普拉克索緩釋片治療帕金森病的研究進(jìn)展〔1〕

馬義鵬，胡為民，梁蔚駿，李志霞

(1.山西醫(yī)科大學(xué)，山西 太原 030001；2.山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院，山西 太原 030001)

普拉克索緩釋片治療帕金森病的研究進(jìn)展〔1〕

馬義鵬1，胡為民2*，梁蔚駿2，李志霞1

(1.山西醫(yī)科大學(xué)，山西 太原 030001；2.山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院，山西 太原 030001)

帕金森病(PD)是一種常見的慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，主要臨床表現(xiàn)為動作遲緩、靜止性震顫(四肢及下頜)、運(yùn)動減緩以及肌肉僵直等運(yùn)動癥狀[1]，同時，可表現(xiàn)有情緒障礙、睡眠障礙及自主功能紊亂和不寧腿等非運(yùn)動癥狀。隨著對帕金森病患者日益增多的關(guān)注，對非運(yùn)動癥狀的治療也逐漸引起人們的關(guān)注[2]。該疾病給患者帶來了極大的身心痛苦，降低生活質(zhì)量的同時更縮短了壽命[3-4]。

帕金森病是阿爾茲海默病(AD)之后的第二大神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，60 歲以上的老年人群中患病率約為1%[5]。在歐洲，大約有120 萬人患有帕金森病，我國65 歲以上人群帕金森患病率為1 700/10萬[4]。

1 左旋多巴在治療PD中遇到的問題

從病理學(xué)上看，帕金森病以高度選擇性的黑質(zhì)紋狀體多巴胺能神經(jīng)元缺失為特點(diǎn)[6]，一直以來，左旋多巴被認(rèn)為是治療帕金森病運(yùn)動癥狀的“金標(biāo)準(zhǔn)”，幾乎所有的患者都會被推薦使用該藥物。然而，在長期服用多巴胺類藥物帶來良好效果的同時，藥物引起的運(yùn)動并發(fā)癥也會隨之出現(xiàn)，即所謂的波動效應(yīng)(“開”或“關(guān)”期)及異動表現(xiàn)。一項(xiàng)研究顯示[7]，接近30%的原發(fā)性帕金森患者使用左旋多巴近2 年后即會出現(xiàn)癥狀波動或異動的發(fā)生，出現(xiàn)該現(xiàn)象的具體病理生理原因還有待進(jìn)一步明確，但這可能與多巴胺類藥物的藥代動力學(xué)有關(guān)(例如不穩(wěn)定的吸收期和較短的半衰期)，從而導(dǎo)致了其脈沖式和不規(guī)律的多巴胺活動，在基底節(jié)神經(jīng)回路中的神經(jīng)可塑性改變也是造成副作用的原因之一。因此，當(dāng)代科學(xué)研究者們通過研制多巴胺受體激動劑(DAs)、單胺氧化酶抑制劑(MAO-B)等藥物，試圖能更加持續(xù)穩(wěn)定地形成多巴胺能刺激方式，改善運(yùn)動癥狀和減少運(yùn)動并發(fā)癥[3，5]。

