球孢子菌病的流行病學、臨床表現(xiàn)及診治進展

吳吉芹，朱利平

復旦大學附屬華山醫(yī)院感染科，上海 200040

·綜述·

球孢子菌病的流行病學、臨床表現(xiàn)及診治進展

吳吉芹，朱利平

復旦大學附屬華山醫(yī)院感染科，上海 200040

球孢子菌病是球孢子菌感染人類所致的疾病。傳統(tǒng)認為其流行區(qū)域僅限于美洲部分地區(qū)，但隨著全球人口流動，非疫區(qū)的輸入性病例報道日漸增多。一些新近研究也對其傳統(tǒng)流行病學觀念提出了挑戰(zhàn)。此外，球孢子菌病的臨床表現(xiàn)多樣，從輕微的自限性呼吸道感染到嚴重的全身播散性感染均可發(fā)生，給診斷帶來了很大的困難。因此，盡管中國并非傳統(tǒng)概念上的球孢子菌病疫區(qū)，國內感染病工作者仍有必要對其現(xiàn)狀有所了解。本文針對球孢子菌病的流行現(xiàn)狀及診療進展進行綜述。

球孢子菌??；流行病學；診斷；治療

球孢子菌病是一種地方流行性真菌病。傳統(tǒng)認為其疫區(qū)僅限于美洲部分地區(qū)，但其他國家和地區(qū)也有散發(fā)的輸入性病例報道。我國報道的數(shù)十例個案中，包括輸入性及非輸入性病例。球孢子菌病病原體為球孢子菌(Coccidioidesspp.)。與其他病原性真菌相比，球孢子菌的傳播性和致病性較強，因此在美國政府制定的潛在危險生物武器病原體列表中，其是唯一在列的真菌[1]。球孢子菌屬雙相真菌，在環(huán)境中營腐生生活，呈菌絲相，表現(xiàn)為分隔成段的有傳染性的關節(jié)孢子，也稱為關節(jié)菌絲型；在人及動物組織中則形成球形厚壁孢子囊，內含許多內生孢子，也稱為孢子型或小球體(spherule)[2]。球孢子菌屬包括C.immitis和C.posadasii，均可致病。C.immitis與C.posadasii在基因組和轉錄組水平上有差異，但菌種形態(tài)學、表型特點和致病性十分相似，因此臨床上一般不加以細分，統(tǒng)稱為球孢子菌[3-4]。

1 發(fā)現(xiàn)史

首例球孢子菌感染病例于1892年由阿根廷報道，并誤認為是一種原蟲感染，后來證實其病原體為一種真菌[5]。幾十年后，球孢子菌感染的真實面貌才得到揭示。1929年，一名醫(yī)學生Chope在斯坦福大學Dickson教授實驗室接觸球孢子菌培養(yǎng)物后出現(xiàn)胸痛、咳嗽、膿血痰，1個月后出現(xiàn)皮膚結節(jié)性紅斑。隨后，Dickson等在研究美國加利福尼亞州圣華金河谷(San Joaquin Valley)的一種地方流行病山谷熱(valley fever)時，發(fā)現(xiàn)該病的常見表現(xiàn)(如急性發(fā)熱、胸痛、肺部病灶及遲發(fā)的皮膚結節(jié)性紅斑)與Chope的癥狀十分相似。Dickson等報道了5例類似患者，并推測山谷熱可能為球孢子菌感染所致。不久，Smith等在圣華金河谷對432例山谷熱患者進行調查，發(fā)現(xiàn)多數(shù)患者在出現(xiàn)山谷熱癥狀后2～17 d內球孢子菌素皮試轉陽，證實了球孢子菌感染與山谷熱之間的關系。

2 流行病學及變遷

根據(jù)土壤樣本的檢出情況，傳統(tǒng)觀點認為球孢子菌的分布局限于美洲西海岸區(qū)域[1]。在美國境內，C.immitis的分布局限于加利福尼亞州；C.posadasii則主要分布于美國亞利桑那州南部和西部，流行區(qū)向東延伸至德克薩斯州，北至猶他州，南至墨西哥。美國早期一項大規(guī)模人群流行病學研究調查了88 000人的球孢子菌素皮試結果，提示球孢子菌素反應陽性人群也呈現(xiàn)類似的地域分布特點。 美國疾病預防控制中心(Centers for Disease Control and Prevention，CDC)一項調查顯示，1998—2011年全美上報的117 717例球孢子菌病患者中97%來自亞利桑那州和加利福尼亞州[6]。此外，南美洲的一些國家，如委內瑞拉、阿根廷、巴拉圭、哥倫比亞、玻利維亞等，也有一定發(fā)病率[7]。以上球孢子菌病流行區(qū)多為半干旱氣候，冬季溫和，利于真菌繁殖；夏季炎熱，有助于關節(jié)孢子的傳播。這些地區(qū)的土壤具有堿性、高鹽、富含有機物等特點，不利于其他微生物存活，卻有利于球孢子菌的生長[8]。

