一氧化氮供體納米復(fù)合物的合成與性質(zhì)研究

王麗穎，楊彥萍，王 麗，王 兵，孫 捷*

(1.山東省電力中心醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250001；2.青島經(jīng)濟(jì)技術(shù)開發(fā)區(qū)第一人民醫(yī)院，山東 青島 266555；3.山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所，山東 濟(jì)南 250062)

一氧化氮供體納米復(fù)合物的合成與性質(zhì)研究

王麗穎1*，楊彥萍2，王 麗1，王 兵3，孫 捷3*

(1.山東省電力中心醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250001；2.青島經(jīng)濟(jì)技術(shù)開發(fā)區(qū)第一人民醫(yī)院，山東 青島 266555；3.山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所，山東 濟(jì)南 250062)

一氧化氮供體納米復(fù)合物由谷胱甘肽(GSH)包覆的Mn摻雜的ZnSe量子點(diǎn)和一氧化氮(NO)光敏供體復(fù)合而成.它通過雙光子激發(fā)誘導(dǎo)RBS分解釋放NO可以實(shí)現(xiàn)NO的可控釋放.本方法順利實(shí)現(xiàn)了靜電自組裝，合成的納米復(fù)合材料作為智能藥物載體具有很大的開發(fā)潛力.該量子點(diǎn)納米復(fù)合材料對NO釋放采用雙光子激發(fā)的可控釋放，釋放的一氧化氮表現(xiàn)出顯著的癌癥細(xì)胞殺傷活性.

量子點(diǎn)；一氧化氮；腫瘤

量子點(diǎn)因?yàn)槠洫?dú)特的光學(xué)性能和生物醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用，在過去的五年中產(chǎn)生了廣泛的關(guān)注[1-2].在應(yīng)用中，量子點(diǎn)顯示出可調(diào)的、高效的和長時間的光致發(fā)光能力，并有超過有機(jī)染料和熒光蛋白的靈敏度和分辨率[3].然而，量子點(diǎn)中的有毒重金屬離子抑制了其在醫(yī)學(xué)進(jìn)一步的應(yīng)用[4].過渡金屬離子(如錳)摻雜量子點(diǎn)無重金屬離子可以克服傳統(tǒng)量子點(diǎn)以上問題.盡管錳離子也有一定的毒性，但相對而言它是可以接受的[4-5].

寬帶隙量子點(diǎn)如Mn離子摻雜ZnSe量子點(diǎn)作為新一代發(fā)光納米材料，引起了廣泛的關(guān)注.但以往的研究主要致力于摻雜Mn離子的ZnSe量子點(diǎn)的合成和光致發(fā)光應(yīng)用[5-8]，關(guān)于它的雙光子激發(fā)熒光(TPEF)特點(diǎn)及相關(guān)的應(yīng)用幾乎沒有任何報(bào)道.雙光子激發(fā)熒光量子點(diǎn)在化學(xué)和生物醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用有其獨(dú)特優(yōu)勢[9-11].摻雜Mn離子的ZnSe量子點(diǎn)雙光子吸收行為在已有文獻(xiàn)中有提及[12].但到目前為止，其引起藥物釋放并殺死癌細(xì)胞的報(bào)告還沒有.

在這里，我們介紹一種多功能納米復(fù)合材料，它是由谷胱甘肽(GSH)包覆的Mn摻雜的ZnSe量子點(diǎn)和一氧化氮(NO)光敏供體復(fù)合而成，順利實(shí)現(xiàn)了靜電自組裝，它通過雙光子激發(fā)誘導(dǎo)RBS光解釋放NO可以實(shí)現(xiàn)NO的可控釋放.作為智能藥物載體具有很大的開發(fā)潛力.該量子點(diǎn)納米復(fù)合材料對NO釋放采用雙光子激發(fā)的可控釋放，且釋放NO具有顯著的癌癥細(xì)胞殺傷活性，經(jīng)我們的研究證明這歸功于NO誘導(dǎo)的對癌細(xì)胞的細(xì)胞毒性.

