胡天洋 蔣幼凡

糠酸氟替卡松/蕪地溴銨/維蘭特羅三聯(lián)吸入治療慢性阻塞性肺疾病的研究進(jìn)展

胡天洋 蔣幼凡

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease簡稱慢阻肺)是一種表現(xiàn)為不完全可逆的氣流受限的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，其患病人數(shù)眾多、死亡率高[1]。吸入性糖皮質(zhì)激素(ICS，inhaled corticosteroid)、長效抗膽堿能藥物(LAMA，long-acting muscarinic antagonists)和長效β2受體激動(dòng)劑(LABA，long-actingβ2 -adrenoreceptor agonist)是治療慢阻肺的三大基石。研究表明ICS/ LABA復(fù)合制劑較二者單用時(shí)亦可明顯改善患者肺功能和健康狀況[2-3]，并有報(bào)道稱在ICS/ LABA復(fù)合制劑中聯(lián)用LAMA，對于患者肺功能的改善、癥狀的緩解和生活質(zhì)量的提升均有獲益[4-8]，已有《慢性阻塞性肺疾病診斷、治療與預(yù)防全球倡議(GOLD，Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease)》推薦聯(lián)合ICS、LABA和LAMA作為治療有急性加重高風(fēng)險(xiǎn)的D組慢阻肺患者的次選方案[2]。D組慢阻肺患者有明顯的臨床癥狀，且一秒鐘用力呼氣量(FEV1，forced expiratory volume in 1 second)<預(yù)計(jì)值的50%、一年內(nèi)急性加重兩次或以上，伴或不伴有一次及以上因急性發(fā)作而住院治療[9](值得注意的是2017版GOLD 指南已將肺功能分級與ABCD分組相互獨(dú)立[10])。已有的研究顯示糠酸氟替卡松(FF,fluticasone furoate)/蕪地溴銨(UMEC，umeclidinium ，GSK573719)/維蘭特羅(VI，vilanterol)三聯(lián)用藥方案對有急性加重高風(fēng)險(xiǎn)的慢阻肺患者的治療有良好的臨床療效和安全性，本文綜述其治療 慢阻肺的研究進(jìn)展。

一、 糠酸氟替卡松/蕪地溴銨/維蘭特羅的藥理作用

FF是一種新型合成的具有抗炎活性的三氟化糖皮質(zhì)激素，被發(fā)現(xiàn)具有較其他糖皮質(zhì)激素更強(qiáng)有力的保護(hù)上皮細(xì)胞完整性的能力。在因蛋白酶或機(jī)械作用下導(dǎo)致的細(xì)胞損害時(shí)，F(xiàn)F更能降低上皮細(xì)胞的滲透性[11]。X射線晶體學(xué)證實(shí)FF具有獨(dú)特的17-α糠酸鹽酯結(jié)構(gòu)，基于該特性，F(xiàn)F較地塞米松、丙酸氟替卡松相比更能充分占據(jù)糖皮質(zhì)激素受體上的配體結(jié)合域，這被認(rèn)為是FF具有比另兩者更高的糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合能力的主要原因[12]。

UMEC是一種新型LAMA，其對于M3受體的動(dòng)力學(xué)選擇性高于M2受體，與M3受體離解較M2也更慢。體外實(shí)驗(yàn)顯示出蕪地溴銨對于克隆的人類M1-M5毒蕈堿樣受體均表現(xiàn)出亞納摩爾親和力(0.05- 0.16 nM)，同時(shí)UMEC具有強(qiáng)有力的反副交感神經(jīng)作用，其抑制M3受體的作用較噻托溴銨更持久，因此UMEC具備更持久的支氣管擴(kuò)張作用并僅需一日給藥一次[13]。

VI是一種高選擇性的LABA，其對β2-腎上腺素能受體的選擇性是β1-腎上腺素能受體和β3-腎上腺素能受體的1000倍以上，明顯大于福莫特羅和茚達(dá)特羅，沙美特羅的選擇性與之相似[14]。研究表明VI能夠激活細(xì)胞內(nèi)腺苷酸環(huán)化酶，后者催化三磷酸腺苷轉(zhuǎn)化成環(huán)磷酸腺苷從而激活蛋白激酶，使平滑肌舒張，解除平滑肌痙攣[15]。在健康人群和穩(wěn)定慢阻肺患者的體內(nèi)試驗(yàn)中，VI表現(xiàn)出超長的支氣管擴(kuò)張作用，其持續(xù)時(shí)間超過24小時(shí)[16-17]。

