培養(yǎng)細(xì)胞水平，還沒(méi)有進(jìn)入大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)，如果let-7c的研究結(jié)果能投入臨床階段使用，將會(huì)是HCC治療史上的一次重大突破。

4 前景與展望

早期診斷困難、易發(fā)生肝內(nèi)轉(zhuǎn)移和手術(shù)后復(fù)發(fā)率高是導(dǎo)致肝癌患者預(yù)后不良的主要原因，隨著對(duì)基因調(diào)控過(guò)程的深入研究，人們發(fā)現(xiàn)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展是原癌基因激活和抑癌基因失活、基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)失衡的結(jié)果。let-7作為調(diào)控基因表達(dá)的一類miRNA,在肝癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移過(guò)程發(fā)揮重要作用，目前對(duì)let-7在HCC中調(diào)控作用的研究尚處于起步階段，相信未來(lái)隨著大量調(diào)控通路被發(fā)現(xiàn)和闡明，let-7以及其他miRNA有望成為惡性腫瘤早期診斷的血清學(xué)標(biāo)志物，并為基因靶向治療提供新的特異性靶點(diǎn)。

[1] TORRE LA, BRAY F, SIEGEL RL, et al. Global cancer statistic, 2012[J]. Ca A Cancer J Clin, 2015, 65(2): 87-108.

[2] CHEN W, ZHENG R, BAADE PD, et al. Cancer statistics in China, 2015[J]. Ca A Cancer J Clin, 2016, 66(2): 115-133.[3] AMERES SL, ZAMORE PD. Diversifying microRNA sequence and function[J]. Nat Rev Mol Cell Biol, 2013, 14(8): 475-488. [4] CHEN PY, MANNINGA H, SLANCHEV K, et al. The developmental miRNA profiles of zebrafish as determined by small RNA cloning[J]. Genes Dev, 2005, 19(11): 1288-1293.

[5] ROUSH S, SLACK FJ. The let-7, family of microRNAs[J]. Trends Cell Bio, 2008, 18(10): 505-516.

[6] SHELL S, PARK SM, RADJABI AR, et al. Let-7 expression defines two differentiation stages of cancer[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2007, 104(27): 11400-11405.

[7] LI L, CHEN J, CHEN X, et al. Serum miRNAs as predictive and preventive biomarker for pre-clinical hepatocellular carcinoma[J]. Cancer Lett, 2016, 373(2): 234-240.

[8] HUNG C, HU T, LU S, et al. Circulating microRNAs as biomarkers for diagnosis of early hepatocellular carcinoma associated with hepatitis B virus[J]. Int J Cancer, 2015, 138(3): 714-720.

[9] LIU XB, ZOU HL, YU DK, et al. Serum expression of let-7a and let-7f and its clinical significance in patients with hepatocellular carcinoma[J]. Chin Hepatol, 2015, 20(9): 733-735. (in Chinese) 劉旭斌, 鄒漢良, 余德奎, 等. 肝細(xì)胞癌患者血清let-7a、let-7f表達(dá)水平及其臨床意義[J]. 肝臟, 2015, 20(9): 733-735.[10] McDANIEL K, HAL C, SATO K, et al. Lin28 and let-7: roles and regulation in liver diseases[J]. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 2016, 310(10): 757-765.

[11] GANG W, HUANG P, JU X, et al. Lin28B over-expression mediates the repression of let-7 by hepatitis B virus X protein in hepatoma cells[J]. Int J Clin Exp Med, 2015, 8(9): 15108-15116.

[12] KIM SK, LEE H, HAN K, et al. SET7/9 methylation of the pluripotency factor LIN28A is a nucleolar localization mechanism that blocks let-7 biogenesis in human ESCs[J]. Cell Stem Cell, 2014, 15(6): 735-749.

[13] DENG L, YANG S, XU F, et al. Long noncoding RNA CCAT1 promotes hepatocellular carcinoma progression by functioning as let-7 sponge[J]. J Exp Clin Cancer Res, 2015, 34(1): 1-10.

