高金平，樸 瑛，韓 濤，季發(fā)和，鄭振東

結(jié)腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移誤診一例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

高金平，樸 瑛，韓 濤，季發(fā)和，鄭振東

目的探討腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(neuroendocrine neoplasms， NENs)的臨床特點(diǎn)及誤診原因，以減少誤診誤治。方法回顧性分析1例誤診為大腸癌的結(jié)腸NENs患者資料，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果患者為55歲男性，因便血、腹瀉入院，外院經(jīng)腸鏡活檢診斷為大腸癌。轉(zhuǎn)我院后，全腹CT增強(qiáng)掃描示：乙狀結(jié)腸上段占位性病變，考慮結(jié)腸癌，伴肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移、腹膜后多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。電子腸鏡下活檢示小圓細(xì)胞惡性腫瘤；免疫組織化學(xué)染色(免疫組化)示：Syn、CK-P(+)，CDX-2(部分+)，EMA(少數(shù)+)，Ki67及P53陽性率均為90%，CK8/18、CEA及C-erbB-2均(-)。確診為結(jié)腸NENs。給予順鉑聯(lián)合依托泊苷化療兩周期，但病情進(jìn)展迅速，確診后4個月即出現(xiàn)多器官功能衰竭死亡。結(jié)論腸道NENs少見且臨床及影像學(xué)表現(xiàn)缺乏特異性，診斷需依靠病理免疫組化；本病治療效果較差，短期內(nèi)病情可快速進(jìn)展而致患者死亡。

神經(jīng)內(nèi)分泌瘤；肝轉(zhuǎn)移；誤診；腸腫瘤

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(neuroendocrine neoplasms， NENs)是一類來源于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的異質(zhì)性腫瘤，可發(fā)生于消化道、甲狀腺、腎上腺等全身多個系統(tǒng)、器官和組織。NENs中以胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms， GEP-NENs)最常見，其中來源于消化系統(tǒng)的NENs占GEP-NENs的55%～70%[1]。消化系統(tǒng)NENs發(fā)病率各文獻(xiàn)報道結(jié)果不一，2012年郭林杰和唐承薇[2]匯總國內(nèi)近60年內(nèi)發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，總計(jì)GEP-NENs患者11 671例，其中最常見的為胰腺NENs(5807例，占49.8%)，其次為直腸NENs(2835例，占24.3%)，再次為闌尾NENs，結(jié)腸、十二指腸及胃等部位發(fā)病例數(shù)均較少；報道還顯示GEP-NENs誤診率較高，這與臨床醫(yī)生對本病認(rèn)識不足，患者缺乏典型臨床表現(xiàn)有關(guān)。我院近期收治1例結(jié)腸NENs并肝轉(zhuǎn)移，曾在外院及我院初診均誤診為大腸癌并肝轉(zhuǎn)移，現(xiàn)總結(jié)其診療經(jīng)過并復(fù)習(xí)相關(guān)國內(nèi)外文獻(xiàn)，探討NENs的臨床特點(diǎn)及誤診原因，以減少誤診誤治。

