支氣管熱成型術圍手術期抗生素應用的必要性分析

張文強，梁 丹?，陳繼昌

（柳州市婦幼保健院呼吸內(nèi)科，廣西 柳州 545001）

支氣管熱成形術（bronchial thermoplasty，BT）[1]是通過支氣管鏡介導，將熱源送到肺部各葉用以治療重度難治性哮喘的一項前所未有的介入技術。這幾年來隨著對該項技術更深入的研究和認識，全世界的醫(yī)院逐漸將BT應用于臨床，這項技術也慢慢走向成熟。BT的作用原理是通過高溫（即65℃）消融作用在平滑?。╝irway smooth musle，ASM）。這項新的介入治療技術的適應癥為：①年齡＞18歲；②吸入性激素聯(lián)合長效β2受體激動劑治療后，病情未能得到控制；③且有可能進一步惡化的難治性哮喘患者。BT是通過支氣管鏡在肺內(nèi)完成的操作，手術過程即使密閉無菌，但任何操作都存在感染的可能性，為了使預后達到預期效果，能否在圍手術期預防使用抗生素，此文就支氣管熱成形術圍手術期抗生素應用作一簡單綜述。

1 哮喘的概述

支氣管哮喘（簡稱哮喘）是氣道高反應相關的慢性炎癥性疾病，大多數(shù)為廣泛多變的可逆性氣流受限。流行病學示世界上約3億人口受哮喘困擾，預計2025年會在這數(shù)值上上升三分之一[1]。其中約5%為重度哮喘，其急診就醫(yī)頻率和住院頻率分別為輕中度哮喘的15倍和20倍，是哮喘治療費用增加和哮喘致殘、致死的主要原因[2]。哮喘患者的臨床表現(xiàn)主要為咳嗽、喘息、胸悶及呼吸困難等，引起這些癥狀的機制主要是氣道可逆性阻塞與氣道高反應（AHR）。2010年WHO發(fā)布重癥哮喘的概念：哮喘癥狀嚴重，癥狀惡化反復，常發(fā)生急性加重，伴隨慢性疾病表現(xiàn)，用藥物不能控制的病癥[3]。難治性哮喘發(fā)病的主要機理有以下四個方面[4]：家族遺傳因素、炎癥反應、激素抵抗、氣道重塑，這四個機制前后呼應、相互起作用。在臨床工作中用于治療哮喘的藥物有：糖皮質(zhì)激素和β2受體激動劑聯(lián)合吸入劑、β2受體激動劑、茶堿類藥物、白三烯受體拮抗劑、抗膽堿能藥物、抗IgE單克隆抗體、磷酸二酯酶抑制劑、白細胞介素13單克隆抗體、重組人白細胞介素4及抗IL-5單克隆抗體、腫瘤壞死因子α阻斷劑和新型吸入性長效支氣管舒張劑和激素[5]，上述藥物只能治標不能治本，雖然其能在一定程度上控制了支氣管哮喘的發(fā)生率，在根本上卻不能阻斷哮喘患者的氣道重塑與防止哮喘患者病情進一步惡化。查閱材料顯示哮喘疾病中重度哮喘雖然占的比例不大，約5%，然而這5%的患者發(fā)病次數(shù)多、治療棘手，一方面會影響生活質(zhì)量，另一方面也消耗了大量醫(yī)療資源，醫(yī)務人員對于有效治療重度哮喘診治方案一直在不停的探索。在這樣的背景下，支氣管熱成形術應運而生[6-9]。

2 氣道平滑肌（ASM）基本原理

氣道平滑肌細胞在難治性哮喘患者增生、肥大明顯，故劃分難治性與非難治性哮喘的金標準為ASM的變化。并且難治性哮喘患者的各種炎癥指標表達也較非難治性敏感。ASM增生、肥大的直接后果會使呼吸道管腔變窄，氣流流通受限，尤其在氣道收縮時這種狹窄、受限會更加凸顯，進一步會導致氣道持續(xù)性堵塞。由此得出結論，ASM是哮喘發(fā)病的主要靶器官，是哮喘發(fā)作的主要機制[10]。ASM沒有明確的生理功能及詳細的功能作用，查閱相關資料也沒有記載與ASM缺如的相關性病變[11]。因此我們可知，如果通過支氣管鏡高溫消融難治性哮喘患者的ASM，不但不會對ASM的生理功能造成影響，卻能削弱呼吸道收縮引起的氣道痙攣狹窄和氣道阻力，也能消除哮喘患者的氣促、喘息癥狀，由此可知BT的可行性、安全性與有效性。

