肖洋 王志剛 冉海濤

多功能光聲成像造影劑的研究進(jìn)展

肖洋 王志剛 冉海濤

光聲成像是一種新興的生物醫(yī)學(xué)成像模式，在臨床及生物醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域具有重要的應(yīng)用價值。將光聲與其他成像技術(shù)及治療方式結(jié)合起來制備的多功能光聲成像造影劑是當(dāng)前國內(nèi)外研究的前沿與熱點(diǎn)，本文就目前這一領(lǐng)域的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

光聲；造影劑；多功能

光聲成像技術(shù)是一種新興的無損非侵入性成像模式，其基本原理是局部組織吸收特定波長的光能轉(zhuǎn)化為熱能，發(fā)生熱彈性膨脹，形成寬帶的超聲波信號被探頭接收，從而實(shí)現(xiàn)組織的功能性和結(jié)構(gòu)性成像［1］。光聲成像技術(shù)具備聲學(xué)穿透性強(qiáng)，分辨率高的特點(diǎn)，同時又具備光學(xué)高靈敏度及分辨率的特點(diǎn)，近年來已成為醫(yī)學(xué)領(lǐng)域和臨床應(yīng)用中的研究熱點(diǎn)。在實(shí)踐中，為了克服光的散射效應(yīng)，提高光聲信噪比，增強(qiáng)光聲成像技術(shù)的成像質(zhì)量，通常引入光聲造影劑來獲得理想的對比度和分辨率。隨著分子影像技術(shù)的全面發(fā)展，利用納米技術(shù)對造影劑進(jìn)行不同的功能化修飾，可以賦予載體多種功能于一身，使其能同時應(yīng)用多種影像技術(shù)進(jìn)行檢測，從而克服單一成像的固有局限性，實(shí)現(xiàn)成像方面的優(yōu)勢互補(bǔ)，以期獲得更豐富的生物學(xué)信息；同時將光聲成像技術(shù)與各種治療方式結(jié)合在一起，可以開發(fā)出基于光聲成像技術(shù)的診療一體化造影劑，實(shí)現(xiàn)疾病的即時治療和實(shí)時監(jiān)測［2］，不僅提高了疾病的檢出率和治療效果，而且可以減少給藥量及給藥次數(shù)，從而減輕對機(jī)體的損傷。本文就目前國內(nèi)外基于光聲成像的多功能光聲造影劑的最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

一、光聲成像造影劑的定義及分類

光聲成像造影劑通過改變局部組織的光學(xué)和聲學(xué)性能，提高成像的對比度和分辨率，從而顯著增強(qiáng)光聲成像的成像效果。理想的光聲成像造影劑應(yīng)該在近紅外區(qū)域（680～900 nm）有較強(qiáng)的光吸收值，較低的生物學(xué)毒性，同時具有較高的光熱轉(zhuǎn)換效率［3］。目前，常見的光聲成像造影劑主要分為無機(jī)類材料和有機(jī)類材料兩大類。①無機(jī)類材料主要包括金屬類納米材料如金納米棒、金納米星、銀納米角［4］等；碳納米材料如碳納米管、石墨烯［5］等，以及一些其他相關(guān)性材料如量子點(diǎn)、鈀藍(lán)、鍺納米晶等［6－7］。最常見的是金屬類納米材料金納米棒，通過可調(diào)節(jié)的長徑比，其等離子共振吸收峰會產(chǎn)生不同程度的紅移，Jokerst等［8］對比研究了3種長徑比的金納米棒，最終選擇了吸收波峰為750 nm的作為光聲造影劑，用于觀察活體小鼠皮下移植卵巢癌，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，金納米棒經(jīng)尾靜脈3 h后即可觀察到最大強(qiáng)度的光聲信號，且信號一直持續(xù)到注射后2 d；納米金棒的濃度越高，光聲信號越強(qiáng)，二者呈線性關(guān)系。②有機(jī)類材料主要是各種有機(jī)近紅外染料及最新開發(fā)出來的各種高分子聚合物［9－10］。最常見的是吲哚菁綠（ICG），ICG作為一種美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的臨床對比染色劑，已廣泛應(yīng)用于許多醫(yī)學(xué)領(lǐng)域當(dāng)中，如心輸出量的監(jiān)控、眼科的血管造影，以及乳腺癌前哨淋巴結(jié)的定位［11］。Park等［12］通過尿道將ICG逆行注入小鼠的膀胱，并對膀胱進(jìn)行光聲/熒光成像，研究結(jié)果表明，在能量＜2 mJ/cm2（安全劑量的1/15）的脈沖激光下，可以清晰地顯示皮下1．5～5．0 mm組織結(jié)構(gòu)的光聲/熒光圖像，并且與組織的原位解剖結(jié)構(gòu)相一致，為膀胱造影術(shù)提供了一種非侵入性、無電離輻射的新思路。

