張琪 薛慶亮

良惡性胸腔積液診斷的臨床進(jìn)展

張琪 薛慶亮

胸腔積液是呼吸科的常見(jiàn)、多發(fā)病之一，臨床上多種疾病都可引起胸腔積液。隨著全球環(huán)境污染的日益嚴(yán)重，惡性腫瘤的發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升趨勢(shì)，所有胸腔積液中大約20%是腫瘤發(fā)展造成[1]。一些患者中，胸腔積液可以是腫瘤首先出現(xiàn)的臨床表現(xiàn)。因此胸腔積液病因的診斷對(duì)疾病的治療及預(yù)后至關(guān)重要。目前，較為常用的鑒別良惡性胸腔積液的檢查方法包括腫瘤細(xì)胞學(xué)、生化學(xué)和分子生物學(xué)等，腫瘤細(xì)胞學(xué)檢查被認(rèn)為是診斷惡性胸腔積液的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但陽(yáng)性率不高，且即使在胸腔積液中沒(méi)有找到腫瘤細(xì)胞，也不能排除惡性腫瘤可能。隨著研究的進(jìn)展，更多的診斷工具展現(xiàn)出對(duì)胸腔積液診斷的價(jià)值。“精準(zhǔn)醫(yī)療”的提出又使我們對(duì)于胸腔積液診斷及治療的手段提出了新的挑戰(zhàn)。無(wú)論是行生物標(biāo)志物或一些影像學(xué)檢查，鑒別良惡性胸腔積液越來(lái)越趨向于無(wú)創(chuàng)方向發(fā)展。因單個(gè)指標(biāo)對(duì)診斷胸腔積液存在一定局限性，因此，有許多觀點(diǎn)提出多種指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)對(duì)其診斷有較大的意義，可以提高診斷的特異性。本文旨在從生物標(biāo)志物、影像學(xué)、細(xì)胞學(xué)等方面對(duì)良惡性胸腔積液診斷及鑒別診斷的進(jìn)展進(jìn)行綜述如下。

滲出液及漏出液的鑒別

正常情況下，胸膜腔含有少量的液體(8.4±4.3) mL有利于肺的擴(kuò)張及減小呼吸時(shí)產(chǎn)生的摩擦。胸腔積液通常來(lái)源于壁層胸膜毛細(xì)血管，濾液進(jìn)入胸膜腔，最終由壁層胸膜淋巴管吸收。當(dāng)胸腔積液形成的速度超過(guò)其重吸收時(shí)，積液就會(huì)積累。在這個(gè)過(guò)程中通常兩者同時(shí)發(fā)生故障，而不是單獨(dú)出現(xiàn)。

診斷胸腔積液的第一步就是確定其是漏出或滲出液。漏出液是靜水壓的增加(如心臟衰竭)、滲透壓的降低(如低蛋白血癥)、胸腔負(fù)壓增加(如肺不張)等原因引起。滲出液是由于炎癥(結(jié)核)或者腫瘤(肺癌)導(dǎo)致毛細(xì)血管通透性的增加和/或淋巴引流受損產(chǎn)生[2]。Light標(biāo)準(zhǔn)是通過(guò)測(cè)定積液和血清中的蛋白及乳酸脫氫酶(LDH)水平來(lái)鑒別胸腔積液的性質(zhì)(具體標(biāo)準(zhǔn)：胸腔積液中，①總蛋白(TP)/血清總蛋白比值>0.5，②乳酸脫氫酶(LDH)/血清LDH比值>0.6，或③對(duì)正常血清LDH值上限，胸腔積液LDH>2/3(200))。Light標(biāo)準(zhǔn)是區(qū)別漏出液和滲出液的常用標(biāo)準(zhǔn)，診斷滲出液的敏感性可達(dá)97.5%[3]。但是當(dāng)心衰產(chǎn)生的胸腔積液時(shí)，由于利尿劑的使用，使胸腔積液和血清中的蛋白、LDH發(fā)生變化，用此標(biāo)準(zhǔn)就很容易把漏出液診斷為滲出液[4]。此標(biāo)準(zhǔn)主要用于滲、漏出液的鑒別，對(duì)進(jìn)一步胸水病因鑒別有一定局限性。

