柯渠青　邱曉堂　黃妮

[摘要] 目的 觀察小劑量秋水仙堿聯(lián)合依托考昔治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的臨床效果及安全性。 方法 選擇2015年12月～2016年5月在廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬海南省中醫(yī)院就診的60例急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法將其隨機(jī)分為A、B、C三組，每組各20例。A組給予秋水仙堿片0.5 mg口服，每日3次；B組給予依托考昔片120 mg口服，每日1次；C組給予秋水仙堿片0.5 mg口服，每日3次，并加用依托考昔片60 mg口服，每日1次。療程均為1周，觀察綜合療效及安全性。 結(jié)果 三組綜合療效比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），C組療效優(yōu)于A組（P < 0.01），與B組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。三組治療后血沉（ESR）及C反應(yīng)蛋白（CRP）均較治療前顯著降低（P < 0.01），但血尿酸水平變化差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。三組治療后視覺(jué)模擬評(píng)分（VAS）均較治療前明顯降低（P < 0.01），治療后1～3 d，A組VAS評(píng)分均高于B組和C組（P < 0.01），治療后5、7 d，三組VAS評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。A組疼痛緩解時(shí)間較B組和C組長(zhǎng)（P < 0.01），B組不良反應(yīng)發(fā)生率高于A組和C組（P < 0.05）。 結(jié)論 小劑量秋水仙堿聯(lián)合依托考昔能迅速改善急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者的疼痛癥狀，且安全性較高。

[關(guān)鍵詞] 秋水仙堿；依托考昔；急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎

[中圖分類號(hào)] R589.705 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2016）11（c）-0129-04

Clinical observation of small dose of Colchicine combined with Etoricoxib in the treatment of acute gouty arthritis

KE Quqing1 QIU Xiaotang1▲ HUANG Ni2

1.Department of Endocrinology， Hainan Hospital of Traditional Chinese Medicine Affiliated to Guangzhou University of Chinese Medicine， Hainan Province， Haikou 570100， China； 2.Department of Ultrasound， Haikou People's Hospital， Hainan Province， Haikou 570100， China

[Abstract] Objective To observe the clinical effects and safety of small dose of Colchicine combined with Etoricoxib in the treatment of acute gouty arthritis. Methods Total 60 patients with acute gout arthritis treated in Hainan Hospital of Traditional Chinese Medicine Affiliated to Guangzhou University of Chinese Medicine from December 2015 to May 2016 were selected and randomly divided into three groups： group A， B and C by random number table method， with 20 cases in each group. The group A was given Colchicine 0.5 mg orally， 3 times a day； group B received Etoricoxib Tablets 120 mg orally， once a day； group C received Colchicine Tablets 0.5 mg orally， 3 times a day， and combined with Etoricoxib Tablets 60 mg orally， once a day. The course of treatment was 1 week， and the comprehensive efficacy and safety were observed. Results The comprehensive effect of the three groups had statistically significant differences （P < 0.05）， the curative effect of group C was better than that of group A （P < 0.01）， but the difference between group C and group B was not statistically significant （P > 0.05）. After treatment， the erythrocyte sedimentation rate （ESR） and C reactive protein （CRP） in the three groups were all lower than those before treatment （P < 0.01）， but the changes of blood uric acid had no significant difference （P > 0.05）. After treatment， the visual analogue scale （VAS） scores of the three groups were all significantly lower than those before treatment （P < 0.01）. After treatment for 1-3 days， the VAS scores of group A were higher than those of group B and group C （P < 0.01）， while the difference of VAS scores in the three groups were not significant after treatment for 5， 7 days （P > 0.05）. The time of pain relief in group A was significantly longer than those of group B and group C （P < 0.01）， and the incidence of adverse reactions in group B was higher than those of group A and group C （P < 0.05）. Conclusion Small dose of Colchicine combined with Etoricoxib can rapidly relieve the pain of patients with acute gouty arthritis， and the safety is high.