作為光敏NO供體，RBS已經(jīng)在早期的研究報(bào)告中報(bào)道，在紫外光或可見光波長的照射下RBS光解產(chǎn)生NO的釋放[13-15].最近，譚連江等制備殼聚糖包覆摻雜錳的ZnS量子點(diǎn)，然后結(jié)合RBS形成量子點(diǎn) RBS殼聚糖復(fù)合材料[16].這些復(fù)合材料可以在雙光子激發(fā)下進(jìn)行NO的釋放，但復(fù)合材料的合成相對復(fù)雜.此外，此復(fù)合材料沒有進(jìn)一步應(yīng)用于腫瘤治療領(lǐng)域.相比之下，我們提出的量子點(diǎn)納米復(fù)合材料雙光子激發(fā)(1 130 nm激光)會引發(fā)NO釋放.而且釋放的NO有著顯著的癌細(xì)胞毒性.該智能量子點(diǎn)納米復(fù)合材料在雙光子激發(fā)下有著多種用途，比如利用控制NO釋放用于癌癥治療或心腦血管疾病的治療，這在生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用中有重要意義.

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑與儀器

氯化錳、亞硒酸鈉、谷胱甘肽，麥克林試劑；硝酸鋅，阿拉丁試劑；其他為常用分析純試劑.

昆山舒美超聲波清洗器KQ3200，昆山超聲儀器有限公司；CW紅外激光發(fā)射器，光纖通信技術(shù)有限公司；79-1磁力攪拌器，江蘇省金壇市環(huán)宇科學(xué)儀器廠；深度制冷EMCCD-DU897，安道爾科技公司；紫外可見分光光度計(jì)U3000，日立有限公司.

1.2 谷胱甘肽包覆的摻雜錳離子的ZnSe量子點(diǎn)的合成

谷胱甘肽包覆的摻雜錳離子的ZnSe量子點(diǎn)的合成使用王超課題組[4]的合成方法.在100 mL三頸燒瓶中加入1 mL 12.5 mol/L的MnCl2溶液，然后通入N2脫氣30 min.將新鮮制備的亞硒酸鈉溶液加入到N2飽和的氯化錳溶液中，在谷胱甘肽(GSH)作為穩(wěn)定劑的條件下調(diào)節(jié)pH至11.隨后，反應(yīng)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下回流30 min，溫度為95 ℃，然后加入10 mL 12.5 mol/L的Zn(NO3)2溶液繼續(xù)回流5 h.反應(yīng)中，錳、硒、鋅、谷胱甘肽的物質(zhì)的量比例為1∶25∶40∶1 200.5 h后，將混合物冷卻至室溫，再加入錳雜ZnSe量子點(diǎn)繼續(xù)攪拌可得谷胱甘肽包覆的摻雜錳離子的ZnSe量子點(diǎn).所得量子點(diǎn)可以采用乙醇沉淀純化，沉淀物離心分離，用乙醇-水洗滌多次，然后真空干燥.取得的粉末進(jìn)行表征研究.

1.3 谷胱甘肽包覆的摻雜錳離子的ZnSe量子點(diǎn)與一氧化氮供體納米復(fù)合物的合成

RBS,[ Fe4S3(NO)7]-Roussin Black Salt(陸森黑鹽)，是一種一氧化氮供體，可釋放NO.根據(jù)文獻(xiàn)[17]所述的方法進(jìn)行預(yù)處理，將RBS以固體形式放在惰性氣體中避光保存.在攪拌和超聲下，RBS水溶液10 mL緩慢滴加入量子點(diǎn)的水懸浮液形成量子點(diǎn)-RBS納米復(fù)合材料.不需任何后處理，所得到的量子點(diǎn)-RBS納米復(fù)合材料進(jìn)行表征和發(fā)射光譜的吸收值測定.這些材料可以用乙醇沉淀來純化，沉淀離心分離，用乙醇-水洗滌多次，然后干燥，在后續(xù)的實(shí)驗(yàn)中進(jìn)一步研究.