生物標(biāo)記物

一、炎癥因子

炎癥因子是指參與炎癥反應(yīng)的各種細(xì)胞因子。臨床上常用的一些炎癥因子包括腫瘤壞死因子α(TNF-α)、干擾素γ(IFN-γ)、白細(xì)胞介素-10(IL-10)等。胸水中的炎癥因子主要用于鑒別炎癥及腫瘤產(chǎn)生的滲出液。有研究表明，與腫瘤產(chǎn)生的胸水相比，結(jié)核性胸水中的IFN-γ、TNF-α明顯增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[5]。若結(jié)合胸水中的腺苷脫氨酶(ADA)對(duì)兩種疾病進(jìn)行診斷，會(huì)出現(xiàn)更高的特異性。

二、腫瘤標(biāo)記物

1 傳統(tǒng)腫瘤標(biāo)記物：腫瘤標(biāo)志物是指在腫瘤發(fā)生和增殖過(guò)程中，特征性存在于惡性腫瘤細(xì)胞或由惡性腫瘤細(xì)胞異常產(chǎn)生的物質(zhì)或是宿主對(duì)腫瘤異常反應(yīng)而產(chǎn)生的一類物質(zhì)。這些物質(zhì)存在于腫瘤細(xì)胞和組織中，也可進(jìn)入血液或其他體液中，比如胸腔積液，所以進(jìn)行胸腔積液腫瘤標(biāo)記物的測(cè)定有利于良惡性胸腔積液的診斷。腫瘤標(biāo)志物的升高可能與惡性腫瘤存在或其增長(zhǎng)有關(guān)，胸腔積液中的腫瘤標(biāo)記物定量分析可能存在以下三種情況：①作為診斷惡性胸腔積液的一種輔助方法②胸膜轉(zhuǎn)移瘤的早期檢測(cè)③可以幫助定位原發(fā)腫瘤。臨床高度懷疑惡性腫瘤存在時(shí)可以對(duì)胸腔積液中腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行定量分析。理想的腫瘤標(biāo)志物應(yīng)符合以下條件:①敏感性和特異性高；②存在于體液特別是血液中，易于檢測(cè)；③其濃度和腫瘤轉(zhuǎn)移、惡性程度有關(guān)，能協(xié)助腫瘤分期和判斷預(yù)后；④其濃度和腫瘤大小相關(guān)，半衰期短，有效治療后濃度快速下降。實(shí)驗(yàn)室經(jīng)常評(píng)估的腫瘤標(biāo)記物包括CEA、CYFRA21-1、NSE、SCC-Ag等。

CEA是一種細(xì)胞粘附分子，屬細(xì)胞表面的糖蛋白家族，在腫瘤生長(zhǎng)、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移中起重要作用，多種癌癥均可導(dǎo)致其升高，高水平的CEA可看作腫瘤已有轉(zhuǎn)移的標(biāo)志，是一種具有代表性的腫瘤標(biāo)記物。有研究表明，惡性胸腔積液組中CEA水平明顯高于良性積液組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。因其在其在肺腺癌所致惡性胸水中水平升高最顯著[6]，所以對(duì)于肺腺癌所致惡性胸腔積液的診斷有重要臨床意義。

CYFRA21-1是是細(xì)胞角蛋白19的其中一個(gè)可溶性片段，目前公認(rèn)檢測(cè)肺癌的腫瘤標(biāo)記物，尤其對(duì)非小細(xì)胞肺癌的診斷具有重要價(jià)值，用于與良性肺部疾病(肺炎、結(jié)核等)的鑒別，特異性較好。Topolcan等[7]研究表明，惡性胸水組血清與胸水的CYFRA21-1值均高于良性胸水組，且胸水值均大于血清值，檢測(cè)胸水腫瘤標(biāo)志物比血清更有診斷價(jià)值。