二、基于光聲成像的多模態(tài)造影劑

隨著醫(yī)學(xué)影像技術(shù)的不斷發(fā)展，各種模式的成像技術(shù)為臨床醫(yī)師提供了較為精準(zhǔn)的解剖學(xué)和生理學(xué)信息，為疾病的檢出與診斷提供了依據(jù)。然而各種成像技術(shù)具有其各自的優(yōu)缺點(diǎn)［13］：如超聲具有實(shí)時動態(tài)成像、價格低廉及適用面廣泛的優(yōu)點(diǎn)，但其敏感性較低，不能及時發(fā)現(xiàn)較早期的病變；MRI雖然對軟組織具有較好的分辨率，但具有成像時間過長，不能實(shí)時成像且易受體內(nèi)金屬的干擾的缺點(diǎn)；光聲成像技術(shù)具有較高的特異性和敏感性，可對微血管密度、血氧含量及血紅蛋白濃度等進(jìn)行結(jié)構(gòu)和功能成像，反映機(jī)體的生理特征變化，然而其對組織的穿透深度不理想，空間分辨率較低。因此，將光聲成像技術(shù)與各種成像技術(shù)結(jié)合在一起，可以實(shí)現(xiàn)成像技術(shù)之間的優(yōu)勢互補(bǔ)，為疾病的診斷提供更加豐富的生物學(xué)信息，同時也避免了多次注射不同造影劑所帶來的風(fēng)險與負(fù)擔(dān)。Gao等［14］利用摻雜法合成了鎳摻雜的CuS納米粒并將其用于小鼠淋巴結(jié)的光聲/MRI雙模態(tài)顯像。這種合成方法無需添加任何螯合劑，不會影響納米粒的表面性質(zhì)及尋靶能力。所合成的鎳摻雜的CuS納米粒具有強(qiáng)大的近紅外光吸收能力，展現(xiàn)了良好的體內(nèi)外光聲成像效果，其近紅外光吸收峰值強(qiáng)度受所摻雜的鎳離子的濃度影響，可以在740～1400 nm進(jìn)行調(diào)節(jié)。同時這種納米粒能夠顯著提升MRI的T1弛豫率，大約是單純鎳離子的8倍。Wilson等［15］將液態(tài)氟碳和具有光聲造影成像功能的金納米棒封裝進(jìn)牛血清白蛋白納米微球中，得到了一種具有光聲成像和超聲成像增強(qiáng)效果的雙模態(tài)造影劑。在激光的觸發(fā)下，金納米棒可以通過自身的熱膨脹效應(yīng)產(chǎn)生光聲信號，同時其吸收光能產(chǎn)生熱能可促進(jìn)液態(tài)氟碳發(fā)生液氣相轉(zhuǎn)變，進(jìn)一步增強(qiáng)造影劑的超聲和光聲顯影效果［16］。由于微球發(fā)生液氣象轉(zhuǎn)變的過程較金納米棒自身的熱膨脹效應(yīng)提供了更為強(qiáng)大的光聲信號，大大地降低了進(jìn)行光聲成像時所需要的金納米棒的劑量。同時這種雙模態(tài)造影劑將光聲和超聲兩種成像模式融為一體，既避免了反復(fù)注射造影劑給患者帶來的痛苦，又將兩種成像模式的優(yōu)勢相互結(jié)合，更加有利于對病情的診斷。