2 結(jié)果與討論

我們將谷胱甘肽包覆的摻雜錳離子的ZnSe量子點(diǎn)用透射電子顯微鏡(TEM)進(jìn)行了表征.所制備的量子點(diǎn)平均粒徑為6.7 nm且均勻分散.高分辨率TEM清晰顯示了納米晶體的晶格條紋，晶面間距為0.32 nm.選擇性區(qū)域電子衍射(SAED)圖像表明衍射環(huán)與ZnSe閃鋅礦相晶格匹配.量子點(diǎn)和納米復(fù)合物的電子自旋共振(ESR)光譜表明二者信號相似.

在靜電相互作用下，帶負(fù)電荷的RBS與帶正電的GSH的氨基在量子點(diǎn)表面結(jié)合，使QDs-RBS 納米復(fù)合材料形成.我們對量子點(diǎn)的光致發(fā)光進(jìn)行了研究，光致發(fā)光的激發(fā)光譜在385 nm有最大吸收峰，并且在1 130 nm有一個寬的吸收峰.這兩個典型的峰分別源于QDs-RBS 納米復(fù)合材料單光子吸收(SPA)和雙光子吸收(TPA)[18].此外，我們記錄了QDs-RBS 納米復(fù)合物的單和雙光子激發(fā)發(fā)射光譜.在圖1中，無論是單光子和雙光子誘導(dǎo)的發(fā)射峰都在570 nm.385 nm激光激發(fā)的SPA介導(dǎo)發(fā)射應(yīng)為錳離子狀態(tài)改變產(chǎn)生的.ZnSe量子點(diǎn)的光致發(fā)光未觀察到，表明錳離子摻雜在量子點(diǎn)內(nèi).

圖1 QDs-RBS 納米復(fù)合材料單和雙光子激發(fā)發(fā)射光譜Fig.1 Single- and two-photon excited PL emission spectra of QDs-RBS

2.1 QDs-RBS 納米復(fù)合物細(xì)胞毒性研究

為評價(jià)納米復(fù)合物的細(xì)胞毒性，HeLa細(xì)胞在10%血清的基本培養(yǎng)液中培養(yǎng)，在細(xì)胞培養(yǎng)箱中含有5% 的CO2，溫度37 ℃，Hela細(xì)胞用胰蛋白酶溶液表面分離，等分后接種到96孔板中.培養(yǎng)24 h后，在37 ℃下，用10 mL含有不同濃度(0,0.01,0.05,0.1,0.5,1 g/L)QDs-RBS和1 g/L的無血清細(xì)胞培養(yǎng)基代替原來的培養(yǎng)基.處理后的細(xì)胞孵育24 和48 h，在37 ℃下黑暗培養(yǎng)，或1 130 nm激光照射0～12.5 min，經(jīng)照射的細(xì)胞與不照射的低細(xì)胞死亡組對比.最后，對HeLa細(xì)胞的死亡率，采用MTT法檢測[18].

濃度為1 g/L下，相比陰性對照(HeLa細(xì)胞無QDs-RBS)超過88% (84%)的HeLa細(xì)胞無光照下存活24 h (48 h)，如圖2所示.在相同的條件下，不少于87%的HeLa細(xì)胞與量子點(diǎn)共培養(yǎng)后存活48 h，這些證明了在黑暗中此納米復(fù)合物的毒性很小.在利用激光器輸出的1 130 nm激光照射(0.5 W)后，我們發(fā)現(xiàn)HeLa細(xì)胞存活率明顯降低，如圖3所示.特別是12.5 min的連續(xù)激光照射導(dǎo)致幾乎全部的(不少于98%)HeLa細(xì)胞死亡，其陰性對照細(xì)胞死亡小于15%.此外，無復(fù)合物存在下，在照射功率高達(dá)5 W和5 min的連續(xù)照射， HeLa細(xì)胞存活率為90%.這些結(jié)果顯示，復(fù)合物沒有激光照射本身不能誘導(dǎo)顯著的細(xì)胞毒性，表明其低毒性不影響其在生物醫(yī)學(xué)系統(tǒng)中的應(yīng)用.