NSE是一種正常存在于神經(jīng)內(nèi)分泌組織、周圍神經(jīng)組織和神經(jīng)元中的烯醇酶的γ亞單位，其源于神經(jīng)內(nèi)分泌組織或神經(jīng)層的腫瘤組織，在小細(xì)胞肺癌及神經(jīng)細(xì)胞癌等惡性疾病患者胸腔積液等體液中會(huì)升高，是一種很有診斷價(jià)值的分子學(xué)標(biāo)志物。Liu等[8-9]研究表明，惡性胸水患者血清NSE顯著高于良性胸水組。說(shuō)明胸腔積液NSE水平對(duì)良惡性胸腔積液的診斷和鑒別診斷具有一定的臨床意義。

SCC-Ag是腫瘤相關(guān)抗原TA-4的亞型，是一種糖蛋白，它最早從宮頸癌病變組織中得到。正常組織中都存在，但含量極微，在惡性病變的上皮細(xì)胞中含量增加，可用于診斷鱗癌的一種腫瘤標(biāo)志物[8-9]。單一腫瘤標(biāo)記物的檢測(cè)可能在診斷方面敏感性較低，因此聯(lián)合多項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物的檢測(cè)可以極大的提高陽(yáng)性診斷，而準(zhǔn)確性也相應(yīng)有所提高，對(duì)于良惡性胸腔積液的鑒別診斷具有重要的臨床價(jià)值[10]。腫瘤標(biāo)記物可以有助于診斷胸水良惡性，但對(duì)其病因及原發(fā)腫瘤的診斷存在不確定性。

2 非傳統(tǒng)腫瘤標(biāo)記物：人類MUC1基因是一種跨膜糖蛋白，可以做為腫瘤抗原，并在上皮來(lái)源的癌中呈高表達(dá)狀態(tài)，包括肺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌等。MUC1的水平在腫瘤進(jìn)展中可升高，特別是在轉(zhuǎn)移過(guò)程。EpCAM(上皮細(xì)胞粘附分子)通過(guò)大多數(shù)正常上皮組織基底膜表達(dá)，同樣，EpCAM也是常見(jiàn)的一種腫瘤相關(guān)抗原之一。MUC1、EpCAM可以作為癌基因，參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，研究發(fā)現(xiàn)血液中的MUC1 mRNA、EpCAM mRNA可以用于檢測(cè)腫瘤的存在[11]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，惡性胸腔積液中的MUC1 mRNA、EpCAM mRNA明顯高于良性胸腔積液[12]。胸腔積液中的MUC1 mRNA、EpCAM mRNA定量測(cè)定可以作為診斷良惡性胸腔積液的一種輔助工具。

MicroRNAs簡(jiǎn)稱miRNAs，是長(zhǎng)度為19-24nt的非編碼小RNA，可通過(guò)與其靶mRNA特異性結(jié)合使mRNA降解或翻譯抑制，起到調(diào)控細(xì)胞分化、生長(zhǎng)、凋亡等功能。miRNAs和人類腫瘤存在一定關(guān)系，也參與腫瘤的發(fā)展過(guò)程。游離的循環(huán)miRNAs可能作為潛在的分子生物學(xué)指標(biāo)應(yīng)用于腫瘤的診斷。Xie等[13]首次證明胸腔積液中游離miRNAs可作為鑒別良惡性胸腔積液的潛在指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)miR-24、miR-26a和miR-30d在惡性胸腔積液中表達(dá)明顯高于良性胸腔積液。Han等[14]經(jīng)過(guò)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)miR-198在肺腺癌相關(guān)的胸腔積液中表達(dá)明顯降低，推斷游離miR-198有可能作為肺腺癌相關(guān)性惡性胸腔積液與良性胸腔積液的鑒別指標(biāo)。經(jīng)過(guò)多種試驗(yàn)研究，與腫瘤有關(guān)的miRNAs確實(shí)在胸腔積液中存在，并且對(duì)良惡性胸腔積液的鑒別有一定的意義。

