匹伐他汀多效藥理作用在臨床應用新進展

杜 宇，于明玉，劉志軍?

（1.濰坊醫(yī)學院病原生物學教研室，山東 濰坊 261053；2.濰坊醫(yī)學院臨床醫(yī)學院，山東 濰坊 261053）

匹伐他汀多效藥理作用在臨床應用新進展

杜 宇1，于明玉2，劉志軍1?

（1.濰坊醫(yī)學院病原生物學教研室，山東 濰坊 261053；2.濰坊醫(yī)學院臨床醫(yī)學院，山東 濰坊 261053）

HMG-CoA還原酶抑制劑是高膽固醇治療的一線藥物，匹伐他汀是新一代HMG-CoA還原酶抑制劑，除了直接降血脂作用效果外，還具有抗動脈粥樣硬化低密度脂蛋白膽固醇的水平，促進內皮血管生成、冠狀動脈斑塊穩(wěn)定性、免疫調節(jié)和抗炎癥、抗氧化應激等作用，目前在心血管疾病的預防中占據重要地位，臨床應用廣泛，本文圍繞其藥理作用在臨床應用新進展做一綜述，為臨床應用提供參考依據。

匹伐他?。凰幚碜饔?；臨床應用

HMG-CoA還原酶抑制劑（他汀類）抑制膽固醇的生物合成，因此，他汀類藥物在治療高膽固醇血癥中成立，他們在心血管事件的一級和二級預防中廣泛應用。他汀類藥物分為天然化合物和人工合成化合物，目前藥物已發(fā)展至第三代，常用藥物包括：天然藥物第一代辛伐他汀（simvastatin）和洛伐他?。?ovastatin），第二代普伐他?。╬ravastatin）；人工合成藥物第二代氟伐他?。╢luvastatin），第三代羅伐他?。╮osuvastatin）和阿托伐他汀（atorvastatin），匹伐他?。╬itavastatin）等。匹伐他汀是日本開發(fā)的新型他汀類藥物，于2003獲得批準上市，其活性成分為匹伐他汀鈣，具有顯著降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的效應，作用機制與阿伐他汀類似。匹伐他汀對肝臟具有高度選擇性，極少受代謝的影響，吸收良好，血漿半衰期長，藥物相互作用少，安全性好等特點。匹伐他汀除了直接降血脂作用效果外，還具有抗動脈粥樣硬化低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的水平，促進內皮血管生成、冠狀動脈斑塊穩(wěn)定性、免疫調節(jié)和抗炎癥、抗氧化應激等作用，對2型糖尿病的治療作用也在不斷被發(fā)現(xiàn)和應用。本文圍繞降其藥理作用在動物實驗及體外研究方面進行綜述。

1 藥理作用及其應用。

1.1 強效降血脂

膽固醇合成過程中的限速酶是HMG-CoA還原酶，匹伐他汀和HMG-CoA還原酶結構具有相似性，通過競爭性抑制發(fā)揮強力拮抗抑制作用，導致膽固醇在肝細胞中合成減少，其作用強度是阿托伐他汀的五百多倍。在極低濃度下，匹伐他丁能誘導LDL受體mRNA的合成，LDL受體數(shù)量和活性顯著增加，通過LDL受體途徑促進LDL和VLDL從血漿中清除，使血漿LDL-C、VLDL-C及TC濃度降低[1]。臨床試驗發(fā)現(xiàn)，匹伐他汀降低LDL和TC更明顯。

