戈宏焱， 張仕華

(1 內(nèi)蒙古民族大學(xué)附屬醫(yī)院， 內(nèi)蒙古民族大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院 消化內(nèi)科，內(nèi)蒙古 通遼 028000 ； 2 內(nèi)蒙古民族大學(xué)， 內(nèi)蒙古 通遼 028000)

基質(zhì)金屬蛋白酶與肝纖維化關(guān)系的研究進(jìn)展

戈宏焱1， 張仕華2

(1 內(nèi)蒙古民族大學(xué)附屬醫(yī)院， 內(nèi)蒙古民族大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院 消化內(nèi)科，內(nèi)蒙古 通遼 028000 ； 2 內(nèi)蒙古民族大學(xué)， 內(nèi)蒙古 通遼 028000)

各種原因所致的肝損傷均可導(dǎo)致肝纖維化的發(fā)生, 是慢性肝病向肝硬化轉(zhuǎn)變的病理過程。肝纖維化的形成是由于細(xì)胞外基質(zhì)的合成增加和降解減少導(dǎo)致。而細(xì)胞外基質(zhì)主要由基質(zhì)金屬蛋白酶降解，基質(zhì)金屬蛋白酶在肝纖維化的進(jìn)展、診治過程中起著至關(guān)重要的作用。綜述了基質(zhì)金屬蛋白酶與肝纖維化的關(guān)系。

肝硬化； 基質(zhì)金屬蛋白酶類； 綜述

不同原因?qū)е碌穆愿闻K疾病均能引發(fā)肝纖維化，包括病毒性肝炎、酒精性肝病和非酒精性肝病等，皆是由于細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的合成與降解失衡所導(dǎo)致[1]。ECM主要是由動物細(xì)胞合成并分泌到細(xì)胞外的一類大分子物質(zhì)[2]，主要由膠原、非膠原糖蛋白、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑(tissue inhibitors of metalloproteinase,TIMP)以及各種細(xì)胞因子等物質(zhì)組成。這些物質(zhì)構(gòu)成的網(wǎng)架結(jié)構(gòu)不僅對組織結(jié)構(gòu)起著支持連接作用，同時在細(xì)胞的黏附、遷移、分化、增殖、活化等過程中也起著重要的調(diào)節(jié)功能。正常肝臟組織中ECM合成與降解處于動態(tài)平衡之中，MMP和TIMP的相互作用在維持ECM合成與降解平衡中起著關(guān)鍵作用[3]。肝臟受損時TIMP-1、TIMP-2 等表達(dá)上調(diào),從而對組織內(nèi)MMP產(chǎn)生普遍抑制作用,使MMP活性降低, 進(jìn)而阻止了ECM的降解,導(dǎo)致ECM降解減少，沉積增多[4],最終導(dǎo)致肝纖維化的形成，進(jìn)一步發(fā)展成為肝硬化。ECM主要由MMP降解，如果早期積極的采取干預(yù)措施，有效降解ECM能使肝纖維化逆轉(zhuǎn)。因此，MMP在逆轉(zhuǎn)肝纖維化進(jìn)程中起著至關(guān)重要的作用。本文就MMP與肝纖維化的關(guān)系作一綜述。

1 肝纖維化的發(fā)病機(jī)制

肝纖維化的發(fā)生是細(xì)胞和分子間相互作用的結(jié)果,不同肝臟疾病導(dǎo)致的肝纖維化都有共同的病理特征[5]，肝細(xì)胞受到損傷和刺激時分泌血小板衍生生長因子TGFβ、TNF、IL-1等細(xì)胞因子和某些小分子物質(zhì)，這些物質(zhì)共同作用于肝星狀細(xì)胞(HSC)[6]，活化的HSC能刺激機(jī)體合成ECM(Ⅰ和Ⅲ型膠原)沉積在肝內(nèi)。在這種狀態(tài)下，MMP通過降解膠原、蛋白多糖等ECM成分，從而影響肝臟組織結(jié)構(gòu)發(fā)生重塑[7]。當(dāng)肝細(xì)胞損傷進(jìn)一步加重時，HSC分泌的TIMP-1、TIMP-2增加，從而使MMP活性受到抑制，使堆積的ECM無法降解，最終發(fā)生肝纖維化[8]。