三、DNA完整性指數(shù)

游離DNA也稱之為無(wú)細(xì)胞的DNA或循環(huán)DNA等，是指存在于血清或血漿等體液中的一種無(wú)細(xì)胞狀態(tài)的 DNA，它的存在形式主要有單鏈或者雙鏈 DNA及單鏈與雙鏈DNA的混合物兩種形式。其來(lái)源的兩個(gè)主要方面兩種主要形式分別是細(xì)胞核DNA(nuclear DNA,nDNA)和線粒體 DNA(mitochondrial DNA,mtDNA)。惡性腫瘤患者，由于脫氧核糖核酸酶的隨機(jī)及任意的水解，通常會(huì)產(chǎn)生不同長(zhǎng)度的DNA片段，相反，正常細(xì)胞主要通過(guò)凋亡產(chǎn)生均勻的DNA小片段(<約200bp)[15-16]。Sriram等[17]的一項(xiàng)納入75例胸腔積液患者，并采集個(gè)匹配的血清樣本的研究顯示，良性胸腔積液DNA完整性指數(shù)明顯高于惡性積液，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。細(xì)胞學(xué)診斷惡性胸腔積液具有60%的敏感性，如果細(xì)胞學(xué)及胸腔積液DNA完整性指數(shù)結(jié)合，區(qū)分良性和惡性胸腔積液，其敏感性及特異性可分別達(dá)到81%、87%。因此，DNA完整性指數(shù)的測(cè)量可能會(huì)成為微創(chuàng)診斷良惡性胸腔積液的生物標(biāo)志物。

四、凝血指標(biāo)

纖維蛋白肽A(fibrinopepide-A，F(xiàn)PA)是在凝血酶作用下，纖維蛋白原α(A)鏈的精-16和甘-17之間的肽鏈裂解，釋放出由1-16個(gè)氨基酸組成的纖維蛋白肽A，是反映體內(nèi)凝血活性及纖維蛋白最終形成血栓的可靠指標(biāo)。纖維蛋白原(FIB)是凝血功能的一項(xiàng)重要指標(biāo)，是肝臟合成的一種糖蛋白，D-二聚體為纖維蛋白在纖溶酶作用下的降解產(chǎn)物，其水平增高反映繼發(fā)性纖溶活性增強(qiáng)。肺癌患者可出現(xiàn)高凝狀態(tài)，近幾年研究顯示，F(xiàn)IB及其降解產(chǎn)物在惡性腫瘤患者時(shí)增高，該指標(biāo)可作為高凝狀態(tài)的監(jiān)測(cè)，越來(lái)越多的運(yùn)用于臨床，越來(lái)越多的臨床病例證實(shí)了腫瘤患者具有很高的并發(fā)血栓的風(fēng)險(xiǎn)。有較多研究表明，良、惡性胸腔積液中的FPA、FIB和D-二聚體水平存在差異，提示胸水檢查時(shí)可作為其診斷的重要指標(biāo)[18-21]。從觀察臨床上常見(jiàn)的臨床現(xiàn)象，良性胸腔積液容易包裹，而惡性的則不然。良惡性胸腔積液中可能存在促凝—纖溶功能紊亂，以至于使良性積液易機(jī)化形成包裹，而FPA、FIB和D-二聚體可能會(huì)成為鑒別良惡性胸腔積液的生物標(biāo)志物。