2 多巴胺受體激動劑在治療PD中的重要角色

2014年中國帕金森病治療指南(第3版)中指出[1]：目前大多數(shù)研究者推薦非麥角類多巴胺受體激動劑為首選，美國神經(jīng)病學(xué)會、運(yùn)動障礙學(xué)會也將其作為帕金森病治療指南推薦的一線藥物[8]，國際運(yùn)動障礙協(xié)會(MDS)對于非麥角類多巴胺受體激動劑的作用也給予了高度肯定[9]。在以往的臨床觀察中，諸如溴隱亭、卡麥角林等麥角類多巴胺受體激動劑有損害患者心臟瓣膜導(dǎo)致血液返流的可能性[10]，而非麥角類多巴胺受體激動劑卻沒有上述損害，尤其適用于早發(fā)型帕金森患者病程初期，這類長半衰期藥物不僅能夠避免對紋狀體突觸后膜的多巴胺受體產(chǎn)生“脈沖”樣刺激，而且可以預(yù)防及減少運(yùn)動并發(fā)癥的發(fā)生。鹽酸普拉克索(IR)是一種口服的非麥角類多巴胺受體激動劑，數(shù)據(jù)表明，在美國及歐洲地區(qū)，以及世界其他國家，普拉克索被廣泛用來治療典型及特發(fā)型帕金森病，可單一用藥治療早期帕金森患者及與左旋多巴合用作為治療晚期帕金森患者的輔助用藥。鹽酸普拉克索片最先是由德國勃林格殷格翰(Boehringer-Ingehelm)公司開發(fā)研制，在20世紀(jì)90年代首先于美國上市，至今普拉克索已在許多國家銷售，已有10余年的臨床用藥歷史，許多臨床試驗(yàn)結(jié)果表明IR治療帕金森病的安全性和有效性是有依據(jù)的[11-12]。鹽酸普拉克索緩釋劑(ER)于2009年同樣率先在歐美等國家上市，并積極用于治療原發(fā)性帕金森病，有臨床研究資料表明，普拉克索緩釋劑在治療中晚期PD患者過程中，對運(yùn)動癥狀及非運(yùn)動癥狀的治療效果均優(yōu)于鹽酸普拉克索片，普拉克索片推薦起始劑量為0.25 mg，每日3次，而普拉克索緩釋片則起始劑量為0.75 mg，每日1次，減少了患者的服藥次數(shù)。2015年，鹽酸普拉克索緩釋片正式在我國上市，商品名為“森福羅(Sifrol)”，給我國的抗帕金森領(lǐng)域帶來了新的治療方案，更為廣大帕金森病患者提供了極大的便利。

3 普拉克索緩釋片的藥學(xué)性質(zhì)及藥物代謝動力學(xué)

普拉克索緩釋片在內(nèi)部擁有一種類似羥丙甲維生素(HPMC)的骨性結(jié)構(gòu)的物質(zhì)，其中的氨基苯并噻唑化合物對大腦內(nèi)的D2受體家族(D2、D3、D4)具有較高的親和力，而對D3受體的激動作用更為突出[13]，其親和力要高于同家族的D2及D4受體，而對多巴胺D1、D5受體缺乏激動效用，從而直接或者間接刺激黑質(zhì)紋狀體神經(jīng)傳導(dǎo)通路中的突觸后D2、D3受體，以動物為基礎(chǔ)的電生理學(xué)實(shí)驗(yàn)顯示，普拉克索通過刺激黑質(zhì)與紋狀體的多巴胺受體而造成紋狀體神經(jīng)元放電頻率改變?；颊呖诜幬锖螅谙旱淖饔孟?，表面被溶解，普拉克索與控制藥物釋放速度的基質(zhì)物質(zhì)形成一個類似等凍狀物，通過藥物擴(kuò)散與其內(nèi)部骨架侵蝕的協(xié)同作用使藥物在胃腸液中釋放長達(dá)24 h[14]，口服藥物后6 h左右可以達(dá)到血藥濃度的最大值，然而普拉克索片的血藥濃度達(dá)到頂峰時間是1～3 h[15]，至于在其他藥物代謝與動力學(xué)方面，ER與IR則保持了高度的協(xié)同性，無較大的差別。按照說明要求口服藥物后，經(jīng)有關(guān)機(jī)構(gòu)檢測，緩釋片在人體內(nèi)達(dá)到的生物利用度高于90%[16]。實(shí)際上，經(jīng)藥理學(xué)研究顯示，與高脂肪高熱量膳食同時服藥，可以增加藥物的血藥濃度峰值，但是在藥物濃度與曲線下的面積卻沒有特別明顯的改變(AUC0～24 h)[17]。普拉克索緩釋片在人血漿體內(nèi)與蛋白結(jié)合率<20%，而且藥劑基本以原物的方式代謝，約90%的藥物是經(jīng)過腎臟代謝排除的，且排泄率達(dá)到400 mL/min，消除藥物的半衰期(t1/2)在青年試驗(yàn)者中為8 h，在老年人中達(dá)到12 h。目前為止，在國際上出售的普拉克索緩釋片有0.375 mg、0.75 mg、1.5 mg、3 mg等5種規(guī)格，在我國，根據(jù)臨床醫(yī)師用藥習(xí)慣及治療規(guī)范，目前上市的有0.75 mg規(guī)格劑量，所有緩釋片包裝外表是以普拉克索片為基礎(chǔ)設(shè)計(jì)的，為廣大患者提供識別與認(rèn)可的幫助。普拉克索緩釋片被允許治療早中期帕金森病，同時也可以作為伴有運(yùn)動及非運(yùn)動癥狀的帕金森患者的治療藥物。

