秋水仙堿在冠心病中應用的新進展

趙萍 李萌玫

266042 青島市中心醫(yī)院急診科

《中國心血管健康與疾病報告2020》指出，我國冠心病的死亡率呈上升趨勢[1]。冠心病的發(fā)生與動脈粥樣硬化顯著相關，而炎癥在動脈粥樣硬化中起重要作用。急性冠狀動脈綜合征，尤其是心肌梗死的發(fā)生與全身炎癥反應有關，炎癥可加速冠狀動脈粥樣硬化進程，導致斑塊不穩(wěn)定并增加心血管事件風險。這些為抗炎藥在冠心病治療中的使用提供了理論依據(jù)。秋水仙堿是一種治療痛風的古老藥物，最新研究發(fā)現(xiàn)它對冠心病有一定的治療作用。其具有獨特的抗炎機制，能夠作用于白細胞，特別是中性粒細胞，通過結(jié)合微管蛋白來阻斷微管的聚合，同時可抑制NOD樣受體蛋白3(NOD-like receptor protein 3，NLRP3)炎癥小體。因此，秋水仙堿可應用于冠心病的防治。

1 秋水仙堿在冠心病防治中作用的病理生理機制

研究發(fā)現(xiàn)，秋水仙堿可結(jié)合可溶性的微管蛋白，而后者是微管的基本單位。微管是組成細胞骨架的一部分，其正常運動形態(tài)對維持細胞形狀、細胞內(nèi)運輸、細胞因子和趨化因子分泌、細胞遷移、離子通道和細胞分裂的調(diào)節(jié)至關重要[2]。秋水仙堿可抑制微管生長，在較高濃度下促進微管解聚，從而阻斷免疫細胞的激活并減輕炎癥反應。同時，秋水仙堿在中性粒細胞中蓄積，干擾中性粒細胞粘附、動員和補充，并抑制中性粒細胞的趨化和超氧化物的產(chǎn)生[3]，從而顯著改善血流介導的血管舒張[4]。秋水仙堿還可在血小板活化過程中阻斷廣泛微管重組來抑制血小板活化和聚集[5-6]，從而阻斷白細胞與血小板的相互作用[6]，降低內(nèi)皮細胞選擇素的表達，阻斷NLRP3炎癥小體的裝配，同時減少M1型巨噬細胞釋放炎癥細胞因子，其中最顯著的是白細胞介素1β，還包括腫瘤壞死因子α和白細胞介素6等[7]，這導致血小板形態(tài)變化、顆粒含量分泌增加、表面分子暴露，并促進血小板釋放促凝細胞外囊泡[8]。基于以上機制，秋水仙堿可降低炎癥細胞因子和血清炎癥標志物水平。Nidorf等[9]研究發(fā)現(xiàn)，在64例穩(wěn)定性冠狀動脈疾病且基線高敏C反應蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)升高的患者中，秋水仙堿降低了hs-CRP水平，相對于阿司匹林和大劑量阿托伐他汀，該作用是獨立的。同樣的，F(xiàn)iolet等[10]對138例患有慢性冠狀動脈疾病且hs-CRP升高持續(xù)≥2 mg/L的患者，在基線和給予秋水仙堿0.5 mg/d 30 d后分別測量了炎癥標志物、血脂、血液學參數(shù)和腎功能。結(jié)果顯示，hs-CRP和白細胞介素6水平均較基線下降；血脂未觀察到相關變化；白細胞和血小板計數(shù)均減少，較基線中位數(shù)變化分別為-7%和-4%；估測的腎小球濾過率較基線平均變化為-2%。因此，在慢性冠狀動脈疾病合并hs-CRP升高的患者中，服用0.5 mg/d的秋水仙堿1個月與炎癥標志物水平降低有關。在另一項隨機雙盲對照試驗中也發(fā)現(xiàn)，秋水仙堿可降低多種炎癥分子的濃度，除C反應蛋白和白細胞介素6外，還可降低抵抗素的水平。該研究顯示，秋水仙堿顯著改變了 34個分子的水平，但血管相關蛋白(如氧化低密度脂蛋白受體、磷酸二酯酶5A)除外。相反的是，相對于安慰劑，秋水仙堿顯著增加了8種分子的濃度，包括與代謝和抗血栓形成相關的分泌因子[11]。對高脂血癥大鼠模型的研究則表明，秋水仙堿與阿托伐他汀有協(xié)同作用，體現(xiàn)在促進一氧化氮和減少脂蛋白相關磷脂酶A2的產(chǎn)生方面；研究還表明，秋水仙堿誘導的C反應蛋白降低和一氧化氮增加與降脂作用無關[12]。