影像學(xué)改變

一、胸部X線

因X線檢查較廉價(jià)，如果考慮患者存在胸腔積液，通常為首選。胸腔積液在胸片上最早的標(biāo)志是肋膈角變鈍，當(dāng)胸腔積液超過(guò)200mL時(shí)，胸部后前位(PA)射片示患側(cè)肋膈角變鈍。此外，側(cè)面觀時(shí)，當(dāng)液超過(guò)50mL時(shí)后肋膈角可能變鈍。隨著積液的增多，引起胸部密度增加、膈肌的移位與肺下葉血管可見(jiàn)度下降[22]。根據(jù)X線的一些特征也可以初步判斷一些疾病，雙側(cè)胸腔積液常見(jiàn)于心臟衰竭、肝功能障礙、腎功能不全等，當(dāng)雙側(cè)胸腔積液伴有心影正常時(shí)還需要與惡性腫瘤及縮窄性心包炎等疾病鑒別。大量胸腔積液(超過(guò)一半胸部時(shí))最常見(jiàn)的病因是癌癥，其次是復(fù)雜的膿胸、肺結(jié)核。如果大量胸腔積液不合并縱隔的健側(cè)移位，應(yīng)考慮肺癌造成的支氣管阻塞或間皮瘤。X線大多數(shù)情況下只能看到胸水是否存在，但對(duì)于良惡性的鑒別敏感性、特異性較低。

二、胸部CT

計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)可用于不能用普通X射線進(jìn)行評(píng)估的一些復(fù)雜情況。胸部CT可以顯示包裹性積液、被積液所隱藏的肺實(shí)質(zhì)異常、縱隔淋巴結(jié)腫大等一些疾病。增強(qiáng)CT成像適用于鑒別良惡性胸腔積液，胸膜出現(xiàn)結(jié)節(jié)或增厚大于1cm時(shí)考慮可能是惡性腫瘤產(chǎn)生的胸腔積液[23]。然而，這些研究結(jié)果有很高的特異性，但敏感性較低。在增強(qiáng)CT中，幾乎所有的膿胸或肺結(jié)核患者表現(xiàn)為壁層胸膜增厚。從最近的回顧性系列的數(shù)據(jù)表明，在CT影像上1/3胸膜惡性腫瘤的患者可能無(wú)法表現(xiàn)出上述明確的特征[24]。在間皮瘤患者中，縱隔胸膜增厚和結(jié)節(jié)樣胸膜受累分別占已報(bào)導(dǎo)病例的95%和70%[25]。

三、其他影像學(xué)方法

與CT相比，磁共振成像在診斷胸腔積液的優(yōu)點(diǎn)是確定是否有腫瘤侵犯胸壁和膈肌。但MRI的成本較高，這種技術(shù)是用于疑難病例或?qū)Φ庠煊皠┻^(guò)敏的患者。PET/CT可以鑒別肺部結(jié)節(jié)的性質(zhì)，與CT相比其縱隔分期的敏感性、特異性更高。PET/CT是診斷及鑒別良性和惡性胸腔積液病因的的一種無(wú)創(chuàng)、有效的方法。然而，一些炎癥胸腔積液可能出現(xiàn)假陽(yáng)性結(jié)果，比如肺結(jié)核[26]。胸部超聲也是一項(xiàng)重要的檢查胸腔積液方法。在胸腔異常(胸水等)需要穿刺時(shí)，胸腔超聲的定位可以減少積液穿刺的并發(fā)癥。胸腔超聲可以為診斷胸腔積液來(lái)源提供一些重要信息，在超聲影像中若出現(xiàn)結(jié)節(jié)或胸膜、膈肌增厚則提示惡性腫瘤的特異性高[27]。因此胸腔超聲的優(yōu)勢(shì)主要表現(xiàn)在有助于發(fā)現(xiàn)這些高風(fēng)險(xiǎn)特征并行下一步的檢查。