1.2 抗動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化是血脂異常和脂蛋白之間復雜相互作用的結果，動脈粥樣硬化形成的基礎是泡沫細胞積累氧化型LDL（OX-LDL），他汀類藥物顯示可以降低氧化型LDL的致動脈粥樣硬化作用[2]。他汀類藥物誘導人血清氧磷酶-1（PON-1）的基因的活化抑制LDL氧化。匹伐他汀可下調巨噬細胞清道夫受體CD36的表達，減少對氧化型LDL的攝取，同時匹伐他汀還可降低干膽固醇血癥患者凝集素樣氧化LDL受體，但與LDL-C降低無關[3，4]。在中度高膽固醇血癥兔中，匹伐他汀發(fā)現(xiàn)是通過抑制巨噬細胞積聚和泡沫細胞抑制動脈粥樣硬化形成[4]。匹伐他汀能顯著抑制血管緊張素Ⅱ的產生，減少氧化性低密度脂蛋白受體表達，減少單核細胞進入內膜，抑制泡沫細胞積累，從而發(fā)揮抗動脈粥樣硬化作用。匹伐他汀還能誘導多個控制基因作用，改善內皮細胞功能，減少炎癥，防止血栓的形成，預防心血管疾病的發(fā)生[5]。匹伐他汀在抗炎作用中誘導B類清道夫受體一型的表達增加，在細胞和HDL-C膽固醇運輸中起重要作用[6]。因此，匹伐他汀能夠有效抗動脈粥樣硬化。

1.3 改善內皮功能，促進血管新生

血管內皮是血管在體內平衡的主要調節(jié)因子，內皮功能障礙被認為是動脈粥樣硬化的早期標志物，以eNO降低為特征。他汀類藥物能夠誘導改善內皮功能作用的多個控制基因相互作用，進一步促進內皮祖細胞增殖誘導內皮NO（eNOS）合成酶的生成，從而增加NO的生成[2]。常見于2型糖尿病、高膽固醇血癥和冠狀動脈病變等。匹伐他汀還可通過抑制Notch-1途徑介導血管新生，誘導內皮ephrinB2的表達，增加毛細血管新生。與高劑量相比，低劑量匹伐他汀更能明顯加快血管新生，改善組織缺血狀態(tài)[7]。

1.4 抗炎和免疫調節(jié)

血管炎癥在動脈粥樣硬化的發(fā)展中起核心作用。他汀類藥物發(fā)揮各種抗炎效用，通過減少炎性細胞因子和趨化因子的表達，降低內皮細胞損傷，抑制平滑肌細胞的增殖。他汀類藥物可影響抗原提呈細胞（APCs）MHC的表達，阻止抗原提呈至MHCII表達的CD4+T細胞[8]，同時還可降低抗原提呈細胞上的協(xié)同刺激分子表達，而匹伐他丁對抗原提呈細胞協(xié)同刺激分子的表達具有明顯降低的作用。此外，匹伐他汀已被證明通過劑量依賴性抑制單核細胞介導的下調趨化因子受體CCR2和CCR5的免疫調節(jié)對炎癥有影響[9]。尤楊等研究，通過制作大鼠心肌缺血-再灌注（ischemia-reperfusion，I/R）模型，匹伐他汀術前加以干預，觀察到匹伐他汀可抑制炎癥介質釋放，減少中性粒細胞向頻危心肌的滲透，減少了“無復流”現(xiàn)象，使心肌梗死面積減少[10]。在其免疫調節(jié)作用方面，匹伐他汀能夠抑制TNF-α和IFN-α的產生，這是在自身免疫性疾病中致病的關鍵成分，具體來說，他汀類藥物對干擾素介導的多個信號轉導途徑有抑制作用，抑制NF-κB的活化，幾減少炎性細胞因子表達[9]。

1.5 穩(wěn)定斑塊

內皮功能損傷是動脈粥樣硬化的早期標志物，內皮損傷也促進血小板聚集和活化，導致血栓形成[11]。匹伐他汀可以降低血小板活化標志物，細胞黏附分子和趨化因子（MCP-1）的表達[12，13]。同時匹伐他汀也可以誘導通過血栓調節(jié)素抑制Rho家族G蛋白表達來發(fā)揮抗血栓作用[14]。此外，匹伐他汀能通過組織因子途徑，降低血小板組織因子和凝血因子III的表達，并促進組織型纖溶酶原激活物的表達增加，從而達到平衡，防止血小板聚集，有利于纖維蛋白溶解，降低血栓形成，減少動脈粥樣硬化不穩(wěn)定風險[15]。