3 支氣管熱成形術

BT的主要作用原理是，體外的射頻發(fā)生器經(jīng)支氣管鏡與電極連接匯合在支氣管管壁上，使交流電磁波到達ASM，并使感應組織中的帶電離子震蕩后產(chǎn)熱，導致增生、肥大的平滑肌細胞凝固、壞死，最后使ASM消融、減弱反應性，且有部分扭轉呼吸道結構重塑的作用[12]，因此而將其命名為“支氣管熱成形術”。近日Wechsler等[13]通過一系列的與安全數(shù)據(jù)。雖然有很多試驗數(shù)據(jù)來證實BT的治療效果，可還有一些疑惑未能解開[14]。BT的治療原理看似簡單，卻需要操作者嚴格掌握手術適應癥與具體操作步驟。醫(yī)務人員要充分認識并掌握BT的適應癥，不能一味的讓重度哮喘患者進行BT治療。此外，有少許臨床試驗數(shù)據(jù)說明了重癥哮喘患者經(jīng)過支氣管熱成形術治療后的副作用：①部分病人喘息癥狀會加重；②會加大氣管擴張藥物的治療劑量；③發(fā)生呼吸道感染等一系列并發(fā)癥[15]。

4 圍手術期抗生素的應用

抗生素作為預防術后感染的應用較為常見，在感染前使用抗生素這能減少患者術后的感染率，卻要嚴格掌握抗生素的使用原則，否則不僅不能預防感染，還會增大二重感染的幾率[16]。預防BT術后感染應用抗生素的前提，必須要徹底掌握不同抗生素的作用機制及耐藥性。進而再根據(jù)不同的適應癥選擇合適的抗生素，抗菌藥物的大量使用不僅消耗了醫(yī)療資源，也會增加患者的經(jīng)濟負擔，負面效果不容樂觀。圍手術期預防應用抗菌藥物的黃金時間應在可能發(fā)生感染前使患者的相關組織達到藥物的作用濃度，以阻斷之后的細菌生長繁殖，而不是術后返回病房才給予抗生素。因為術后才給予抗生素不能起到抑制或消滅已經(jīng)存在組織內(nèi)的細菌。引起圍手術期感染的大多數(shù)是細菌，這幾年許多新型廣譜抗生素的發(fā)現(xiàn)及抗菌藥物的濫用，細菌的耐藥性也逐年增加，圍手術期的感染菌種也發(fā)生了大變革，革蘭氏陰性菌已躍居一線，混合感染的地位明顯上升，革蘭氏陽性也慢慢增長，厭氧菌的感染地位也較明顯[17]。在選用抗生素就需要多方統(tǒng)籌。圍手術期預防性應用抗生素是時間較短或者僅使用一次，因無量的累計，藥物的副作用也隨之減少，也解決了耐藥性等困惑。預防切口感染是圍手術期使用抗生素的首要目的，不是任何手術都需要使用抗生素的，適應證為：①手術過程中可能會對消化系統(tǒng)、呼吸道、生殖系統(tǒng)有影響的大型手術；②患者自身存在高危因素，如糖尿病、冠心病、腫瘤、高齡等；③清潔的大手術，如心臟及血管手術、頭部開顱等；④介入手術，如心臟支架手術、人工瓣膜置換術等；⑤術前嚴重感染的患者[18]。