盡管球孢子菌病的總體分布情況相對穩(wěn)定，但流行病學呈現(xiàn)出一些值得注意的新特點。首先，球孢子菌病的發(fā)病率呈逐漸上升趨勢；其次，非疫區(qū)國家輸入性病例報道增多；最后，非傳統(tǒng)疫區(qū)非輸入性病例出現(xiàn)。

根據(jù)美國CDC的數(shù)據(jù)，球孢子菌的發(fā)病率在1988年為5.3/10萬，隨后逐年上升，至2011年已達42.6/10萬，升高近10倍。另一研究調查了2000—2012年美國加利福尼亞州兒童中球孢子菌病的發(fā)病率，結果提示年發(fā)病率同樣呈升高趨勢[9]。

美洲以外的國家中，球孢子菌病輸入病例的報道也呈增多趨勢。早在1967年，挪威學者就報道了1例球孢子菌病輸入性病例。此后，多個國家和地區(qū)，包括法國、德國、波蘭、荷蘭、意大利、土耳其、澳大利亞、韓國、日本、印度等，均先后報道了球孢子菌病輸入性病例，這些病例在發(fā)病前均有疫區(qū)旅行或居住史[10-20]。

近期，有國內學者對1958—2015年中國地區(qū)球孢子菌病例報道進行了總結和綜述[21]。令人意外的是，在納入的30例球孢子菌感染病例中，高達24例(80%)無明確疫區(qū)接觸史，這一現(xiàn)象對我國不是球孢子菌病疫區(qū)的傳統(tǒng)流行病學觀念提出了挑戰(zhàn)。無獨有偶，新近埃及學者報道了1例蘇丹裔兒童患播散性球孢子菌病，而該患兒并無任何疫區(qū)接觸史[22]。在美國的非流行地區(qū)，盡管大部分球孢子菌病患者有流行區(qū)旅行或居住史，但仍有部分病例并無明確疫區(qū)接觸史[23-24]。值得注意的是，2010—2011年美國在遠離流行區(qū)的華盛頓地區(qū)報道了3例球孢子菌感染病例，并于當?shù)赝寥乐蟹蛛x到球孢子菌菌株，經(jīng)基因測序鑒定這3例患者的臨床分離株與環(huán)境分離株相同[25-27]。以上研究提示，隨著人類活動和環(huán)境的變化，球孢子菌的定植區(qū)域可能已超出以往傳統(tǒng)認識中的北美西南沿海地域，到達美國其他地區(qū)，甚至包括中國在內的其他國家，這有待后續(xù)研究進一步證實。

3 臨床表現(xiàn)和易感因素

球孢子菌主要存在于土壤、空氣、水、動物皮毛和糞便中，主要經(jīng)呼吸道吸入感染，也可因外傷后經(jīng)皮膚感染而發(fā)病。感染后，50%～60%患者呈無癥狀隱性感染，40%患者有自限性的感冒或流感樣癥狀，10%患者可發(fā)展為肺炎，<1%患者發(fā)展為播散性感染[28]。

累及肺部的球孢子菌病，根據(jù)臨床表現(xiàn)和影像學特點可分為急性、播散性和慢性肺炎。急性肺部感染患者常見影像學表現(xiàn)為肺葉或肺段實變、多節(jié)段實變或結節(jié)性病灶。播散性肺部感染患者則表現(xiàn)為均一的彌漫性粟粒樣病灶。約5%的急性肺部感染進一步慢性化，出現(xiàn)結節(jié)病灶、浸潤灶、空洞、胸腔積液等多種表現(xiàn)[29]。感染早期，患者還常出現(xiàn)皮膚結節(jié)性紅斑、多形紅斑及對稱性多關節(jié)痛等反應性癥狀。