[Key words] Colchicine； Etoricoxib； Acute gouty arthritis

痛風(fēng)是由于機(jī)體嘌呤代謝絮亂和/或尿酸排泄減少所致的代謝風(fēng)濕性疾病，以高尿酸血癥、關(guān)節(jié)及皮下組織出現(xiàn)尿酸結(jié)晶沉積為特征[1]。急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎是40歲以上人群最常見(jiàn)的炎癥性關(guān)節(jié)病[2]，據(jù)統(tǒng)計(jì)，全世界痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病率約為0.08%[3]，并呈逐步上升趨勢(shì)，其原因可能與生活及飲食習(xí)慣的改變有關(guān)。目前，臨床上治療痛風(fēng)的常用藥物包括非甾體類抗炎藥、秋水仙堿、苯溴馬隆、別嘌呤醇等，其中，秋水仙堿和非甾體類抗炎藥是治療痛風(fēng)急性發(fā)作最常用的藥物，但大劑量使用秋水仙堿或非甾體類抗炎藥，可引起嚴(yán)重的胃腸道反應(yīng)和肝、腎功能損害等[4]。本研究觀察小劑量秋水仙堿聯(lián)合依托考昔治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的有效性和安全性，以期為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2015年12月～2016年5月在廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬海南省中醫(yī)院就診的60例急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者，所有患者均符合美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)1977年發(fā)布的痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，且本次發(fā)作病程在48 h以內(nèi)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①繼發(fā)性痛風(fēng)，包括腎衰竭、糖原累積病、腫瘤化療和/或放療及藥物所致的繼發(fā)性痛風(fēng)；②嚴(yán)重肝、腎功能不全者；③伴有充血性心力衰竭，確診的缺血性心臟病和/或腦血管病，未控制的高血壓。采用隨機(jī)數(shù)字表將患者隨機(jī)分為A、B、C三組，每組各20例。三組間基本資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 常規(guī)治療 低嘌吟飲食，禁止飲用各種酒類，每日飲水量在2000 mL以上；禁用抑制尿酸排泄的藥物；口服碳酸氫鈉片堿化尿液，每次1 g，每日3次。

1.2.2 藥物治療 A組給予秋水仙堿片（廣東彼迪藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：H20113208）0.5 mg口服，每日3次；B組給予依托考昔片（杭州默沙東制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：J20130133）120 mg口服，每日1次；C組給予秋水仙堿片0.5 mg口服，每日3次，并加用依托考昔片60 mg口服，每日1次。療程均為1周。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 實(shí)驗(yàn)室生化檢查 觀察三組患者治療前后血尿酸、血沉（ESR）、C反應(yīng)蛋白（CRP）水平的變化情況。

1.3.2 癥狀體征 采用視覺(jué)模擬評(píng)分法（VAS）[6]觀察三組患者治療前后關(guān)節(jié)疼痛程度。0分：無(wú)疼痛；1～3分：輕度疼痛；4～6分：中度疼痛，影響患者睡眠；7～10分：重度疼痛，嚴(yán)重影響患者入睡。記錄三組患者治療后疼痛緩解時(shí)間、臨床療效及不良反應(yīng)。

1.3.3 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)《臨床疾病診斷依據(jù)治愈好轉(zhuǎn)標(biāo)準(zhǔn)》[7]制訂療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：①治愈：癥狀消失，血尿酸含量正常；②好轉(zhuǎn)：癥狀緩解，血尿酸含量下降；③無(wú)效：癥狀未緩解，血尿酸含量未下降。總有效率=（治愈+好轉(zhuǎn)）/總例數(shù)×100%。疼痛緩解程度評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：①完全緩解：治療后疼痛減少≥90%；②部分緩解：治療后疼痛減少60%～<90%；③輕度緩解：治療后疼痛減少30%～<60%；④無(wú)效：治療后疼痛減少<30%。關(guān)節(jié)疼痛緩解時(shí)間以輕度緩解為標(biāo)準(zhǔn)界定時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者治療前后血尿酸、ESR、CRP水平比較

治療1周后，三組患者ESR及CRP水平均較治療前明顯下降（P < 0.01），但三組患者治療前后血尿酸水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見(jiàn)表2。

2.2 三組急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者治療前后VAS評(píng)分比較

自治療后第1天起，三組患者VAS評(píng)分均較治療前有所降低（P < 0.01），且VAS評(píng)分下降幅度也隨治療時(shí)間逐漸增大。治療后1～3 d，，B組與C組患者VAS評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），A組VAS評(píng)分均高于B組和C組（P < 0.01），治療后5、7 d，三組患者VAS評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見(jiàn)表3。

2.3 三組急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者疼痛緩解時(shí)間比較

C組疼痛緩解時(shí)間較A組短（P < 0.01），與B組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。

2.4 三組急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者臨床療效比較

經(jīng)秩和檢驗(yàn)，三組患者臨床療效比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Hc = 7.21，P = 0.027<0.05）。經(jīng)兩兩比較，B組與C組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），A組分別與B組及C組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01）。

2.5 三組急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

在1周的治療時(shí)間中，A組出現(xiàn)2例腹瀉癥狀，在治療期間自行緩解，未予處理，不良反應(yīng)發(fā)生率為10%。B組出現(xiàn)1例肝功能損害（輕度）、2例腹瀉、2例惡心嘔吐、3例胸悶，上述癥狀均在停藥后自行緩解，未予處理，不良反應(yīng)發(fā)生率為40%。C組出現(xiàn)1例腹瀉、1例惡心嘔吐，均自行緩解，未予處理，不良反應(yīng)發(fā)生率為10%。三組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.09，P < 0.05）。經(jīng)兩兩比較，A組與C組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），B組分別與A組及C組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。