[14] HE X, TAN X, WANG X, et al. C-Myc-activated long noncoding RNA CCAT1 promotes colon cancer cell proliferation and invasion[J]. Tumour Biol, 2014, 35(12): 12181-12188.

[15] YANG F, XUE X, BI J, et al. Long noncoding RNA CCAT1, which could be activated by c-Myc, promotes the progression of gastric carcinoma[J]. J Cancer Res Clin Oncol, 2013, 34(1): 18-28.

[16] SHEN T, HUANG S. The role of Cdc25A in the regulation of cell proliferation and apoptosis[J]. Anticancer Agents Med Chem, 2012, 12(6): 631-639.

[17] LANDRIEU I, DA CM, DE VL, et al. A small CDC25 dual-specificity tyrosine-phosphatase isoform in Arabidopsis thaliana[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2004, 101(36): 13380-13385.

[18] KRISTJANSDOTTIR K, RUDOLPH J. Cdc25 phosphatases and cancer[J]. Chem Biol, 2004, 11(8): 1043-1051.[19] KANG TB, WEI YK, HONAKER YC, et al. GSK-3β targets CDC25A for ubiquitin-mediated proteolysis, and GSK-3β inactivation correlates with CDC25A overproduction in human cancers[J]. Cancer Cell, 2008, 13(1): 36-47.

[20] XU X, YAMAMOTO H, LIU G, et al. CDC25A inhibition suppresses the growth and invasion of human hepatocellular carcinoma cells[J]. Int J Mol Med, 2008, 21(2): 145-152.

[21] GONG FX, SUN RH, XIA JL, et al. MicroRNA let-7c inhibits proliferation of hepatocellular carcinoma cells by targeting cyclin-dependent kinase 6[J]. Chin J Exp Surg, 2016, 33(12): 2698-2701. (in Chinese) 公方曉, 孫仁華, 夏景林, 等. 微小RNA let-7c通過(guò)靶定細(xì)胞周期蛋白依賴激酶6抑制肝癌細(xì)胞增殖[J]. 中華實(shí)驗(yàn)外科雜志, 2016, 33(12): 2698-2701.

[22] ZHU X, WU L, YAO J, et al. MicroRNA let-7c inhibits cell proliferation and induces cell cycle arrest by targeting CDC25A in human hepatocellular carcinoma[J]. PLoS One, 2015, 10(4): e0124266.

[23] LAN FF, WANG H, CHEN YC, et al. Hsa-let-7g inhibits proliferation of hepatocellular carcinoma cells by downregulation of c-Myc and upregulation of p16INK4A[J]. Int J Cancer, 2011, 128(2): 319-331.

[24] SILVA J, GARCIA JM, PENA C, et al. Implication of polycomb members Bmi-1, Mel-18, and Hpc-2 in the regulation of p16INK4a, p14ARF, h-TERT, and c-Myc expression in primary breast carcinomas[J]. Clin Cancer Res, 2007, 12(23): 6929-6936.

[25] YONG SL, DUTTA A. The tumor suppressor microRNA let-7 represses the HMGA2 oncogene[J]. Genes Dev, 2007, 21(9): 1025-1030.

[26] WU LL. The study on the role and mechanism of let-7g inhibiting HCC proliferation and invasion by downregulation of HMA2[D]. Central South University, 2013. (in Chinese) 伍列林. Let-7g下調(diào)HMGA2抑制原發(fā)性肝細(xì)胞癌增殖、侵襲的作用及機(jī)制研究[D]. 中南大學(xué), 2013.

[27] TAKATA A, OTSUKA M, OHNO M, et al. Mutual antagonism between hepatitis B viral mRNA and host microRNA let-7[J]. Sci Rep, 2016, 6: 23237-23246.

[28] JI JF, ZHAO L, BUDHU A, et al. Let-7g targets collagen type I alpha2 and inhibits cell migration in hepatocellular carcinoma[J]. J Hepatol, 2010, 52(5): 690-697.

[29] FAWZY IO, HAMZA MT, HOSNY KA, et al. MiR-1275: a single microRNA that targets the three IGF2-mRNA-binding proteins hindering tumor growth in hepatocellular carcinoma[J]. Febs Lett, 2015, 589(17): 2257-2265.