圖2 黑暗中與不同濃度QDs-RBS復(fù)合物孵育的HeLa細(xì)胞的存活率Fig.2 Viabilities of HeLa cells incubated with QDs-RBS of different concentrations in dark

圖3 黑暗中與1 130 nm激光照射(0.5 W)下與1.0 g/L的QDs-RBS復(fù)合物孵育的HeLa細(xì)胞存活率Fig.3 Viabilities of HeLa cells incubated with 1.0 g/L of QDs-RBS,in dark and under irradiation with a 1 130 nm laser of 0.5 W

2.2 QDs-RBS 納米復(fù)合物穩(wěn)定性研究

QDs-RBS納米復(fù)合物穩(wěn)定性研究需要記錄TPEF光譜測量和相應(yīng)的TPEF熒光強(qiáng)度.一個0～5 W可調(diào)連續(xù)波CW紅外激光發(fā)射器(1 130 nm)作為激光源和一個 Andor DU897 EMCCD作為信號采集器.納米復(fù)合材料的水懸浮液是由CW紅外激光在1 130 nm聚焦照射，TPEF熒光強(qiáng)度在500～650 nm波段記錄.具體來說，為探討該量子點(diǎn)納米復(fù)合物的穩(wěn)定性，復(fù)合物的水懸浮液(50 g/L)是在1 mmol/L PBS溶液(pH 7.4)和胎牛血清(10%)中37 ℃孵育[19-20].用1 130 nm激光照射(0.5 W)，記錄在不同的時間間隔(0～72 h)下復(fù)合物的TPEF熒光強(qiáng)度.此外，QDs-RBS的水懸浮液(50 g/L)也用2.5 W的激光持續(xù)照射，在不同的時間間隔檢測(0～2 h).

實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明，當(dāng)照射激光(2.5 W)達(dá)2 h，QDs-RBS的TPEF強(qiáng)度變?yōu)樵贾档?1%，這揭示了該材料低光漂白性能.QDs-RBS 復(fù)合材料在磷酸鹽緩沖液(PBS)和胎牛血清(FBS)中孵育72 h后， TPEF沒有顯著的下降(小于12%)，也沒有明顯的聚集或沉淀.上述結(jié)果說明了復(fù)合物的穩(wěn)定性，從而意味著該納米復(fù)合材料有潛在的生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用前景.

2.3 NO濃度的研究方法

為確定水溶性介質(zhì)(PBS,10 mmol/L,pH 7.4)中NO釋放速度，我們使用格里斯比色反應(yīng)來測量PBS中的亞硝酸鹽或硝酸鹽含量[21-26].測定方法是將含有復(fù)合物(1.0 g /L,5 mL) 的等量PBS溶液放入離心管在37 ℃水浴攪拌，分別用激光器輸出的1 130 nm激光照射(用不同的0～2.5 W輻射功率以及不同照射時間).經(jīng)過適當(dāng)?shù)臅r間，將PBS溶液離心10 min，取上清液(0.5 mL)，加入適量PBS，然后加入格里斯試劑組合(I)和格里斯試劑(II).之后，所得到的混合物溶液在室溫下避光孵育15 min，紫紅色的顏色立即出現(xiàn).用紫外可見光分光光度計(jì)在540 nm下記錄每個樣品溶液的吸光值.通過測定亞硝酸鈉的吸光度測定的標(biāo)準(zhǔn)曲線(0～100 umol/L)，計(jì)算NO的總釋放量.

算法如下所示:

R1=c1×0.005;

R2=c2×0.005 +c1×0.001;

R3=c3×0.005 +(c2+c1)×0.001;

.......

Rn=cn×0.005 +(cn-1+cn-2+……+c1)× 0.001

Rn表示NO總量，cn表示NO濃度.

