乳腺癌雌激素受體信號(hào)通路及治療的研究

秦 波，程 敏，蘇 偉

（萊蕪市婦幼保健院外科，山東 萊蕪 271100）

乳腺癌包括激素依賴型及激素非依賴性，是女性高發(fā)的惡性腫瘤。激素依賴型保留了部分或全部激素受體，雌激素會(huì)促進(jìn)其生長(zhǎng)；激素非依賴型由于缺乏激素環(huán)境，生長(zhǎng)不受激素調(diào)節(jié)和控制，腫瘤預(yù)后較差[1]。在健康乳腺上皮細(xì)胞中，存在雌激素受體信號(hào)通路，對(duì)乳腺的生長(zhǎng)、發(fā)育、細(xì)胞凋零具有重要影響。一旦雌激素信號(hào)通路紊亂，則會(huì)引起基因表達(dá)失衡，乳腺細(xì)胞增殖或凋亡異常，導(dǎo)致乳腺癌。另一方面，雌激素受體信號(hào)通路失調(diào)也是促使乳腺癌轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵，增加了治療難度。本文將對(duì)乳腺癌雌激素受體信號(hào)通路進(jìn)行研究，為乳腺癌治療提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月～2017年1月，到我院乳腺科進(jìn)行手術(shù)治療患者病理切片作為研究標(biāo)本，乳腺癌標(biāo)本105例，絕經(jīng)前34例，平均年齡（54.28±9.96）歲；乳腺增生組織60例，絕經(jīng)前15例，平均年齡（51.87±12.45）歲。自乳腺癌患者分離120例原代腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF）、永久化ACF（CAF-hTERT）。

1.2 方法

1.2.1 實(shí)驗(yàn)一

對(duì)乳腺癌、乳腺增生組織進(jìn)行GPER免疫組化檢測(cè)，根據(jù)陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)、染色程度計(jì)算組織實(shí)質(zhì)評(píng)分，評(píng)價(jià)腫瘤細(xì)胞陽(yáng)性表達(dá)率。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)二

對(duì)永久化的CAF進(jìn)行活細(xì)胞鈣離子檢測(cè)，接種后常規(guī)培養(yǎng)，按照標(biāo)準(zhǔn)加入培養(yǎng)基、相應(yīng)藥物，連續(xù)掃描50次，選定細(xì)胞，進(jìn)行xyt模式分析，得出細(xì)胞內(nèi)Ga2+時(shí)間-濃度曲線，檢測(cè)CAF細(xì)胞中GPCR受體活性水平。設(shè)空白組作為對(duì)照，對(duì)比差異。

1.3 評(píng)統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)（%），例（n）表示，采用x2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以“±s”表示，采用t檢驗(yàn)；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 實(shí)驗(yàn)一療效分析

良性增生成纖維細(xì)胞GPER及癌組織成纖維細(xì)胞陽(yáng)性表達(dá)率分別為20%（12/60）、42.86%（45/105），癌實(shí)質(zhì)陽(yáng)性率65.83%（79/120），差異明顯（P＜0.05）。

2.2 實(shí)驗(yàn)二療效分析

采取他莫昔芬處理前后鈣離子濃度分別為（83.56±11.76）、（96.37±12.88），同期空白對(duì)照組（86.54±10.37），GPER特異性抗結(jié)劑處理后組（72.48±11.68），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

3 討 論

乳腺癌發(fā)病與雌激素受體信號(hào)通路紊亂、發(fā)揮錯(cuò)誤信號(hào)直接相關(guān)[2]。目前，臨床上主要根據(jù)患者腫瘤分期和分型，制定治療方案，包括手術(shù)、放化療、生物靶向治療、內(nèi)分泌治療等，其中，內(nèi)分泌治療是近年研究的熱點(diǎn)，通過(guò)使用藥物減少機(jī)體激素分泌量，破壞腫瘤依賴的激素壞境，去除內(nèi)分泌腺體也能夠達(dá)到治療目的。

雌激素受體（ER）主要包括ERα和ERβ，位于細(xì)胞核內(nèi)，在與配體結(jié)合后出現(xiàn)二聚化，并通過(guò)募集相關(guān)協(xié)同活化因子，增加RNA聚合酶募集，調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。雌激素能夠通過(guò)干預(yù)信號(hào)通路調(diào)節(jié)胚胎干細(xì)胞關(guān)鍵蛋白表達(dá)，誘發(fā)乳腺組織病變。對(duì)非依賴型信號(hào)通路，生長(zhǎng)因子（GF）與搜受體結(jié)合后，會(huì)激活MAPK信號(hào)痛通路，磷酸化活化雌激素受體以及協(xié)同因子，啟動(dòng)基因轉(zhuǎn)錄，影響乳腺癌細(xì)胞增殖。研究發(fā)現(xiàn)[3]，雌激素受體還能夠以蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用方式影響基因表達(dá)。

由于雌激素與乳腺癌發(fā)病關(guān)系密切，可以通過(guò)降低雌激素水平抑制乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)，常見(jiàn)的內(nèi)分泌藥物包括選擇性ER調(diào)節(jié)劑、拮抗劑、卵巢去勢(shì)藥物、孕激素等。他莫昔芬是典型的選擇性 ER調(diào)節(jié)劑，在臨床中應(yīng)用比較廣泛。

在本次研究中，良性增生成纖維細(xì)胞GPER及癌組織成纖維細(xì)胞、癌實(shí)質(zhì)陽(yáng)性表達(dá)率分別為20%、42.86%、65.83%。采取他莫昔芬處理后鈣離子濃度（96.37±12.88），與同期空白對(duì)照組（86.54±10.37）、GPER特異性抗結(jié)劑處理后組（72.48±11.68）對(duì)比，差異明顯；表明雌激素受體信號(hào)通路在乳腺癌發(fā)病和治療中，均起到了重要作用，受體高表達(dá)與乳腺癌發(fā)病有關(guān)，使用受體拮抗能夠解決他莫昔芬耐藥問(wèn)題。

綜上所述，雌激素受體信號(hào)通路在乳腺癌病變和治療中有重要作用，受體拮抗能夠削弱他莫昔芬的促進(jìn)作用。

[1]南 楠,王笑民.乳腺癌雌激素受體信號(hào)通路及治療的研究[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志,2017,37(01):123-127.

[2]高海玉,吳 爽.乳腺癌雌激素受體信號(hào)通路研究[J]. 哈爾濱商業(yè)大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版),2016,32(06):641-645+662.

[3]江 濤,劉志勇.雌激素受體信號(hào)通路在乳腺癌發(fā)生和治療中的作用[J].臨床醫(yī)藥文獻(xiàn)電子雜志,2016,3(41):8133-8134.