4 普拉克索緩釋片的神經(jīng)保護(hù)作用

通過對臨床實(shí)驗(yàn)觀察，普拉克索具有一定的保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞的作用[18]，其緩釋劑型也有同樣的效應(yīng)，因?yàn)榫忈屍谒幬锏幕瘜W(xué)性質(zhì)上與前者相同，僅在釋放方式上有所差異，其通過減少細(xì)胞胞體內(nèi)的多巴胺濃度來抵抗谷氨酸損害多巴胺能神經(jīng)元，從而形成保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞的作用基礎(chǔ)，而機(jī)制可能是：有效減少或減緩β-淀粉狀蛋白低聚物，抵抗后者產(chǎn)生神經(jīng)損害作用及激活產(chǎn)生的活性氧簇[19]，從而減少體內(nèi)6-羥基多巴胺所造成的活性化羥自由基含量；同時，可以抵抗能夠?qū)?-甲基-4-苯基-l、2、3、6-四氫吡啶的損害神經(jīng)作用，緩和它所造成的多巴胺能神經(jīng)元細(xì)胞的減少，此過程或許能影響到多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，也有可能削減甲基1-甲基-4-苯基吡啶離子(MPP+)攝取到多巴胺神經(jīng)纖維內(nèi)，原因是神經(jīng)細(xì)胞胞體內(nèi)MPP+的聚攏必須經(jīng)過多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白作用和數(shù)量的下降非常有可能是由于多巴胺的D3受體所影響造成的，細(xì)胞胞體內(nèi)MPP+聚合量的下降而減輕對神經(jīng)細(xì)胞的損害，因此臨床上對普拉克索的運(yùn)用對減緩帕金森病癥狀及保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞方面均有益處。

5 普拉克索緩釋片臨床使用新探索

5.1 普拉克索緩釋片治療早期PD患者運(yùn)動癥狀的效果

Poewe等學(xué)者對此問題的研究非常有價值[20]，這個團(tuán)隊(duì)詳細(xì)描述了539 例平均患病12月以上的原發(fā)性帕金森病患者，并將普拉克索片、緩釋片及安慰劑按照2︰2︰1的比率隨機(jī)發(fā)配給539 例患者服用，并對其進(jìn)行26 周的隨訪觀察，在18 周后進(jìn)行效果對比，于26 周后行非劣性參比。除帕金森病綜合量表(UPDRS)Ⅱ、Ⅲ部分以外，臨床總體印象量表評分(CGI-I)、患者總體印象量表評分(PGI-I)也作為參照項(xiàng)目，結(jié)果在第18周試驗(yàn)證明普拉克索緩釋片組患者的治療效果要優(yōu)于安慰劑組，同時第26周結(jié)果也表明緩釋片組治療效果并不差于普拉克索普通片劑組，臨床總體印象量表評分和患者總體印象量表評分緩釋制劑組分別增加46.1%和33.3%，普拉克索片劑組分別增加43.3%和34.4%，在不良反應(yīng)方面兩者也無明顯差異。