2 MMPs家族成員

MMP在抗纖維化進(jìn)程中對膠原蛋白和ECM的降解發(fā)揮著重要作用，這與MMPs的含量和種類密切相關(guān)。MMPs是一組具有高度同源性的內(nèi)肽酶家族，屬于鋅依賴的肽鏈內(nèi)切酶[9]。其生物學(xué)活性的維持需要Zn2+、Ca2+等離子的輔助和參與，其中Zn2+為酶活性中心的必須基團(tuán)。目前，在人體中表達(dá)的MMPs發(fā)現(xiàn)了28種之多[10]，各種MMPs之間存在一段恒定的活性位點(diǎn)基因序列，可被蛋白水解酶激活，被TIMP抑制。MMPs又可以分為6大類，其中與肝纖維化關(guān)系最密切的是膠原酶和明膠酶兩類。膠原酶包括膠原酶-1(MMP-1)、膠原酶-2(MMP-8)、膠原酶- 3(MMP-13)和MMP-18,抗纖維化的機(jī)制是降解Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型纖維類膠原[11]；明膠酶包括明膠酶A(MMP-2)和明膠酶B(MMP-9)等，抗纖維化機(jī)制主要是降解明膠和層黏連蛋白，也可以降解Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型膠原[12]。在肝纖維化發(fā)展過程中研究較多的是MMP-1、 MMP-2和MMP-9。

3 MMP的激活和抑制

MMP正常狀態(tài)下以無活性的酶原形式存在，其酶原活性部位的Zn2+受組氨酸的3個活性部位和半胱氨酸氮端殘基pro區(qū)域的抑制。酶原的激活需要蛋白水解酶水解氮端氨基酸pro區(qū)域和暴露MMP的催化部位，從而在細(xì)胞內(nèi)外發(fā)生作用[13]。MMP一旦被激活就會受到TIMP的抑制，以保持二者的動態(tài)平衡。目前[14]人類已知的TIMPs共有4種(TIMP-1、TIMP-2、TIMP-3、TIMP-4)，是一組多基因編碼的蛋白。其中，TIMP-1和TIMP-2通過與血紅素結(jié)合蛋白結(jié)合對MMP-2和MMP-9發(fā)生抑制作用。由此可見，MMP/TIMP的平衡對于MMP的活性調(diào)節(jié)起著至關(guān)重要的作用。在肝纖維化形成過程中，MMP及其抑制因子的平衡起著關(guān)鍵作用，但肝纖維化形成的主要原因不是MMP的表達(dá)減少，而是TIMP-1和TIMP-2的進(jìn)行性升高。有研究[15]表明通過抑制TIMP-2的活性可以有效阻斷肝纖維化的進(jìn)一步發(fā)展。

4 MMP與肝纖維化

在多種因素刺激下，肝臟的創(chuàng)傷及修復(fù)失去原有的控制而導(dǎo)致慢性肝損傷[16]，包括病毒性肝炎、酒精/非酒精性肝炎等均可導(dǎo)致慢性肝病的發(fā)生。如果這些損傷因素持續(xù)存在，肝實(shí)質(zhì)會被纖維瘢痕組織取代，導(dǎo)致肝纖維化的發(fā)生。在肝纖維化過程中，HSC被激活，刺激肝細(xì)胞分泌大量的MMP和TIMP，同時產(chǎn)生大量的ECM，尤其是膠原、連接蛋白和蛋白聚糖等的增加，膠原中又以Ⅰ型和Ⅲ膠原增多為主。在這個過程中ECM和MMP起著關(guān)鍵作用。另一方面，在肝纖維化過程中，MMP和TIMP對ECM的調(diào)節(jié)也起著重要作用。促進(jìn)ECM各成分的降解是抗纖維化的重要途徑，而影響ECM降解的主要是MMP和TIMP之間的比例。研究[10]報道，多種MMPs均能在不同程度上降解肝纖維進(jìn)程中的ECM成分。研究[17]報道MMP-1、MMP-8、MMP-13與肝纖維化模型大鼠的肝纖維程度和肝細(xì)胞增殖情況明顯相關(guān),MMP-1、MMP-8、MMP-13的表達(dá)增加時，纖維化程度明顯減輕和肝細(xì)胞增殖程度增加。有研究[18]報道MMP-13主要在肝纖維化瘢痕相關(guān)巨噬細(xì)胞中表達(dá)，當(dāng)MMP-13基因缺失時，肝纖維化的降解速率降低。此外，也有研究[19]報道MMP-2在肝纖維化降解過程中的作用主要是通過抑制Ⅰ型膠原或者通過抑制TIMP-1的表達(dá)，而不是直接蛋白水解膠原。TIMP是MMP專一的抑制劑,可與有活性的MMP不可逆結(jié)合,抑制其對ECM的降解活性，導(dǎo)致肝纖維化進(jìn)展[20]。