1 病例資料

男，55歲。因腹瀉、便血2個月入院。患者2個月前無明顯誘因出現(xiàn)腹瀉，每日排黃色水樣便5～6次，偶伴有黏液，同時便后出血，自行口服諾氟沙星后腹瀉緩解。1個月前于外院行腸鏡檢查示大腸多發(fā)息肉，息肉活檢報告：距肛門35 cm處標(biāo)本提示惡性腫瘤，建議進(jìn)一步行免疫組織化學(xué)染色(免疫組化)明確診斷；余標(biāo)本為管狀腺瘤。臨床診斷為大腸癌，建議轉(zhuǎn)我院進(jìn)一步診治。入我院腹部外科，查體：生命體征平穩(wěn)，營養(yǎng)狀態(tài)中等，淺表淋巴結(jié)未觸及明顯增大。心肺及腹部查體均未見明顯陽性體征。全腹CT增強(qiáng)掃描示：乙狀結(jié)腸上段占位性病變，考慮結(jié)腸癌，伴肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移、腹膜后多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。故轉(zhuǎn)入我科。追溯病史，有乙型病毒性肝炎病史20余年。查體亦未見陽性體征。應(yīng)用外院腸鏡病理標(biāo)本再次檢查示小圓細(xì)胞惡性腫瘤；免疫組化提示：Syn、CK-P(+)，CDX-2(部分+)，EMA(少數(shù)+)，Ki67及P53陽性率均為90%，CK8/18、CEA及C-erbB-2均(-)。淺表淋巴結(jié)超聲示：左側(cè)頸部及鎖骨上可見數(shù)個低回聲區(qū)，較大者2.0 cm×2.9 cm。確診為結(jié)腸NENs并肝轉(zhuǎn)移。行兩周期EP方案化療(順鉑75 mg/m2，d1～3;依托泊苷100 mg/d，d1～5)后評估療效為病情進(jìn)展，行肝臟CT檢查示：肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤，占據(jù)大部分肝臟組織。建議予依維莫司靶向治療，患者因經(jīng)濟(jì)原因拒絕。因患者兩周期化療后一般狀態(tài)差，進(jìn)食困難，腹脹明顯，極度消瘦，體重下降10 kg，不能繼續(xù)耐受化療，故放棄治療出院。出院后1個月患者出現(xiàn)多器官功能衰竭死亡。

2 討論

2.1臨床特點(diǎn) GEP-NENs是一類可分泌神經(jīng)內(nèi)分泌物質(zhì)及無功能、相對罕見的腫瘤[3]。SEER數(shù)據(jù)庫顯示此類疾病發(fā)病年齡多為60歲左右，好發(fā)部位依次為直腸(17.7%)、小腸(17.3%)和結(jié)腸(10.1%)[4]。Ye和Lin等[5]報道，GEP-NENs女性患者高發(fā)年齡為35～44歲，男性患者高發(fā)年齡較女性患者晚10年左右，與SEER數(shù)據(jù)庫資料顯示本病發(fā)病年齡存在一定差異，目前尚不清楚此種差異是否與地域、種族存在相關(guān)性。結(jié)直腸NENs分為功能性和非功能性兩種，多數(shù)為無功能性腫瘤。功能性結(jié)直腸NENs主要癥狀為腹瀉、腹痛、皮膚潮紅、支氣管痙攣和心瓣膜病變等，是由APUD細(xì)胞合成分泌物所引起；無功能性結(jié)直腸NENs表現(xiàn)與結(jié)腸癌類似，多以腹痛、腹瀉、黏液膿血便為主訴就診。本例為無功能性結(jié)腸NENs。

2.2診斷方法 血清嗜鉻粒素A為診斷腸道NENs較敏感的腫瘤標(biāo)志物，并可預(yù)測患者預(yù)后,其診斷空回腸NENs的靈敏度為70%～75%，特異度為100%[6-7]。但本院暫未開展此項(xiàng)檢查。病理檢查是腸道NENs診斷的金標(biāo)準(zhǔn)[8]，CT及MRI可明確腫瘤是否存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及為行根治性手術(shù)提供依據(jù)[9]。光鏡下，典型的瘤細(xì)胞排列成實(shí)性巢狀、緞帶狀、小梁狀或腺管樣，大小形態(tài)規(guī)則，染色質(zhì)呈略粗的顆粒狀；分化差的瘤細(xì)胞呈器官樣、菊心團(tuán)狀排列或彌漫分布,染色質(zhì)呈顆粒狀[10-11]。病理分級需根據(jù)核分裂象和(或)Ki67陽性指數(shù)確定[12]，若核分裂象和Ki-67陽性指數(shù)不一致，以高分級結(jié)果為主[13]。CgA、Syn、CgB、CEA為診斷腸道NENs主要的免疫組化標(biāo)志物；CDX2、TTF1對尋找轉(zhuǎn)移性NENs原發(fā)灶有輔助診斷價值，亦可分別作為胃腸胰及肺部腫瘤的免疫組化標(biāo)志物[14]。