一項(xiàng)研究表明聯(lián)合吸入FF/VI時(shí)，F(xiàn)F和VI的平均絕對生物利用度為15.2%、27.3%，蛋白結(jié)合率分別為99.6%、93.9%，達(dá)峰時(shí)間分別為40min、10min，血消除半衰期分別為24小時(shí)、2.5小時(shí)[18-19]。另一項(xiàng)專注于FF / UMEC聯(lián)合用藥的研究表明，UMEC吸入后吸收迅速，F(xiàn)F / UMEC聯(lián)合治療時(shí)藥物達(dá)峰時(shí)間中位數(shù)為0.08 h(0.05-0.13h)，UMEC單藥治療時(shí)達(dá)峰時(shí)間中位數(shù)為0.08h(0.07-0.10h)，單用UMEC的藥效持續(xù)時(shí)間中位數(shù)為24.00h (4.07-24.08 h)，與FF / UMEC聯(lián)合治療的中位數(shù)23.98 h (7.98-24.05h)近似[20]。美國食品藥物管理局(FDA，F(xiàn)ood and Drug Administration)公布的UMEC/VI藥品處方數(shù)據(jù)顯示，健康受試者吸入U(xiǎn)MEC/VI后，二者均在5-15分鐘達(dá)血藥峰濃度(Cmax)，主要在肺部吸收，口服生物利用度較低，重復(fù)給藥14天后血藥濃度可達(dá)穩(wěn)態(tài)，UMEC的平均血漿蛋白結(jié)合率為89%，VI的平均血漿蛋白結(jié)合率為94%[21]。此外Brealey N等人完成了兩個(gè)單中心、單劑量、交叉研究，隨機(jī)分配納入的88名健康個(gè)體，運(yùn)用三聯(lián)療法與兩聯(lián)療法對比[研究一(臨床試驗(yàn)編號CTT116415/NCT01691547)以 FF/UMEC/ VI 400/500/100 μg與FF/UMEC 400/500 μg、UMEC/VI 500/100 μg、FF/VI 400/100 μg對比；研究二 (臨床試驗(yàn)編號200587/NCT01894386)以FF/UMEC/VI 400/500/100 μg或 400/250/100 μg與FF/VI 400/100 μg、 UMEC/VI 250/100 μg對比]，結(jié)果顯示三聯(lián)療法的總?cè)肀┞读?、系統(tǒng)性藥效學(xué)的各項(xiàng)參數(shù)與兩聯(lián)用藥類似[22]。由此可見，現(xiàn)有的藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究表明FF/UMEC/VI三藥聯(lián)用具備一日一次給藥的藥理學(xué)條件。

二、 糠酸氟替卡松/蕪地溴銨/維蘭特羅的臨床療效

Siler TM等人將UMEC 62.5 μg、UMEC 125 μg、安慰劑分別加入FF/VI(100/25 μg)用于1238名慢阻肺患者的治療，通過兩個(gè)隨機(jī)、對照、雙盲、平行分組、多中心的研究，對該三聯(lián)用藥組合的安全性和療效進(jìn)行為期12周的觀察，結(jié)果顯示UMEC (62.5/125 μg)加 FF/VI組較安慰劑組比較，第85天的FEV1谷值和第84天的加權(quán)平均FEV1(0-6小時(shí))均顯著提升，但以圣喬治呼吸問卷(SGRQ，the St. George's respiratory questionnaire)評估患者生活質(zhì)量時(shí)并未顯示有明顯的改善[23]。一項(xiàng)名為“FULFIL”(Lung FUnction and quality of LiFe assessment in COPD with closed trIpLe therapy，臨床試驗(yàn)編號NCT02345161)的針對FF/UMEC/VI的頭對頭III期隨機(jī)、雙盲、雙模擬、平行組、多中心臨床研究數(shù)據(jù)顯示，在24周治療結(jié)束時(shí)，與每日2次布地奈德/福莫特羅(400mcg/12mcg)相比，每日一次FF/UMEC/VI使FEV1谷值(trough FEV1)評測的肺功能(FEV1谷值：171mL,95%CI[148,194]，P<0.001)和SGRQ評測的健康相關(guān)生活質(zhì)量(SGRQ:-2.2單位，95%CI[-3.5,-1.0]，P<0.001)均實(shí)現(xiàn)了統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著改善，達(dá)到研究的共同主要終點(diǎn)。FF/UMEC/VI治療組實(shí)現(xiàn)SGRQ最小臨床重要差異(SGRQ:-4單位)緩解的患者比例為50%，而布地奈德/福莫特羅治療組為41%[9]。