4.1 MMP-1與肝纖維化的關(guān)系 MMP-1屬于膠原酶類，是MMP家族成員的一部分[21]，主要水解Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型膠原。正常機(jī)體中MMP-1的含量比較低，肝纖維化時，機(jī)體受到各種細(xì)胞因子的刺激使MMP-1被激活，表達(dá)增加。因此，通過上調(diào)MMP的表達(dá)和抑制TIMP的活性，可以逆轉(zhuǎn)早期肝纖維化。研究[22]發(fā)現(xiàn)MMP家族成員中對纖維蛋白原的降解作用活性最強(qiáng)的是MMP-1。其活性主要受TIMP-1的調(diào)節(jié)，肝纖維化早期時MMP-1的表達(dá)增加，對細(xì)胞外基質(zhì)膠原的降解增強(qiáng)，并刺激肝細(xì)胞增殖，增殖的肝細(xì)胞釋放細(xì)胞生長因子[23]，進(jìn)一步刺激肝細(xì)胞再生，從而達(dá)到修復(fù)損傷肝細(xì)胞的作用，維持正常肝組織的功能與結(jié)構(gòu)。當(dāng)肝纖維化明顯加劇時，TIMP-1的抑制作用加強(qiáng)，隨著肝纖維化的進(jìn)一步加重，MMP-1的表達(dá)逐漸減低，對ECM中Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型膠原的降解逐漸減少，使肝纖維化進(jìn)一步加重。

4.2 MMP-2與肝纖維化的關(guān)系 MMP-2在機(jī)體合成后以酶原的形式分泌到細(xì)胞間隙中, 其分子量大小約為72 kD[24]，并受多種生長因子、內(nèi)分泌激素等物質(zhì)的調(diào)節(jié)。MMP-2只有經(jīng)過一系列的酶聯(lián)級反應(yīng)被激活后才能發(fā)揮生物學(xué)作用。肝纖維化時，ECM的合成和降解失調(diào)。ECM主要由膠原、非膠原糖蛋白和蛋白多糖3種成分構(gòu)成，均為不溶性蛋白，肝損傷時ECM的含量增加，各組分的含量和比例也會有不同程度的增加。而MMP-2參與ECM動態(tài)平衡的調(diào)節(jié)，在降解ECM中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，進(jìn)而促進(jìn)損傷肝組織的修復(fù)。MMP-2 在肝組織內(nèi)主要降解膠原中的Ⅳ型膠原。近年來，有研究[25]表明，MMP-2表達(dá)增加時能降解Ⅰ型膠原；也有研究[26]發(fā)現(xiàn)Ⅰ型膠原可以通過ERK1/2、p38 通路活化MMP-2。隨著ECM中Ⅰ型膠原含量的降低，MMP-2的活化程度也隨之減弱，從而保持ECM的動態(tài)平衡。

4.3 MMP-9與肝纖維化的關(guān)系 MMP-9屬于MMP家族成員中的Ⅳ型膠原酶[27]，以無活性的酶原形式從細(xì)胞內(nèi)分泌到細(xì)胞外，經(jīng)過一系列的酶聯(lián)級反應(yīng)后被激活，發(fā)揮生物學(xué)作用。MMP-9主要降解細(xì)胞基質(zhì)中的Ⅳ型膠原和一些變性的膠原。有研究[27]報道MMP-3是MMP-9有效的激活劑，而TIMP-1是MMP-9的特異性抑制劑。隨著肝纖維化的加重，TIMP-1和MMP-9的表達(dá)隨之增加，但對于嚴(yán)重肝纖維化者TIMP-1的表達(dá)超過了MMP-9的表達(dá)，而使得MMP/TIMP比例失調(diào)，最終導(dǎo)致ECM的降解減少，引發(fā)肝纖維化。有研究[28]報道MMP-9能加重肝損傷和促進(jìn)肝纖維化，尤其在慢性丙型肝炎肝纖維化患者中其促肝纖維化作用更明顯。也有研究[29]表明，MMP-9在肝纖維化逆轉(zhuǎn)作用中起著重要的作用，MMP-9可以促進(jìn)HSC的凋亡，進(jìn)而降低TIMP的水平，另一方面MMP-9 可以降解ECM中過多的Ⅳ型膠原、層黏連蛋白和纖維黏連蛋白等，并與MMP-1協(xié)同降解Ⅰ型膠原。MMP-9在肝纖維化的不同階段可能發(fā)揮著不同的生物學(xué)功能，其具體的機(jī)制尚需進(jìn)一步的研究證實(shí)。