[30] FAWZY IO, HAMZA MT, HNSNY KA, et al. Abrogating the interplay between IGF2BP1, 2 and 3 and IGF1R by let-7i arrests hepatocellular carcinoma growth[J]. Growth Factors, 2016, 34(1-2): 42-50.

[31] KESSLER SM, POKORNY J, ZIMMER V, et al. IGF2 mRNA binding protein p62/IMP2-2 in hepatocellular carcinoma: antiapoptotic action is independent of IGF2/PI3K signaling[J]. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 2012, 304(4): 328-336.

[32] GUTSCHNER T, HAMMERLE M, PAZAITIS N, et al. Insulin-like growth factor 2 mRNA-binding protein 1 (IGF2BP1) is an important protumorigenic factor in hepatocellular carcinoma.[J]. Hepatology, 2014, 59(5): 1900-1911. [33] NOUBISSI FK, NIKIFOROV MA, COLBURN N, et al. Transcriptional regulation of CRD-BP by c-myc: implications for c-myc functions[J]. Genes Cancer, 2010, 1(10): 1074-1082.

[34] SHIMIZU S, TAKEHARA T, HIKITA H, et al. The let-7 family of microRNAs inhibits Bcl-xL expression and potentiates sorafenib-induced apoptosis in human hepatocellular carcinoma[J]. J Hepatol, 2010, 52(5): 698-704.

[35] MA J, GUO R, WANG T, et al. Let-7b binding site polymorphism in the B-cell lymphoma-extra large 3′UTR is associated with fluorouracil resistance of hepatocellular carcinoma[J]. Mol Med Rep, 2014, 11(1): 677-681.

[36] YUAN Y. The mechanism of let-7c mediated c-Myc gene regulation reversing the multidrug resistance of hepatocellular carcinoma cells[D]. Lanzhou University, 2015. (in Chinese) 袁媛. let-7c介導(dǎo)c-Myc基因調(diào)控逆轉(zhuǎn)肝癌細(xì)胞多藥耐藥的機(jī)制研究[D]. 蘭州大學(xué), 2015.

[37] LIU L, LU L, ZHENG A, et al. MiR-199a-5p and let-7c cooperatively inhibit migration and invasion by targeting MAP4K3 in hepatocellular carcinoma[J]. Oncotarget, 2017, 8(8): 13666-13677.

引證本文：HUO TT, WANG DX, ZHANG MZ, et al. Mechanism and significance of let-7 in diagnosis and treatment of hepatocellular carcinoma[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(7): 1377-1380. (in Chinese) 霍婷婷， 王東旭， 張明智， 等. let-7在肝細(xì)胞癌診療中的機(jī)制及意義[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(7): 1377-1380.

(本文編輯：王 瑩)

Mechanism and significance of let-7 in diagnosis and treatment of hepatocellular carcinoma

HUOTingting,WANGDongxu,ZHANGMingzhi,etal.

(DepartmentofOncology,TheFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity,Zhengzhou450052,China)

MicroRNA (miRNA) play important roles in post-transcriptional gene regulation. In recent years, miRNA has become a hot topic in the research on the development and progression of tumors, and gene targeting therapy for malignant tumors has achieved preliminary progress. As one of the first discovered miRNA, let-7 can regulate the cell cycle and angiogenesis and is involved in the proliferation, differentiation, and apoptosis of various tumor cells. Most members of the let-7 family can act as tumor suppressor gene and have low expression in various tumor tissues and high expression in the serum of patients with malignant tumors. Let-7 is closely associated with the invasion and drug resistance of hepatocellular carcinoma (HCC). The studies above show that let-7 might become a new marker for the early diagnosis of HCC and provide new targets for the treatment of HCC.

microRNAs; let-7; carcinoma, hepatocellular; review

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.07.039

2017-02-27；

2017-03-13。

國(guó)家自然科學(xué)基金(81272375)

霍婷婷(1991-)，女，主要從事肝細(xì)胞癌方面的研究

趙磊，電子信箱：drzhaolei@hotmail.com。

R735.7

A

1001-5256(2017)07-1377-04