5 BT圍手術期的抗生素應用的基礎

BT利用氣管鏡將熱源送入肺部屬于侵入手術，會損傷局部粘膜的完整性和保護屏障。因BT術后患者，支氣管粘膜因受到高溫的影響，首先出現(xiàn)纖毛運動和毛細胞的破壞，發(fā)生支氣管周圍水腫，滲出增加[19]，由此排痰功能下降，大量分泌物蓄積于支氣管末端，極易繼發(fā)肺部感染；其次，BT治療，經(jīng)導管直接接觸支氣管粘膜并作用于支氣管平滑肌，局部支氣管粘膜相當于輕度燒傷[20]，雖然支氣管平滑肌得到一定程度的修復，但局部支氣管粘膜因高溫而致?lián)p害不容忽視，局部支氣管粘膜修復時間為5～7天，而期間粘膜的生理作用受損，免疫防御功能同時下降，由此而激發(fā)局部肺組織的感染的幾率將明顯增大[21]。中日友好醫(yī)院曾發(fā)生1例患者3次操作發(fā)生3次肺炎[22]，那么是否給予抗生素治療？怎么給？給多少是我們期待解決的首要問題，目前國內(nèi)多家醫(yī)院BT圍手術期給予抗生素治療，均缺乏相關對照，且無相關報道，給予抗生素應根據(jù)呼吸道的解剖特點及呼吸道正常菌落的分布及地區(qū)間耐藥菌的分布特點，及術后經(jīng)支氣管鏡灌洗液的細菌培養(yǎng)及藥敏結果給予有針對性的抗菌藥物，是BT順利實施的基礎。同時術后24～72小時經(jīng)電子支氣管鏡于術后支氣管反復灌洗，引流分泌物及細菌培養(yǎng)，不僅能預防痰栓形成堵塞氣道而且可獲得抗菌藥物使用的依據(jù)。

6 總 結

哮喘是一種常見的慢性呼吸性疾病，由機體免疫功能發(fā)生紊亂引起，病因主要是氣道慢性炎癥和高反應性。BT圍手術期抗生素的臨床應用，需密切觀察和預防藥物的副作用，長期使用的有效劑量也需要大量臨床的實驗研究證實。

綜上所述，支氣管哮喘是臨床較常見的疾病，治療哮喘的原則是控制癥狀，預防病情惡化，盡可能保留肺的正常生理功能，避免不可逆的氣流受限，讓患者的生命得以延長。近年來，隨著對哮喘更深入研究和認識，治療哮喘的新思想、新技術不斷涌現(xiàn)，對醫(yī)務工作者在哮喘的診斷及治療獲益頗大。雖然BT已經(jīng)得到FDA批準用于治療重度難治性哮喘，也有一定數(shù)量的臨床試驗數(shù)據(jù)說明BT的安全性、可行性、有效性、長久性。但BT的臨床研究最長的隨訪時間僅為5年[23-24]。而BT終究為一種新的介入治療技術，需要探討及思考的問題仍較多，且BT國內(nèi)暫無明確相關實踐指南，為了防止該項技術亂用、濫用，制定相應操作規(guī)范迫在眉睫。BT圍手術期的抗生素應用有利于預防術后感染的發(fā)生率，對哮喘的控制也有一定作用，已有術后1個月大咯血、術后14個月肺膿腫及術后因黏液栓反復肺不張的個案報道[25-26]，如在今后的臨床試驗能中有大量樣本的研究來進一步證實其作用，相信會更具有說服力。最后，BT能如期達到治療效果，是需要以下四個因素相互作用：①需要操作者豐富的支氣管鏡經(jīng)驗；②術前熟悉掌握病例禁忌癥與適應癥；③術中對患者的精心管理；④術后嚴密的病情觀察及出院后的隨訪。只有這樣才能保證整個操作過程安全有效，且能達到預期的治療效果。至于圍生期是否使用抗生素，期待國內(nèi)更多的研究及大樣本的支持。

[1] Marie-Christine Dombret1, Khuder Alagha, Louis Philippe Boulet, et al. Bronchial thermoplasty: a new therapeutic option for the treatment of severe, uncontrolled asthma in adults[J]. Eur Respir Rev,2014,23:510-518.

[2] 林江濤.努力提高我國難治性哮喘的防治和研究水平[J].中華結核和呼吸雜志,2010,33(8):561-563.

[3] Boulet LP, Laviolette M. Is there a role for bronchial thermoplasty in the treatment of asthma[J]. Canadian Respiratory Journal,2012,19(3):191.

[4] Mayse ML, Laviolette M, Rubin AS. Clinical pearls for bronchial thermoplasty[J]. Bronchology and Interventional Pulmonology,2007,14:115-123.