播散性感染最常涉及的部位為皮膚、骨骼和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，但實際上可能累及任何臟器。臨床癥狀因受累臟器而異，可伴發(fā)熱、寒戰(zhàn)、盜汗、體重減輕、肌肉疼痛及疲乏等全身癥狀。嚴重播散性感染可致感染性休克[22,30]。由于播散性感染臨床表現(xiàn)復雜多變，容易誤診，尤其是軟組織團塊樣病灶極易誤診為惡性腫瘤[31-33]，即使是正電子發(fā)射計算機斷層顯像/計算機斷層掃描(positron emission tomography/computed tomography，PET/CT)也難以將兩者完全區(qū)分[34]。

與許多其他感染性疾病一樣，人體對球孢子菌病的易感性及發(fā)展為慢性肺炎或播散性感染的危險與其免疫狀態(tài)密切相關。一些免疫缺陷狀態(tài)，如人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染、器官移植、免疫抑制劑(包括細胞因子拮抗劑)使用等均可增加發(fā)病及播散風險[2]。

此外，不同種族之間發(fā)生播散性感染的風險有明顯差異，非裔人群發(fā)生播散性球孢子菌病的風險約為高加索人種的10倍，而亞裔人種發(fā)生播散性感染的風險則與高加索人種相近。至于種族易感性差異的原因，目前尚不清楚[35]。盡管球孢子菌病的男性發(fā)病率及播散性感染風險高于女性，但孕期女性發(fā)生嚴重球孢子菌感染的風險明顯增高[36]。

4 實驗室診斷方法

診斷球孢子菌感染需結合患者的流行病學接觸史、臨床表現(xiàn)、實驗室檢查和影像學表現(xiàn)等綜合考慮。感染的確診依賴從無菌體液或組織培養(yǎng)到具有特征性關節(jié)孢子的絲狀真菌，或病理學檢查發(fā)現(xiàn)特征性的小球體結構。疑診球孢子菌病的臨床標本分離培養(yǎng)必須在生物安全2～3級實驗室中進行。病理學檢查常用的特殊染色方法包括哥氏六胺銀(Gomori methenamine silver，GMS)、鈣熒光白(calcofluor white，CFW)和過碘酸希夫(periodic acid-Schiff，PAS)染色[37]。但培養(yǎng)和病理學檢查的陽性率較低，且病理學檢查因有創(chuàng)而不能廣泛開展，因此還需血清學手段以輔助診斷。

人體針對球孢子菌產(chǎn)生的IgM或IgG均無保護作用，但對診斷及患者預后判斷有重要價值。目前商品化試劑盒所使用的檢測方法和檢測抗體類型(IgM或IgG)略有差異。其中酶免疫分析(enzyme immunoassay，EIA)和免疫擴散均為定性試驗，可同時檢測IgM和IgG，敏感性較好，主要用于診斷。補體結合試驗(complement fixation test，CF)僅檢測IgG，敏感性較差，但可定量，可作為療效監(jiān)測和預后判斷指標，即CF效價>1∶32提示播散可能性大，CF效價下降提示病情好轉[36]。值得注意的是，血清學抗體檢測僅在流行地區(qū)作為常規(guī)檢測手段，非疫區(qū)(包括我國)的許多臨床實驗室并不開展抗體檢測，因此輸入性病例的診斷更為困難。

近期有學者開發(fā)了通過檢測腦脊液球孢子菌抗原診斷球孢子菌腦膜炎的方法，結果顯示抗原的靈敏度和特異度分別達93%和100%，優(yōu)于腦脊液培養(yǎng)(靈敏度7%)和抗體檢測(靈敏度67%～85%)，對球孢子菌中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的診斷具有重要價值[38]。

5 抗真菌治療

根據(jù)臨床類型不同，球孢子菌病的治療方案差異甚大。輕癥者不需積極治療即可自愈，而重癥者治療難度大、預后差。由于慢性、播散性感染常遷延不愈，且停藥后復發(fā)率高，故療程長達數(shù)月、數(shù)年，甚至終身。美國感染病學會(Infectious Disease Society of America，IDSA)2005年發(fā)表了球孢子菌病的治療指南[28]，又于2016年發(fā)表了更新版指南[39]。根據(jù)該指南的推薦意見，對于免疫正常宿主急性肺部感染，由于一般為自限性病程，故無需抗真菌治療，只需定期隨訪；而對于慢性肺部感染、播散性感染或免疫低下患者的感染，則首選唑類藥物(氟康唑、伊曲康唑)治療。兩性霉素B治療球孢子菌感染療效確切，但不良反應較大，一般不作為首選抗真菌藥物，僅用于以下情況：唑類藥物無法耐受或療效不佳者、嚴重骨關節(jié)病變者、免疫低下且肺部病灶迅速進展或肺外播散者。此外，因氟康唑有致畸風險，故孕早期患者推薦使用伊曲康唑或兩性霉素B治療。腦膜炎患者推薦首選氟康唑或伊曲康唑治療，次選其他唑類藥物或鞘內注射兩性霉素B。