2.3誤診原因分析 本例外院及我院初診均誤診為結(jié)腸癌，結(jié)腸癌與NENs治療方案不同，故誤診將影響治療方案的實(shí)施。分析本例誤診原因：首先，本病臨床少見，接診醫(yī)生對腸道腫瘤患者，多先入為主考慮大腸癌。其次，腸道NENs癥狀多不典型，很難與其他疾病鑒別，尤其需注意與腸道腺癌鑒別。再次是未行免疫組化。結(jié)腸癌和NENs均以病理檢查為診斷金標(biāo)準(zhǔn)，但單純HE染色往往無法有效鑒別，需結(jié)合免疫組化結(jié)果，CgA、Syn、CgB、CEA、Ki67等免疫組化標(biāo)志物可用于二者的鑒別。

2.4治療及預(yù)后 手術(shù)切除為腸道NENs的主要治療手段，對于直徑<2 cm的結(jié)直腸NENs可考慮內(nèi)鏡下切除，而對于無法完整切除或G3期患者則需規(guī)范手術(shù)切除[15-16]。腫瘤直徑>2 cm、T3/T4、存在區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移而無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸NENs，根治手術(shù)方式同結(jié)直腸腺癌。對于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸NENs，在有條件的情況下建議先切除原發(fā)灶以避免出現(xiàn)腸梗阻、出血等急癥[17]，但總體存活率未見獲益[18-19]。對于存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、無法行根治性手術(shù)的NENs患者，化療及靶向治療仍可取得一定效果。目前胃腸道NENs非手術(shù)治療方式主要包括生物治療、化療、靶向治療等[20]。順鉑聯(lián)合依托泊苷為胃腸道NENs首選化療方案，目前尚無標(biāo)準(zhǔn)二線治療方案[21]。但目前也有小樣本研究表明，氟尿嘧啶或卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑或替莫唑胺等方案也可以作為二線化療方案[22-24]。目前已有研究證實(shí)，靶向藥物舒尼替尼和依維莫司對轉(zhuǎn)移性NENs具有較好的療效，不良反應(yīng)可耐受[25-26]。對不適合化療或無法耐受者，分子靶向治療可作為一線治療方案，也可作為化療失敗后的二線治療方案。結(jié)直腸NENs預(yù)后相對較差，大部分患者發(fā)現(xiàn)時即已出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，無法行根治性手術(shù)切除，5年生存率僅為43%～50%，中位生存期僅為5個月[27]。本例確診后予順鉑聯(lián)合依托泊苷化療兩周期，但療效不佳，病情進(jìn)展迅速，確診后僅存活4個月。

總之，腸道NENs少見且臨床及影像學(xué)表現(xiàn)缺乏特異性，確診需依靠病理免疫組化；本病預(yù)后較差，治療以手術(shù)為主，對存在轉(zhuǎn)移者需先切除原發(fā)灶，無法行根治性手術(shù)者應(yīng)早期予化療及靶向治療。

[1] Oberg K， Castellano D. Current knowledge on diagnosis and staging of neuroendocrine tumors[J].Cancer Metastasis Rev, 2011,30(Suppl 1)：S3-S7.

[2] 郭林杰,唐承薇.中國胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤臨床研究現(xiàn)狀分析[J].胃腸病學(xué),2012,17(5):276-278.

[3] Massironi S， Sciola V, Peracchi M,etal. Neuroendocrine tumors of the gastro-entero-pancreatic system[J].World J Gastroenterol， 2008，14(35)：5377-5384.

[4] Lawrence B, Gustafsson B I, Chan A，etal. The epidemiology of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors[J].Endocrinol Metab Clin North Am, 2011,40(1):1-18.

[5] Ye B X, Lin L. Analysis of clinicopathological features of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors[J].Clin J Dig, 2010,30(5):301-304.

[6] Ardill J E， Erikkson B. The importance of the measurement of circulating markers in patients with neuroendocrine tumours of the pancreas and gut[J].Endoer Relat Cancer， 2003，10(4)：459-462.

[7] Feldman J M, O'Dorisio T M. Role of neuropeptides and serotonin in the diagnosis of carcinoid tumors[J].Am J Med， 1986，81(6B)：41-48.

[8] 樓文暉.多學(xué)科團(tuán)隊(duì)模式下消化系統(tǒng)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診斷與治療[J].中華消化外科雜志,2016,15(6):540-542.