5 MMP與肝纖維化的治療

目前的觀點(diǎn)認(rèn)為肝纖維化早期是可逆轉(zhuǎn)的,如果不及時加以干預(yù)，進(jìn)一步發(fā)展會轉(zhuǎn)變?yōu)楦斡不踔粮伟＝陙?，利用基因水平治療肝纖維化的相關(guān)報道越來越多。以病毒為載體轉(zhuǎn)染靶細(xì)胞的技術(shù)，在臨床上應(yīng)用越來越多，尤其是腺病毒載體技術(shù)應(yīng)用較多，利用腺病毒載體轉(zhuǎn)染細(xì)胞，具有效率高、毒性和免疫原性低等優(yōu)點(diǎn)。Liu等[30]用腺病毒作為MMP-8基因載體來治療乙酰胺誘導(dǎo)的肝纖維化大鼠的研究表明，基因治療組較對照組和模型組肝纖維化程度明顯減輕。Siller-Lopez等[31]通過構(gòu)建(pro-MMP-8)腺病毒轉(zhuǎn)染Hela細(xì)胞的方法，將MMP-8基因傳遞的技術(shù)應(yīng)用到小鼠肝纖維化模型中，結(jié)果表明基因治療方法能夠有效降解Ⅰ型膠原，從而達(dá)到抗纖維化的目的。目前，以非病毒為載體的基因傳導(dǎo)也有報道[32]，以MMP-1基因編碼的質(zhì)粒DNA來治療鏈霉素誘導(dǎo)的腎纖維化，能夠有效的改善血清中纖維化指標(biāo)。這種方法在肝纖維化大鼠模型中也可能有較好的治療效果。此外，以骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(bone marrowmesenchymal stem cells，BMSC)為靶細(xì)胞[33]，用MMP-1基因轉(zhuǎn)染BMSC，通過攜帶有MMP-1基因的BMSC來治療肝纖維化大鼠，與對照組和模型組相比較，能明顯降低肝纖維化，改善肝功能指標(biāo)。MMP基因治療肝纖維化能有效改善肝纖維化指標(biāo)，為肝纖維化的治療提供新的研究方向。

6 小結(jié)

正常機(jī)體狀態(tài)下，肝組織中ECM的合成與降解處于動態(tài)平衡。當(dāng)肝細(xì)胞受損時，TIMP-1、TIMP-2 表達(dá)上調(diào)，MMP活性降低,進(jìn)而使ECM降解減少，最終導(dǎo)致肝纖維化的發(fā)生。值得注意的是，肝纖維化時期積極的干預(yù)和治療，肝臟的纖維化是可以逆轉(zhuǎn)的。研究MMP與肝纖維化之間的關(guān)系及其作用的分子機(jī)制，對于防治肝纖維化的發(fā)生和發(fā)展及從基因水平探討肝纖維化治療的新方法具有重要作用和意義。但是，肝纖維化與MMP的表達(dá)水平及其具體作用機(jī)制仍有待不斷探索與研究。

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引證本文：GE HY, ZHANG SH. Research advances in association between matrix metalloproteinases and liver fibrosis[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(3): 563-566. (in Chinese)

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(本文編輯：林 姣)

Research advances in association between matrix metalloproteinases and liver fibrosis

GEHongyan,ZHANGShihua.

(DepartmentofGastroenterology,AffiliatedHospitalofInnerMongoliaUniversityfortheNationalities,ClinicalMedicalCollegeofInnerMongoliaUniversityfortheNationalities,Tongliao,InnerMongolia028000,China)

Liver injury caused by various reasons can lead to the occurrence of liver fibrosis, which is the pathological process from chronic liver disease to liver cirrhosis. Liver fibrosis is caused by the increased synthesis and reduced degradation of extracellular matrix (ECM). ECM is mainly degraded by matrix metalloproteinases (MMP), and therefore, MMP play an important role in the progression and diagnosis/treatment of liver fibrosis. This article reviews the research advances in the association between MMP and liver fibrosis.

liver cirrhosis； matrix metalloproteinases； review

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.03.037

2016-11-14；

2016-11-29。

內(nèi)蒙古自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(2015MS0805)

戈宏焱(1980-)，女，博士，主要從事肝臟疾病的診治研究。

R575.2

A

1001-5256(2017)03-0563-04