由于球孢子菌病是相對少見的感染，目前關于其最佳治療方案的研究證據(jù)尚不充分，迄今僅有一項隨機對照臨床研究發(fā)表，其余研究均為系列案例分析或個案報道[40]。治療方面尚存在許多有待探究的問題，尤其是目前球孢子菌腦膜炎的治療效果仍不盡人意。Mathisen等在一項回顧性研究中比較了兩個時間段球孢子菌腦膜炎患者的治療和預后，結果顯示1980年以前(氟康唑尚未上市)患者病死率為39%，而1993年以后盡管大部分患者接受了一線藥物氟康唑治療，病死率仍高達40%，并未下降[41]。此外，伏立康唑、泊沙康唑、卡泊芬凈等較新的抗真菌藥物對球孢子菌病的療效尚不完全明確，雖已有個案和小規(guī)?；仡櫺苑治鎏崾具@些藥物可能有效，但仍有待更多臨床研究確認[42-44]。

6 實驗室暴露的預防與處理

球孢子菌培養(yǎng)物的意外暴露是引起感染的重要方式，即使是非疫區(qū)的實驗室也可能從輸入性病例標本中培養(yǎng)到球孢子菌，因此微生物實驗室需對此提高警惕。2016年的IDSA指南中專辟了一節(jié)，涉及實驗室暴露的預防及暴露后的處理流程[39]。重要的預防措施包括：所有絲狀真菌培養(yǎng)物均必須在生物安全柜內方可打開，當臨床醫(yī)師疑診球孢子菌病時，應及時告知微生物實驗室人員。一旦實驗室暴露發(fā)生，應迅速撤離人員。對可能污染的空間，需先行封鎖，再進行消毒滅菌處理。對所有可能暴露的人員進行登記，留取基線血樣檢測抗體，并行球孢子菌素皮試。對發(fā)生暴露的非孕期人員，給予氟康唑400 mg每日一次口服，預防性治療6周，并觀察隨訪至少6周。

7 結語

綜上所述，從球孢子菌病首次報道至今，100余年來人們對其的研究和認識不斷深入，但仍未攻克。目前球孢子菌病的發(fā)病率持續(xù)上升，并已從一個小范圍的地方流行性真菌病轉變成全美洲乃至全球關注的公共衛(wèi)生問題。隨著HIV感染的流行和現(xiàn)代醫(yī)學的進展，獲得性免疫缺陷綜合征(acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)、器官移植和免疫抑制劑使用等特殊人群的球孢子菌感染也成為關注熱點。輕癥球孢子菌病呈自限性，不需抗真菌治療；而重癥感染，尤其是腦膜炎患者，即使經(jīng)積極抗真菌治療，病死率仍居高不下。未來研究需著眼于球孢子菌病的防控及探索更有效的治療方案。我國球孢子菌病病例中，既有輸入性病例，也有大量疑似本土發(fā)生的病例。因此，一方面應對輸入性病例有足夠的警惕性，另一方面有必要針對本土病例居住區(qū)的環(huán)境菌株進行調查，以解答我國是否為球孢子菌病另一潛在疫區(qū)的重要問題。

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. ZHU Liping, E-mail: zhulp@fudan.edu.cn

Recent advances in epidemiology, clinical manifestations, diagnosis and treatment of coccidioidomycosis

WU Jiqin, ZHU Liping

DepartmentofInfectiousDiseases，HuashanHospital，F(xiàn)udanUniversity，Shanghai200040,China

Coccidioidomycosis, an infection caused byCoccidioidesspp., is traditionally recognized as an endemic fungal disease mainly restricted in part of North America. However, imported cases in non-endemic areas are increasingly reported, indicating a paradigm shift on the epidemiology of coccidioidomycosis. The clinical manifestations of coccidioidomycosis vary significantly, ranging from mild self-limited upper respiratory infection to severe disseminated ones, leading a challenge for the diagnosis of the disease. Although China is not an endemic area of coccidioidomycosis, it is important for domestic healthcare providers to stay alert of the disease. This review aims to summarize the current advances in the epidemiology and clinical aspects of coccidioidomycosis.

Coccidioidomycosis; Epidemiology; Diagnosis; Treatment

朱利平

2016-11-10)