1.6 抗氧化應激

氧化應激在斑塊形成中起著重要作用，同時也是很強的動脈粥樣硬化潛在預測因子，可能通過炎癥誘發(fā)的脂蛋白氧化機制破壞正常的血管結構和功能[16]。一些數(shù)據表明，白細胞活化激活富含甘油三酯的載脂蛋白B（ApoB）的脂蛋白可誘導氧化，產生炎性細胞因子，最終導致急性內皮功能障礙。載脂蛋白B也可能與紅細胞結合，從血管炎癥部位去除脂蛋白來抵抗動脈粥樣硬化的發(fā)生[17]。目前，已有實驗證明匹伐他汀可以降低高膽固醇血癥兔的氧化應激，并且可以降低活性氧水平的升高[18]。通過對遺傳性肥胖大鼠的研究發(fā)現(xiàn)，匹伐他汀可以激活NADPH氧化酶活性[19]。此外，匹伐他汀還可以增加內皮細胞產生的尿皮質素血漿水平，并且能夠抑制活性氧的生成，這個作用其他他汀類藥物并沒有報道過[20]。尿皮質素是一種有效的血管擴張劑，可以降低血壓并可以增加控制K+ATP通道基因表達，保護缺血再灌注心臟的損傷，保護心血管免受損傷[21]。實驗表明，匹伐他汀能夠提高機體抗氧化應激的能力，降低機體損傷程度。

1.7 糖尿病影響

糖尿病患者常患有HDL功能障礙，轉運外源性膽固醇功能受阻導[22]。氧化應激被認為是糖尿病致病的關鍵因素，抗炎和抗氧化應激的能力均下降[23]。匹伐他汀具有抗氧化應激作用，經其治療后心-踝血管指數(shù)降低[24]。炎癥可用hsCRP測量，而hsCRP水平升高是急性冠脈綜合征（ACS）的高危險因素的指標。在匹伐他汀治療的糖尿病患者中已發(fā)現(xiàn)hs-CRP的水平明顯降低，表明匹伐他汀能夠有效緩解糖尿病進程。通過比較對2型糖尿病患者腎功能的影響發(fā)現(xiàn)，匹伐他汀比普伐他汀更能顯著降低早期2型糖尿病腎病患者的蛋白尿[25]。

2 不良反應

常見不良反應包括腹痛、便秘等胃腸道不適癥，頭痛、頭暈、藥疹、抑郁、倦怠感、麻木、瘙癢等癥狀，偶見肌酸激酶（CK）、乳酸脫氫酶、谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、γ-谷氨酰胺轉肽酶（γ-GTP）、乳酸脫氫酶（LDH）升高，但都屬于HMG-CoA還原酶抑制劑的常見不良反應，頭暈癥狀匹伐他汀出現(xiàn)的更多。嚴重的不良反應為橫紋肌溶解和肌病，非常罕見，發(fā)生率為1/1000，與其他他汀類藥物相一致。

3 結 論

總之，匹伐他汀有強效降血脂、抗動脈粥樣硬化，改善內皮功能、促進血管新生，抗炎、免疫調節(jié)、穩(wěn)定斑塊、抗氧化應激等作用，對2型糖尿病的治療也具有一定作用。同時匹伐他汀的安全性和耐受性良好，同其他他汀類藥物相比副作用更小。目前臨床試驗確認，匹伐他汀能明顯降低LDL-C水平，其作用優(yōu)于其他他汀類藥物，包括效力最強的阿托伐他汀。隨著生活水平的提高，心血管系統(tǒng)疾病患者逐年遞增，匹伐他汀的應用將為更多患者提供福音，除降血脂之外的其他藥理作用也在不斷地被發(fā)現(xiàn)和應用，隨著越來越多的臨床試驗和循證醫(yī)學證據的支持，匹伐他汀在臨床上的應用將會有更好的前景。

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A

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王雨辰