Poewe等[21]完成的一項(xiàng)研究顯示，對101 例原發(fā)PD患者進(jìn)行為期33周的跟蹤調(diào)查，最后有84 例完成調(diào)查，具體方案為35 例患者服用普拉克索緩釋片，31 例患者服用普通劑型，18 例服用安慰劑，18周及33周后分別運(yùn)用UPDRSⅡ部分及Ⅲ部分進(jìn)行統(tǒng)計(jì)對比，普拉克索緩釋劑組分別平均下降11.8分及11.5分，普通片劑組分別下降11.9分及11.9分，安慰劑組分別于18周后及33周后下降4.2分及2.7分。

Hauser等[22]將259 例處于帕金森病前期的患者同樣以2︰2︰1的比例隨機(jī)分為三組，并分別服用普拉克索緩釋片(以0.75 mg為起始劑量，每日1次)、普拉克索普通片(以0.25 mg為起始劑量，每日3次)、安慰劑，通過7 周的藥物滴定期及18 周的藥物維持期后，服用ER和IR患者的UPDRSⅡ+Ⅲ總分分別下降7.5及7.4分，而服用安慰劑組的患者UPDRSⅡ+Ⅲ總分減少了2.7分。上述作者的結(jié)論是：兩種多巴胺受體激動劑的治療效果均優(yōu)于安慰劑，且ER和IR在治療帕金森病早期患者的效果相當(dāng)，在副作用及不良反應(yīng)上也幾乎無差異。

5.2 普拉克索緩釋片治療中晚期PD患者運(yùn)動癥狀的效果

Schapira等[23]運(yùn)用緩釋片對進(jìn)展期帕金森患者的治療研究意義很大，將517 例服用左旋多巴日劑量達(dá)到600 mg的患者隨機(jī)分為三組，并在服用左旋多巴的基礎(chǔ)上分別加用ER、IR及安慰劑，在第18周后的三組UPDRS總分分別下降11.0分、9.1分、4.0分，且疾病的“關(guān)”期也顯示兩種劑型較安慰劑組顯著縮短，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，在第33周后，普拉克索緩釋片組患者UPDRSⅡ+Ⅲ評分降低6.1分，且比安慰劑組在“關(guān)”期時間多延長0.7 h(分別減少2.1、1.4 h)，與普拉克索普通片相比差異不明顯。然而在諸如頭暈及惡心、腹部不適等不良反應(yīng)的發(fā)生率中，安慰劑卻優(yōu)于緩釋片組及普通片組[24]。

5.3 普拉克索片在治療PD患者非運(yùn)動癥狀的效果

PD除特異性的影響黑質(zhì)-紋狀體多巴胺能神經(jīng)系統(tǒng)外，同時還涉及損害其他部位的多巴胺能神經(jīng)系統(tǒng)，例如嗅覺和胃腸道的多巴胺神經(jīng)元通路。不僅如此，還累及5-羥色胺、去甲腎上腺素及腦啡肽等遞質(zhì)系統(tǒng)，造成了一系列的非運(yùn)動癥狀。Barone等[25]通過14 周的隨機(jī)、非盲調(diào)查，運(yùn)用對比普拉克索片和舍曲林來治療PD患者抑郁癥狀的效果，結(jié)果表明，通過漢密爾頓抑郁量表的評分比較，規(guī)定調(diào)查期后14周評分下降≤8分非治愈，普拉克索治療組的治愈率為60.6%，舍曲林組為27.4%，表明普拉克索治療抑郁癥狀的有效性。Rektorová等[26]也通過運(yùn)用普拉克索聯(lián)合左旋多巴與培高利特聯(lián)合左旋多巴在治療PD伴發(fā)抑郁癥狀的效果比較，隨訪期經(jīng)來時，以蒙哥馬利和阿斯伯格抑郁量表( MADRS)為依據(jù)證實(shí)普拉克索組患者的基線水平下降顯著低于培高利特組，提示了該藥物的抗抑郁作用。