3 討論

關(guān)節(jié)局部及周圍軟組織出現(xiàn)紅、腫、熱、痛的炎性癥狀，是痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作的主要表現(xiàn)，部分患者可出現(xiàn)因疼痛導(dǎo)致的焦慮及睡眠障礙，痛風(fēng)的反復(fù)發(fā)作將使病情逐步惡化，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形及功能障礙[8]。由于各方面因素的影響，目前痛風(fēng)的發(fā)病年齡呈低齡化趨勢(shì)，不及時(shí)或者不合理的藥物治療，將給痛風(fēng)患者的預(yù)后帶來(lái)不利后果[9]。

秋水仙堿常用于痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的治療及預(yù)防，其通過(guò)抑制前列腺素和白三烯釋放，從而抑制局部關(guān)節(jié)紅腫熱痛的炎性反應(yīng)[10]。由于秋水仙堿的中毒劑量和治療劑量相當(dāng)接近，并且存在用藥劑量累加效應(yīng)[11]，傳統(tǒng)用量常常導(dǎo)致患者出現(xiàn)無(wú)法耐受的不良反應(yīng)而終止治療[12]。目前國(guó)際指南均推薦采用小劑量的秋水仙堿治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，并認(rèn)為小劑量的治療方案的不良反應(yīng)發(fā)生率較小[13-14]，這與本研究結(jié)果相吻合。近年來(lái)，有關(guān)研究亦發(fā)現(xiàn)小劑量的秋水仙堿與傳統(tǒng)劑量療效相當(dāng)[15-16]。

非甾體類抗炎藥（NSAIDs）是急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的常用藥物，通過(guò)抑制環(huán)氧化酶（COX）活性而阻斷前列腺素合成，起到解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎等治療作用。目前發(fā)現(xiàn)COX有COX-1和COX-2兩種同工酶，其中COX-1性具有維持胃腸黏膜的完整性和調(diào)節(jié)血小板聚集等功能，而COX-2可促進(jìn)合成前列腺素，引起疼痛及炎性反應(yīng)，因此，NSAIDs通過(guò)對(duì)COX-2的抑制達(dá)到鎮(zhèn)痛和抗炎作用，而對(duì)COX-1的抑制則是其產(chǎn)生不良反應(yīng)的主要原因[17]。依托考昔作為一種高選擇性的COX-2抑制劑，具有較強(qiáng)的抗炎鎮(zhèn)痛能力及耐受性[18]，2012年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)推薦依托考昔作為急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的一線治療藥物[14]。然而，有關(guān)研究發(fā)現(xiàn)[19-20]，大劑量的應(yīng)用依托考昔，會(huì)出現(xiàn)較高的不良反應(yīng)發(fā)生率，這與本研究結(jié)果相符合。同時(shí)，NSAIDs在心血管方面的副作用非常明顯[21]，因此在治療合并有心血管疾病的痛風(fēng)患者時(shí)，NSAIDs的用量應(yīng)更加謹(jǐn)慎。本研究采用小劑量秋水仙堿聯(lián)合依托考昔治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，結(jié)果表明該方案不良反應(yīng)發(fā)生率低，其安全性及患者依從性較高。

急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎治療的關(guān)鍵，在于積極而快速地緩解疼痛，改善功能，本研究結(jié)果顯示，用藥前3 d，B組及C組的疼痛緩解明顯優(yōu)于A組（P < 0.01），而B(niǎo)組與C組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），用藥第5天后，三組患者VAS疼痛積分相近。同時(shí)，A組疼痛平均緩解時(shí)間為（2.3±0.5）d，B組及C組疼痛緩解時(shí)間分別為（1.5±0.5）d和（1.4±0.5）d，表明小劑量秋水仙堿聯(lián)合依托考昔及大劑量依托考昔在痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作期的對(duì)癥止痛方面具有優(yōu)勢(shì)，療效相近，并且能在較短時(shí)間內(nèi)緩解急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的疼痛癥狀，而單純采用小劑量秋水仙堿治療，其疼痛緩解時(shí)間則相對(duì)較長(zhǎng)。

本研究顯示，三組患者治療后ESR、CRP水平均較治療前降低，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01）。三組患者治療后血尿酸水平有所下降，但與治療前比較無(wú)顯著差異（P > 0.05），秋水仙堿及依托考昔并無(wú)減少血尿酸的藥理作用，血尿酸水平的下降可能與碳酸氫鈉堿化尿液及促進(jìn)尿酸排泄的作用有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)過(guò)1周治療，三組患者臨床療效有顯著差異，且C組治療結(jié)果優(yōu)于A組（P < 0.01），與B組比較療效無(wú)明顯差異（P > 0.05），說(shuō)明小劑量秋水仙堿聯(lián)合依托考昔在治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎時(shí)效果明顯。