此外，秋水仙堿還可通過刺激M2型巨噬細胞表達白細胞介素10和轉(zhuǎn)化生長因子β，并抑制平滑肌細胞、成纖維細胞和成骨細胞樣細胞的增殖和活性，來促進炎癥斑塊的消退和愈合[13]?；谝陨献饔茫锼蓧A對動脈粥樣硬化斑塊有重構(gòu)作用。最近一項觀察性研究顯示，與對照組相比，在最佳藥物治療方案的基礎上接受秋水仙堿作為二級預防治療的患者hs-CRP和低衰減斑塊體積(low-attenuation plaque volume，LAPV)顯著下降，后者是冠狀動脈CT血管造影下斑塊不穩(wěn)定的標志，也是不良心血管事件的可靠預測指標；而兩組的低密度脂蛋白膽固醇減少量相當，支持了秋水仙堿改善斑塊形態(tài)不依賴于低密度脂蛋白的假設[14]。此外，秋水仙堿可能在預防心肌梗死后的心肌不良重構(gòu)方面具有潛在作用。Akodad等[15]在心肌缺血/再灌注小鼠模型中給予秋水仙堿0.1 mg·kg-1·d-1，4周后觀察到梗死面積和纖維化面積顯著減少，同時小鼠的血流動力學參數(shù)得到改善；而在心肌梗死小鼠模型中也發(fā)現(xiàn)了同樣的結(jié)果。

由此可見，秋水仙堿可顯著影響與先天性免疫系統(tǒng)、內(nèi)皮功能和動脈粥樣硬化相關的蛋白質(zhì)濃度、血清炎癥因子，揭示其對心臟代謝作用影響的新機制，為冠心病的防治提供了新思路。

2 秋水仙堿對急性心肌梗死的治療作用

多項研究發(fā)現(xiàn)，秋水仙堿對急性冠狀動脈綜合征尤其是急性心肌梗死有治療價值。Fujisue等[16]在急性心肌梗死大鼠發(fā)病1 h至7 d內(nèi)給予0.1 mg·kg-1·d-1的秋水仙堿口服，發(fā)現(xiàn)秋水仙堿明顯提高了大鼠的生存率、左室射血分數(shù)，降低了心肌梗死后心力衰竭的發(fā)生率，組織學檢查發(fā)現(xiàn)秋水仙堿抑制了心肌梗死后24 h中性粒細胞和巨噬細胞的浸潤及NLRP3炎癥小體的mRNA表達，從而得出秋水仙堿可改善心肌梗死大鼠的心功能、降低心力衰竭發(fā)生率和改善近期預后的結(jié)論。Tardif等[17]給予急性心肌梗死30 d內(nèi)的患者0.5 mg/d秋水仙堿口服，平均隨訪22.6個月，發(fā)現(xiàn)與對照組相比秋水仙堿可顯著降低缺血性心血管事件的發(fā)生率。然而，秋水仙堿對急性冠狀動脈綜合征的作用仍存爭議。COPS研究[18]共納入795例患者，平均年齡(59.8±10.3)歲，21%為女性，其中秋水仙堿組396例，安慰劑組399例。在12個月的隨訪中，秋水仙堿組和安慰劑組分別發(fā)生了24起和38起事件。秋水仙堿組的總死亡率較高(8比1，P=0.017)，尤其是非心血管死亡(5比0，P=0.024)。報告的不良反應發(fā)生率沒有差異(秋水仙堿23.0%與安慰劑24.3%)，主要不良反應是胃腸道癥狀(秋水仙堿23.0%與安慰劑20.8%)。由此得出，在標準藥物治療的基礎上添加秋水仙堿對急性冠狀動脈綜合征患者發(fā)病后12個月內(nèi)的心血管結(jié)局無顯著影響，但與較高的死亡率相關。同樣，COLIN研究[19]在ST段抬高型心肌梗死患者中未發(fā)現(xiàn)秋水仙堿有療效。然而，一項最新的薈萃分析顯示，在心血管事件的二級預防中，低劑量秋水仙堿聯(lián)合標準治療方案可降低大部分心血管事件的發(fā)生率，但對心血管不良事件的死亡率無影響[20]。同樣，另一項研究通過核醫(yī)學顯像發(fā)現(xiàn)，急性心肌梗死近期服用秋水仙堿可降低心肌梗死后炎癥反應、心室重構(gòu)和心力衰竭發(fā)生率[21]。以上研究包括薈萃分析的大部分結(jié)果均支持秋水仙堿的療效，因此我們認為秋水仙堿對心肌梗死有一定的治療意義，但仍需開展深入的、廣泛的研究來確認秋水仙堿的療效。