三、糠酸氟替卡松/蕪地溴銨/維蘭特羅的安全性和耐受性

Brealey N等人的研究表明，F(xiàn)F/UMEC/VI三藥聯(lián)用與UMEC/VI或者FF/VI兩聯(lián)用藥對比時(shí)，健康人群的心率、血糖水平并無明顯差異，與三藥中任意兩種藥物聯(lián)用對比時(shí)，鉀離子的水平也無明顯變化，這表明三藥聯(lián)用時(shí)血糖水平升、血鉀水平出現(xiàn)紊亂的發(fā)生率低。該研究報(bào)道了極少數(shù)不良反應(yīng)，且均認(rèn)為與該三聯(lián)用藥治療無關(guān)[22]。Siler TM等人的研究結(jié)果表明三聯(lián)用藥最常見的副作用是鼻咽炎、頭痛、背痛，發(fā)生心血管相關(guān)不良反應(yīng)、肺炎或其他下呼吸道感染的幾率均很低，慢阻肺的急性加重率在各組中均≤8%。同時(shí)該研究報(bào)道了6例死亡病例：安慰劑+FF/VI(100/25 μg)組中3人死于心肌梗死、1人死于心跳呼吸驟停、1人死于肺炎，UMEC 62.5 μg+ FF/VI(100/25 μg)組中1人死于胃潰瘍出血、心房纖顫、心源性休克和心肌梗死，但認(rèn)為以上死亡與治療無關(guān)[23]。以上研究中，受試者均對FF/UMEC/VI表現(xiàn)出良好的耐受性。

四、展望

患者的依從性與臨床預(yù)后明顯相關(guān)。若患者依從性差，不僅相應(yīng)地導(dǎo)致預(yù)后更差，還將浪費(fèi)醫(yī)療資源，增加醫(yī)療成本[24]。FF/UMEC/VI三藥聯(lián)用于重度、極重度慢阻肺患者時(shí)可減少吸入器的使用數(shù)量，僅需一日給藥一次，這對于提高患者的依從性有很大的積極作用。同時(shí)FF/UMEC/VI三聯(lián)用藥具有降低因慢阻肺急性加重導(dǎo)致的住院次數(shù)的潛力，可能將顯著降低衛(wèi)生系統(tǒng)在此類患者的醫(yī)療支出。目前的研究表明FF/UMEC/VI三聯(lián)用藥方案用于治療慢阻肺的臨床療效和安全性良好，但在同一裝置中同時(shí)使用這三種藥物時(shí)，各組分的生物穩(wěn)定性是否受彼此影響仍然是不甚明確的。正在進(jìn)行的一項(xiàng)名為“IMPACT”(InforMing the PAthway of COPD Treatment，臨床試驗(yàn)編號NCT02164513)的大型III期臨床試驗(yàn)將比較FF/ UMEC/VI與FF/VI、 UMEC/VI的臨床療效，終點(diǎn)事件包括受試者的慢阻肺急性加重率、健康相關(guān)生活質(zhì)量和肺功能改善情況等，計(jì)劃于2017年7月完成。同時(shí)該研究將分析全體受試者的肺炎發(fā)生率、心血管事件發(fā)生率(包括室上性心律失常和非致命性心肌梗死)、心電圖、生命體征、血液學(xué)和臨床生化指標(biāo)、口咽檢查、骨折發(fā)生率、影像學(xué)檢查、體格檢查、尿妊娠試驗(yàn)等，將為該三聯(lián)用藥的安全性、耐受性提供更高標(biāo)準(zhǔn)的臨床證據(jù)[25]。另有臨床試驗(yàn)編號為NCT02731846、NCT02729051等其他關(guān)于FF/UMEC/VI的研究也在籌備計(jì)劃中[9]。此外，格隆溴銨/富馬酸福莫特羅/布地奈德和噻托溴銨/富馬酸福莫特羅/環(huán)索奈德作為支氣管擴(kuò)張藥物的三聯(lián)應(yīng)用的其他代表藥物，前者仍在臨床試驗(yàn)階段，后者已經(jīng)在國外市場應(yīng)用[9]。一旦FF/UMEC/VI三聯(lián)用藥方案獲批投入市場，將是此類患者一個(gè)重要的用藥選擇。三聯(lián)用藥是一個(gè)引人注目的概念，可以簡化使用程序，方便重度、極重度慢阻肺患者，相信在將來也勢必?fù)碛袕V闊的應(yīng)用前景。

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2017-04-06]

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