一些臨床實(shí)驗(yàn)顯示，普拉克索在治療PD患者睡眠障礙方面也有一定效果，F(xiàn)antini 等[27]通過評估普拉克索對幾例快速眼動睡眠行為障礙(RBD)患者的療效發(fā)現(xiàn)，患者在睡眠時肢體活動的頻率和強(qiáng)度有所改善，運(yùn)用多導(dǎo)睡眠檢測也發(fā)現(xiàn)了同樣結(jié)論，其他一些觀察性研究也發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)果[28]。除表現(xiàn)有RBD外，部分患者還患有失眠，表現(xiàn)為入睡困難及睡眠維持時間短，癥狀的出現(xiàn)可能與夜間肌張力障礙和藥效減退、“關(guān)”期時間延長有關(guān)，同時不寧腿癥狀、RBD及夜尿頻繁也是造成睡眠障礙的原因。Poewe等[7]進(jìn)行了一項(xiàng)研究，201 例患者服用普拉克索、204 例患者服用羅替伐汀治療，101 例接受安慰劑治療，結(jié)果通過帕金森睡眠量表評分比較，普拉克索組與羅替伐汀組效果顯著。Pahwa等[29]也通過研究證實(shí)了上述結(jié)論。

6 臨床實(shí)踐中的結(jié)論

上述的研究證實(shí)了相關(guān)臨床數(shù)據(jù)，普拉克索緩釋片與普拉克索普通片僅在釋放方式上有所不同，但藥物本身并沒有發(fā)生改變，具有相同的作用靶點(diǎn)及相同的作用效果，以持續(xù)緩慢釋放的作用方式致使其產(chǎn)生更長的半衰期。準(zhǔn)備使用及正在使用普通片的患者同樣適用于普拉克索緩釋片，該劑可用于早期及中晚期帕金森患者，藥物劑量可以等比轉(zhuǎn)換，例如，某例患者服用普通片(口服0.25 mg，每日3次)可以直接轉(zhuǎn)化為緩釋片(0.75 mg，每日1次，口服)，在大多數(shù)已經(jīng)改變用藥的病例中，并沒有出現(xiàn)運(yùn)動障礙加重及不可預(yù)估的不良反應(yīng)，僅在極小部分病例中出現(xiàn)了效果減退，從而需要調(diào)整藥物劑量。在一部分患者中，他們更偏好于選擇普通片，原因在于這類藥物能夠迅速達(dá)到峰值，獲得短暫的高峰值作用。就目前為止，沒有發(fā)現(xiàn)緩釋片比普通片更易產(chǎn)生某種不良的副作用，其較慢的血藥濃度達(dá)峰時間反而更容易減少副作用的發(fā)生。

7 普拉克索緩釋片在抗帕金森道路上的展望

一天單次用藥已成為普拉克索緩釋片最基本的優(yōu)勢，它具有更好的藥物依從性，易于加強(qiáng)對疾病的控制，給患者和家屬提供了便利。而對長期服左旋多巴的患者來說，控制疾病引起的多種癥狀并不容易，高蛋白的飲食常影響左旋多巴在腸內(nèi)的吸收[30]。多項(xiàng)研究表明，多巴胺受體激動劑的單一用藥治療還可以減少長期使用左旋多巴所產(chǎn)生的運(yùn)動并發(fā)癥。根據(jù)藥理學(xué)性質(zhì)和臨床上的優(yōu)異療效，普拉克索緩釋片已被推薦成為治療帕金森病的新方法，絕大部分服用普通片的患者可以隔夜轉(zhuǎn)換成為緩釋片，它的研制開創(chuàng)了藥物治療PD的新選擇。

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(本文編輯：張榮梅)

作者簡介：馬義鵬(1989—)，男，山西省大同市人，在讀碩士。研究方向：神經(jīng)病學(xué)。

鐘全鈺(1986— )，男，江西省信豐縣人，醫(yī)師，主要從事病理科工作。

2016-08-05

〔1〕本課題為山西省國際科技合作項(xiàng)目(項(xiàng)目編號：2014081057)

*本文通訊作者：胡為民