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，照射的激光在不同功率的0.5～2.5 W下， NO釋放濃度隨激光功率的增加而增加，如圖4所示.沒有激光照射(0 W，在黑暗中)，幾乎沒有檢測到NO，表明無NO釋放.在NO的達(dá)到最大濃度后，開始緩慢減少，在較低的功率照射下，減少是不太明顯的.減少是由于NO的氧化.控制NO釋放的“開關(guān)”是1 130 nm激光照射(0.5 W).連續(xù)照射2.5 min后，釋放NO的濃度被記錄.停止照射2.5 min后，RBS的量子點(diǎn)納米復(fù)合材料再次連續(xù)照射2.5 min.如圖5所示，NO釋放曲線變?yōu)樘荻?，表示激光照射下該材料具有響?yīng)快、重復(fù)疲勞影響小的特點(diǎn).

圖4 不同照射功率下NO釋放示意圖Fig.4 Concentrations of NO released from QDs-RBS under irradiation of different irradiation powers

圖5 激光照射下QDs-RBS復(fù)合物釋放NO“開-關(guān)”示意圖Fig.5 “On-off” release behavior of NO from QDs-RBS in PBS irradiated by the laser

3 結(jié)論

研究了1 130 nm激光連續(xù)照射下TPEF誘導(dǎo)的NO釋放行為并進(jìn)行了NO的定量檢測，研究結(jié)果表明激光照射下QDs-RBS復(fù)合物具有響應(yīng)快、可持續(xù)釋放的特點(diǎn).穩(wěn)定性研究的結(jié)果說明了復(fù)合物的穩(wěn)定性，從而意味著該納米復(fù)合材料有潛在的生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用前景，用MTT試驗(yàn)檢查該納米復(fù)合材料的細(xì)胞毒性.發(fā)現(xiàn)復(fù)合物在激光照射下具有很強(qiáng)的細(xì)胞毒性，而沒有激光照射下其本身不能誘導(dǎo)顯著的細(xì)胞毒性，這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明上述細(xì)胞的死亡主要是由于光觸發(fā)NO釋放，其材料本身的低毒性不足以殺死細(xì)胞，故不影響其在生物醫(yī)學(xué)系統(tǒng)中的應(yīng)用.在1 130 nm激光輻照下，QDs-RBS復(fù)合物產(chǎn)生TPEF (約570 nm)，導(dǎo)致TPEF介導(dǎo)的RBS光解和NO的釋放，且產(chǎn)生的NO導(dǎo)致明顯的細(xì)胞毒性.這說明所合成的材料可以實(shí)現(xiàn)NO光控釋放和NO介導(dǎo)的癌癥治療.

綜上所述，本文報(bào)道了通過靜電相互作用的QDs-RBS的合成方法.并證明了該材料可以用于NO光控釋放.對該材料對其他疾病的治療作用，比如和NO有關(guān)的心腦血管疾病及炎癥，將做進(jìn)一步的研究.

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[責(zé)任編輯：劉紅玲]

Synthesis and properties study of nitric oxide donor nanocomposites

WANG Liying1*,YANG Yanping2,WANG Li1,WANG Bing3,SUN Jie3*

(1.ShandongElectricPowerCentralHospital,Jinan250001,Shandong,China;2.TheFirstPeople’sHospitalofQingdaoEconomicandTechnologicalDevelopmentZone,Qingdao266555,Shandong,China;3.InstituteofMateriaMedica,ShandongAcademyofMedicalSciences,Jinan250062,Shandong,China)

A multi-functional nano-composite material was prepared by composing glutathione (GSH) coated Mn-doped ZnSe quantum dots,and nitric oxide (NO) donor photosensitive composite.RBS induced by two-photon excitation can decompose to release NO to a monageable size.This method successfully realized electrostatic self-assembly,and a smart drug carriers has great potential for development.The quantum dot nanocomposites with controlled release of NO release of two-photon excitation.The releasing nitric oxide exhibit significant cancer cell killing activity.

chitosan quantum dots; nitric oxide; tumor

2016-09-27.

山東省自然科學(xué)基金(ZR2015YL041).

王麗穎(1981-)，女，碩士生，研究方向?yàn)樾哪X血管疾病.*

，E-mail：635775299@qq.com.

O62

A

1008-1011(2017)01-0108-05