三、基于光聲成像的診療一體化造影劑

疾病的治療需要兩個方面要求，一是治療前對疾病進(jìn)行精確的檢測和定位，二是治療后對病灶部位的實(shí)施監(jiān)測和療效評估。如果能將兩者合二為一，就能在診斷疾病的同時，及時地指導(dǎo)治療并且實(shí)時監(jiān)控治療效果，不僅減少了多次用藥所帶來的毒副作用［17］，而且可以縮短診治的時間，提高疾病的治療效率［18］。Huang等［19］將熒光染料新花青素（IR820）封裝入自制的鐵蛋白納米籠（FRT）中制備出雙模態(tài)造影劑DFRT。該造影劑在波長550 nm處有較高的熒光量子產(chǎn)率，在波長808 nm處具有較高的光熱轉(zhuǎn)換效率，克服了高熒光量子產(chǎn)率和高光熱轉(zhuǎn)換效率難以兩全的難題。經(jīng)尾靜脈注射入DFRT后，在光聲/熒光成像的引導(dǎo)下，很小劑量的激光即可實(shí)現(xiàn)裸鼠腫瘤組織的完全消融，達(dá)到光聲/熒光雙模態(tài)顯像下光熱消融治療的目的。Song等［20］將還原氧化石墨烯（rGO）、金納米棒（AuNR）及化療藥物阿霉素（DOX）等通過層層自組裝，構(gòu)建了一種智能化診療一體的納米探針（rGO－AuNRVe－DOX），用于光聲成像引導(dǎo)下腫瘤光熱聯(lián)合化療的協(xié)同治療，研究發(fā)現(xiàn)，rGO－AuNRVe－DOX納米探針可高度富集在裸鼠皮下膠質(zhì)瘤內(nèi)；在光聲成像的引導(dǎo)下，治療激光可精準(zhǔn)地聚焦到整個腫瘤組織，產(chǎn)生高溫消融腫瘤組織的同時控釋化療藥物DOX，有效地治愈腫瘤并極大地提高其生存率。

四、展望及問題

光聲成像技術(shù)具有安全、分辨率高及可實(shí)時成像等優(yōu)點(diǎn)，并且可以提供生物組織結(jié)構(gòu)、功能、代謝及遺傳變異等信息，近年來已被證明在眾多生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域有重要的應(yīng)用價值，如血紅蛋白濃度成像、氧代謝成像、腫瘤的血管新生成像及功能性腦血管成像等［21］。利用納米技術(shù)合成的多功能或多模態(tài)光聲成像造影劑不僅使得光聲成像技術(shù)與其他成像技術(shù)有機(jī)結(jié)合在一起達(dá)到相互糾錯與補(bǔ)償?shù)淖饔?，而且可以賦予其一定的靶向和治療功能，具有廣闊的應(yīng)用前景。

然而，多功能光聲成像造影劑的研究仍面臨許多問題，如大多數(shù)的多功能光聲成像造影仍然處于實(shí)驗(yàn)室階段，存在靶向效果差、缺乏生物體內(nèi)分布和藥代動力學(xué)實(shí)驗(yàn)評價及難以準(zhǔn)確定量等不足；此外如何提高多功能光聲成像造影劑各功能之間的相互協(xié)同效應(yīng)，如何將產(chǎn)生的功能性信號進(jìn)行收集和提取也是一大難題。但是，隨著分子生物學(xué)、應(yīng)用化學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)等多學(xué)科之間交叉融合及不斷發(fā)展，這些問題必將得到一一解決。

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Progresses of multifunctional photoacoustic contrast agent

XIAO Yang，WANG Zhigang，RAN Haitao
Department of Ultrasound，Chongqing General Hospital，Chongqing 400010，China

Photoacoustic imaging（PA）is a novel biomedical imaging modality，which has significant application values in both clinical and basic biomedical research.Multifunctional PA contrast agents that combine PA with other imaging techniques or therapeutics has become a hot spot at present.This article reviews the current research progresses of multifunctional PA contrast agent in this filed.

Photoacoustic；Contrast agent；Multifunction

R445.1

A

2017－06－08）

400010 重慶市人民醫(yī)院超聲科（肖洋）；重慶醫(yī)科大學(xué)超聲影像學(xué)研究所（王志剛、冉海濤）