胸膜活檢及內(nèi)科胸腔鏡。

胸水脫落細(xì)胞學(xué)檢查用于診斷惡性胸腔積液的方法發(fā)展迅速且較成熟的檢查方法之一，脫落細(xì)胞學(xué)檢查是一種敏感性為60%的初始檢查[28]。但這其中存在的一部分假陽(yáng)性/假陰性率來(lái)源于潛在的原發(fā)性腫瘤、標(biāo)本的收集和觀察者的經(jīng)驗(yàn)。間皮瘤造成胸腔積液中，脫落細(xì)胞學(xué)診斷率比較低，大多數(shù)國(guó)際指南主張采用胸膜活檢作為首選的診斷方法[29-30]。為進(jìn)一步更精確的對(duì)腫瘤組織進(jìn)行免疫組化和/或基因分型，一般需要足量的胸膜來(lái)做活檢[31]。胸膜活檢可通過(guò)不同的技術(shù)進(jìn)行：盲檢、影像學(xué)引導(dǎo)或胸腔鏡。因胸膜盲檢有較低的診斷率，在技術(shù)條件較好的醫(yī)院不提倡盲檢。近年來(lái)，胸腔鏡已被越來(lái)越多呼吸醫(yī)師用于可疑惡性胸腔積液診斷。內(nèi)科胸腔鏡檢查具有診斷率高等優(yōu)點(diǎn)，是對(duì)原因不明的滲出性胸腔積液一種重要的診斷方法。中國(guó)人群中，有一項(xiàng)研究結(jié)果表明內(nèi)科胸腔鏡對(duì)胸腔積液性質(zhì)的診斷率可達(dá)92.6%(選擇不明原因胸腔積液的患者)，其中惡性胸腔積液的敏感性為41.1%[32]。內(nèi)科胸腔鏡胸膜活檢具有良好的安全性，根據(jù)英國(guó)胸科協(xié)會(huì)(BTS，British Thoracic Society)報(bào)告，在47項(xiàng)研究中，4736例行胸腔鏡患者中死亡16例，死亡率僅0.3%[33]。超聲引導(dǎo)下胸膜活檢是另一項(xiàng)正在發(fā)展的技術(shù)。體質(zhì)比較弱的患者可能不適合內(nèi)科胸腔鏡檢查，超聲引導(dǎo)下胸膜活檢是一種較好的選擇。有研究表明，在胸腔鏡活檢失敗后采用超聲引導(dǎo)下胸膜活檢，對(duì)胸水性質(zhì)的診斷率為94%，其中惡性胸腔積液的敏感性為26%[34]。

小 結(jié)

胸腔積液診斷的工具較多，對(duì)其病因診斷存在局限性。僅一種方法檢查的敏感性和特異性均較低,一般聯(lián)合使用可以提高診斷提供效能。內(nèi)科胸腔鏡下胸膜活檢敏感性較高,因考慮為有創(chuàng)性檢查,故在臨床上限制了其廣泛使用。胸腔積液的診斷越來(lái)越趨向于創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少的一些診斷方法。隨著“精準(zhǔn)醫(yī)療”的提出，胸腔積液的基因檢測(cè)可能會(huì)發(fā)展較快，比如miRNAs可以用于良惡性胸水的鑒別、提示腫瘤預(yù)后等，無(wú)論是對(duì)診斷還是治療存在較大的意義，腫瘤標(biāo)記物、DNA完整指數(shù)對(duì)良惡性的鑒別都在不同程度上起到一定的作用。對(duì)于良惡性胸腔積液，凝血指標(biāo)在診斷及治療方面也有會(huì)有很大進(jìn)展，是治療減少積液產(chǎn)生及包裹的突破點(diǎn)。綜上所述，在臨床工作中應(yīng)不斷總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，靈活運(yùn)用診斷工具，把握各工具的優(yōu)點(diǎn)以及不足，為胸腔積液性質(zhì)及病因的診斷提供更加準(zhǔn)確可行的手段。

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2017-03-13]

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.11.046

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薛慶亮 ，E-mail：xql0121@sohu.com