3 秋水仙堿對慢性冠狀動脈疾病的治療作用

研究發(fā)現(xiàn)，低劑量的秋水仙堿對慢性冠狀動脈疾病患者也有一定治療意義。最新的LoDoCo2研究[22]是一項隨機、對照、雙盲試驗，給予慢性冠狀動脈疾病患者每天0.5 mg秋水仙堿或安慰劑。統(tǒng)計主要終點事件為心血管死亡、自發(fā)性(非程序性)心肌梗死、缺血性卒中或缺血驅(qū)動的冠狀動脈血運重建的復合終點，關鍵次要終點事件為心血管死亡、自發(fā)性心肌梗死或缺血性卒中的復合終點。共有5 522例患者參與研究，秋水仙堿組2 762例，安慰劑組2 760例，中位隨訪時間28.6個月。秋水仙堿組187例(6.8%)患者和安慰劑組264例(9.6%)患者發(fā)生了主要終點事件(P<0.001)；另分別有115例(4.2%)患者和157例(5.7%)患者發(fā)生了關鍵次要終點事件(P=0.007)；同時，秋水仙堿組的自發(fā)性心肌梗死或缺血導致的冠狀動脈血運重建(復合終點)、心血管死亡或自發(fā)性心肌梗死(復合終點)、缺血驅(qū)動的冠狀動脈血運重建和自發(fā)性心肌梗死的發(fā)生率也顯著低于安慰劑組，而秋水仙堿組的非心血管原因死亡發(fā)生率高于安慰劑組。因此，在慢性冠狀動脈疾病患者中，每天服用0.5 mg秋水仙堿的患者發(fā)生心血管事件的風險顯著低于接受安慰劑的患者。另有一項薈萃分析顯示，在慢性冠狀動脈疾病患者中，秋水仙堿降低了49%的復合終點風險(HR=0.51，95%CI：0.32～0.81，P=0.005)；該研究共匯集了10項研究，從中去除“秋水仙堿-PCI”研究后，秋水仙堿對心血管事件的有利影響沒有改變(HR=0.51，95%CI：0.25～1.03，P=0.061)；與安慰劑相比，秋水仙堿治療可使慢性冠狀動脈疾病患者心血管事件的風險降低近一半[23]。由于相關研究較少，并且隨訪的時間比較短，秋水仙堿對慢性冠狀動脈疾病患者的作用仍有待于進一步的研究。

4 秋水仙堿的使用安全性

由于秋水仙堿的治療劑量和中毒劑量接近，長期使用秋水仙堿易發(fā)生中毒。最近的一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)，秋水仙堿會增加腹瀉和胃腸道不良事件的發(fā)生率，但不會增加肝臟、感覺、肌肉、感染或血液系統(tǒng)不良事件或死亡的發(fā)生率。分析顯示，秋水仙堿組17.9%的患者和安慰劑組13.1%的患者出現(xiàn)腹瀉(P=0.35)，另分別有0.6%和0.4%的患者發(fā)生了血液學不良事件，1.9%和1.1%的患者發(fā)生了肝臟不良事件[24]。由此，長期使用低劑量秋水仙堿似乎是安全的。同樣的，根據(jù)LoDoCo2研究[22]結(jié)果，秋水仙堿可安全地應用于臨床。盡管如此，仍有秋水仙堿中毒的報道。其表現(xiàn)可分為三個階段，第一、胃腸期：攝入后0～24 h；第二、多器官衰竭階段：攝入后1～7 d；第三、恢復階段：攝入后7～21 d[25]，表明秋水仙堿中毒的表現(xiàn)存在多樣性。雖然部分試驗及研究顯示秋水仙堿可安全應用，但這些僅對患者進行了短期隨訪，其安全性還需要更多時間來證實。對于秋水仙堿慢性中毒患者，何時重新使用秋水仙堿也是個問題。

5 秋水仙堿的應用前景

目前，秋水仙堿在冠心病一級預防中的作用已成為研究熱點。一項最新的回顧性研究[26]跟蹤了弗吉尼亞州紐約港醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)中診斷為痛風時沒有冠心病的男性患者，通過逆概率加權(quán)法(inverse probability weighing，IPW)Cox比例風險模型確定秋水仙堿的使用與冠心病發(fā)生之間的關聯(lián)(定義為負荷試驗陽性或血管造影時冠狀動脈缺血或阻塞)。在178 877例患者中，1 638例符合痛風標準，其中722例在開始治療時沒有已知的冠心病(446例秋水仙堿使用者和276例未使用者)，中位隨訪時間為96個月(57～117個月)。觀察到秋水仙堿的使用與冠心病發(fā)病率降低之間存在關聯(lián)的趨勢，但無統(tǒng)計學意義(IPWHR=0.49，95%CI：0.23～1.05)。在沒有慢性腎病的患者中，秋水仙堿的使用與較低的冠心病發(fā)生率相關(相互作用P=0.005，IPWHR=0.31，95%CI：0.14～0.70)。秋水仙堿與較低的冠心病和心肌梗死復合發(fā)生率相關(IPWHR=0.37，95%CI：0.16～0.83)。因此，在沒有已知冠心病的痛風男性患者中，使用秋水仙堿有使冠心病發(fā)生率降低的趨勢，但無統(tǒng)計學意義。秋水仙堿在腎功能正常的男性痛風患者中可能對冠心病有一級預防作用，但需要更大規(guī)模的研究明確其益處。另一項研究發(fā)現(xiàn)，Let-7f可能通過調(diào)控NF-κB信號傳導通路的活化參與血管內(nèi)皮細胞的炎癥反應過程，提示let-7f可能成為動脈粥樣硬化早期預防和治療的新靶點[27]，而秋水仙堿對Let-7f是否有靶向抑制作用仍有待于研究。

6 小結(jié)

秋水仙堿對于急性、慢性冠狀動脈疾病均有療效，其作用機制主要為抗炎作用，并對血清炎癥標志物水平有一定的影響。但秋水仙堿的服用劑量及長期使用的安全性仍有待進一步研究。秋水仙堿對冠心病的一級預防作用也需要深入研究。

利益沖突：無