[5] World Health Organization. Global surveillance,prevention and control of chronic respiratory diseases:a comprehensive approach[J]. Global Alliance against Chronic Respiratory Diseases,2014,15:130-139.

[6] Brown RH. Wizeman W. Danek C. et a1. In vivo evaluation of the effectiveness of bronchial thermoplasty with computed tomography[J]. J Appl Physi ol(1985),2005,98(5):1603-1606.

[7] Danek CJ, Lombard CM, Dungworth DL, et a1. Reduction in airway hyperresponsiveness to methacholine by the application of RF energy in dogs[J]. J Appl Physi ol(1985),2004,97(5):1946-1953.

[8] Cox PG, Miller J, Mitzner W, et a1. Radiofrequency ablation of airway smooth muscle for sustained treatment of asthma: preliminary investigation[J]. Ear Respir J,2004,24(4):659-663.

[9] Cox G, Thomson N, Rubin AS, et a1. Asthma control during the year after bronchial thermoplasty[J]. N Engl J Med,2007,356(13):1327-1337.

[10] Berair R 1, Brightling CE. Asthma therapy and its effect on airway remodelling[J]. Drugs,2014,74:1345-1369.

[11] Bousquet J, Mantzouranis E, Cruz AA, et al. Uniform de fi netion of asthma severity, control, and exacerbations:Document Presented forthe World Health Organization Consultation on Severe Asthma[J]. J Allergy Clin Immunol,2010,126:926-938.

[12] WuDi, WangKe. Status and Progressin Treatment of Bronchial Asthma[J]. Medical Recapitulate,2013,19:665-666.

[13] Wechsler ME, Laviolette M, Rubin AS, et al. Bronchial thermoplasty: long-term safety and effectiveness in patients with severe persistent asthma[J]. J Allergy Clin Immunol,2013,132:1295-1302.

[14] Wahidi MM, Kraft M. Bronchial thermoplasty for severe asthma[J]. Am J Respir Crit Care Med,2012,185:709-714.

[15] Torrego A, Solà I, Munoz AM, et al. Bronchial thermoplasty for moderate or severe persistent asthma in adults[J]. Cochrane Database Syst Rev,2014,3:121-132.

[16] 董根生,畢大衛(wèi),季聰華,等.圍手術期抗生素的合理應用[J].中國骨傷,2009(10):613-614.

[17] Thomson NC, Rubin AS, Niven RM, et al. Long-term (5 year) safety of bronchial thermoplasty: Asthma Intervention Research (AIR) trial[J]. BMC Pulmonary Med,2011,11:8.

[18] Murgu SD, Colt HG. Interventional bronchoscopy from bench to bedside:new techniques for central and peripheral airway obstruction[J]. Clin Chest Med,2010,31:101-115.

[19] 鄭立.呼吸道燒傷的處理[J].國際耳鼻咽喉頭頸外科雜志,1977(1):37-38.

[20] 彭瑞云,王德文,等.光輻射燒傷的病理變化.軍事醫(yī)學病理學,1997:200-202.

[21] 李煒,史華民,張電,等.呼吸道吸入性肺損傷.臨床使用急癥手冊,1996:164-167.

[22] 林江濤,裘若帆.重視支氣管熱成形術治療重度支氣管哮喘的適宜人群及作用機制研究.Chin J Tuberc Resbir Dis,March 2016,39(3):161-163.

[23] Thomson N, Rubin A, Niven RM, et a1. Long-term(5 year) safety of bronchiM thermoplasty: Asthma intervention research (AIR) trial[J]. BMC Pulmonary Med,2011,1l(11):8.

[24] Wechsler at, Laviolette M, Rubin AS, et a1.BronehiMthermoplasty: long-term safety and effectiveness in patients with severe persistent asthma[J]. J Allergy Clin Immunol,2013,132(6):1295-1302.

[25] Facciolongo N, Menzella F, Lusuardi M, et a1. Recurrent lung ateleetasis from fibrin plugs as a very early complication of bronchial thermoplasty: a case report[J].Muhidiscip Respir Med,2015.10(1):9.

[26] Balu A, Ryan D, Niven R. Lung abscess as a complication of bronchial thermoplasty[J]. J Asthma, 2015,52(7):740-742.