[9] 劉元芬,段青,薛蘊(yùn)菁,等.3.0T磁共振在胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診斷中的應(yīng)用價值[J].中國醫(yī)藥科學(xué),2013,3(5):125-127.

[10] 盛偉琪.胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理診斷的規(guī)范和進(jìn)展[J].中國癌癥雜志,2013,23(6):401-407.

[11] 陳慶明,李明,張潔民,等.13例無功能性闌尾神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤臨床病理回顧性分析[J].中國醫(yī)藥科學(xué),2014,4(13):120-123.

[12] Bosnam F T, Carneiro F, Hruban R H,etal. WHO classification of tumours of the digestine system[M].Lyon:IARC Press, 2010.

[13] Klimstra D S, Modlin I R, Adsay N V,etal. Pathology reporting of neuroendocrine tumors: application of the Delphic consensus process to the development of a minimum pathology data set[J].Am J Surg Pathol， 2010，34(3)：300-313.

[14] Saqi A, Alexis D, Remotti F,etal. Usefulness of CDX2 and TTF-1 in differentiating gastrointestinal from pulmonary carcinoids[J].Am J Clin Pathol， 2005，123(3)：394-404.

[15] 梁后杰.胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診斷與治療[J].中華消化外科雜志,2014,13(10):756-759.

[16] 周方芳,常登峰,姚程,等.胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療進(jìn)展[J].中國普通外科雜志,2015,24(12):1751-1755.

[17] 中國臨床腫瘤學(xué)會神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤專家委員會.中國胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤專家共識(2016年版)[J].臨床腫瘤學(xué)雜志,2016,21(10):927-946.

[18] Aytac E, Ozdemir Y, Ozuner G. Long term outcomes of neuroendocrine carcinomas (high-grade neuroendocrine tumors) of the colon, rectum, and anal canal[J].J Visc Surg, 2014,151(1):3-7.

[19] Smith J D, Reidy D L, Goodman K A,etal. A retrospective review of 126 high-grade neuroendocrine carcinomas of the colon and rectum[J].Ann Surg Oncol, 2014,21(9):2956-2962.

[20] 李曉景.胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診療及預(yù)后回顧性分析[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生,2016,54(12):27-29.

[21] Moertel C G, Kvols L K, O'Connell M J，etal. Treatment of neuroendocrine carcinomas with combined etoposide and cisplatin. Evidence of major therapeutic activity in the anaplastic variants of these neoplasms[J].Cancer， 1991，68(2)：227-232.

[22] Welin S, Sorbye H, Sebjornsen S，etal. Clinical effect of temozolomide-based chemotherapy in poorly differentiated endocrine carcinoma after progression on first-line chemotherapy[J].Cancer， 2011，117(20)：4617-4622.

[23] Bajetta E, Catena L, Procopio G，etal. Are capecitabine and oxaliplatin (XELOX) suitable treatments for progressing low-grade and high-grade neuroendocrine tumours?[J].Cancer Chemother Pharmacol， 2007，59(5)：637-642.

[24] Kulke M H, Lenz H J, Meropol N J，etal. Activity of sunitinib in patients with advanced neuroendocrine tumors[J].J Clin Oncol， 2008，26(20)：3403-3410.

[25] Raymond E, Dahan L, Raoul J L,etal. Sunitinib malate for the treatment of pancreatic neuroendocrine tumors[J].N Engl J Med, 2011,364(6):501-513.

[26] Yao J C, Fazio N, Singh S，etal. Everolimus for the treatment of advanced, non-functional neuroendocrine tumours of the lung or gastrointestinal tract (RADIANT-4): a randomised, placebo-controlled, phase 3 study[J].Lancet， 2016,387(10022):968-977.

[27] Yao J C, Hassan M, Phan A，etal. One hundred years after "carcinoid": epidemiology of and prognostic factors for neuroendocrine tumors in 35,825 cases in the United States[J].J Clin 0ncol， 2008，26(18)：3063-3072.

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110016 沈陽，沈陽軍區(qū)總醫(yī)院腫瘤科

鄭振東，E-mail：doctor_zzd@163.com

R730.264

B

1002-3429(2017)10-0025-03

10.3969/j.issn.1002-3429.2017.10.009

2017-03-26 修回時間：2017-07-30)