綜上所述，小劑量秋水仙堿聯(lián)合依托考昔是急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的有效治療方案，能有效緩解患者疼痛癥狀，鎮(zhèn)痛起效時(shí)間快，具有良好的安全性，提高了患者的依從性。由于本研究納入的樣本量較少，故該治療方案仍待大樣本、多中心的進(jìn)一步研究。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 徐玲玲，李琳娜，薛耀明，等.依托考昔治療急性重度痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的療效及影響因素[J].醫(yī)學(xué)研究雜志，2015， 44（2）：108-112.

[2] Kim KY，Ralph Schumacher H，Hunsche E，et al. A literature review of the epidemiology and treatment of acute gout [J]. Clin Ther，2003，25（6）：1593-1617.

[3] Smith E，Hoy D，Cross M，et al. The global burden of gout：estimates from the Global Burden of Disease 2010 study [J]. Ann Rheum Dis，2014，73（8）：1470-1476.

[4] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì).原發(fā)性痛風(fēng)診斷和治療指南[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2011，15（6）：410-413.

[5] 中華醫(yī)學(xué)會(huì).臨床診療指南風(fēng)濕病分冊(cè)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2005：123.

[6] 高萬(wàn)露，汪小海.視覺(jué)模擬疼痛評(píng)分研究的進(jìn)展[J].綜述與進(jìn)展，2013，42（12）：144-146.

[7] 孫傳興.臨床疾病診斷依據(jù)治愈好轉(zhuǎn)標(biāo)準(zhǔn)[M].北京：人民軍醫(yī)出版社，2003：130.

[8] Dalbeth N，Clark B，Gregory K，et al. Mechanisms of bone erosion in gout；a quantitative analysis using plain radiography and computed tomography [J]. Ann Rheum Dis，2009， 68（8）：1290-1295.

[9] 于一云，薛愉，朱小霞，等.急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的藥物治療及選擇[J].上海醫(yī)藥，2015，36（11）：14-18.

[10] 楊寶峰.藥理學(xué)[M].8版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2013：178-179.

[11] 陶曉璇，李剛，張?jiān)鲋?，?秋水仙堿致不良反應(yīng)的文獻(xiàn)分析[J].中國(guó)藥業(yè)，2016，25（2）：84-86.

[12] 楊彥龍，李小琴，史靜，等.小劑量秋水仙堿聯(lián)合得寶松治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的療效分析[J].檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床，2016，13（15）：2103-2108.

[13] Zhang W，Doherly M，Pascual E，et al. EULAR evidence based recommendalions for gout. Part Ⅰ：Diagnosis. Report of a task force of the Slanding Committee for International Clinical Swdies Including Therapeutics（ESCISIT）[J]. Ann Rheum Dis，2006，65（10）：1312-1324.

[14] Khanna D，Khanna PP，F(xiàn)itzgerald JD，et al. 2012 American College of Rheumatology guidelines for management of gout. Part 2：therapy and antiinflammatory prophylaxis of acute gouty arthritis [J]. Arthritis Care Res：Hoboken，2012，64（10）：1447-1461.

[15] 蒙龍，李娟，龍銳，等.小劑量與常規(guī)劑量秋水仙堿治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[J].定量藥理學(xué)，2014， 19（6）：656-662.

[16] 濮永杰，孔衛(wèi)東，徐珽.不同劑量秋水仙堿治療急性痛風(fēng)療效Meta分析[J].中國(guó)藥業(yè)，2015，24（16）：21-24.

[17] GautamR，Jachak SM，Saklani A. Anti-inflammatory effect of Ajuga bracteosa Wall Ex Benth. mediated through cyclooxygenase（COX）inhibition [J]. J Ethnopharmacol，2011，133（2）：928-930.

[18] Agrawal NG，Porras AG，Matthews CZ，et al. Dose proportionality of oral etoricoxib，a highly selective cyclooxygenase-2 inhibitor，in healthy volunteers [J]. J Clin Pharmacol，2001，41（10）：1106-1110.

[19] 蔡衛(wèi)東.如意珍寶丸治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎療效分析[J].現(xiàn)代醫(yī)院，2015，15（1）：58-59.

[20] 方華偉，葉俏，杜鵬飛.不同劑量依托考昔治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的效果及安全性[J].新醫(yī)學(xué)，2011，42（2）：85-88.

[21] 承良鳳，陸進(jìn)明.痛風(fēng)藥物治療新進(jìn)展[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2015，20（9）：1066-1071.

（收稿日期：2016-08-20 本文編輯：張瑜杰）