彭煥彥，王 燕，孫殿興

妊娠期肝內膽汁淤積的研究進展

彭煥彥，王 燕，孫殿興

膽汁淤積,肝內；妊娠期；文獻綜述

妊娠期肝內膽汁淤積(intrahepatic cholestasis of pregnancy, ICP)是妊娠期肝內特有的一種疾病，以皮膚瘙癢和輕度肝功能異常為主要特征[1-4]。ICP是一種可逆的膽汁淤積，主要出現在第2次或者第3次妊娠的第3個月，并且皮膚瘙癢和肝功能輕度異常在產后迅速消失，產婦預后通常都很好[3,5]。ICP是一個妊娠期高危疾病，早期、準確診斷和適當醫(yī)療干預措施是非常必要的。本文就ICP發(fā)病機制和診斷、治療研究進展作一綜述，以便更好地認識和治療ICP。

1 發(fā)病機制

ICP的發(fā)病率因地理環(huán)境不同在0.1%～15.6%波動[3]，在南亞和南美(如智利和玻利維亞)十分常見，發(fā)病率分別為0.8%～1.5%和9.2%～15.6%[6]。在歐洲，該病發(fā)病率為0.1%～0.2%，其中北歐發(fā)病率較高(瑞典發(fā)病率1.5%)[6]。ICP一般發(fā)生在年齡>35歲的經產婦，多有家族聚集史或者妊娠期ICP病史，同時有研究還發(fā)現口服避孕藥與ICP發(fā)病率密切相關[3,7]。有文獻報道ICP的復發(fā)率在40%～60%[7-8]。ICP發(fā)病由多種因素導致，包括遺傳、激素和環(huán)境等因素[9-10]。

1.1 遺傳因素 ICP受家族、種族和地理環(huán)境變異影響，最近新發(fā)現的突變基因編碼的肝膽轉運蛋白表明ICP具有遺傳易感性[1,11]。與ICP相關的基因位于2號染色體的P23區(qū)域[12]。遺傳基因可能會導致膽管和肝細胞膜成分改變以及膽汁微管轉運蛋白功能障礙[13]。

1.1.1 ABCB4基因：ABCB4基因又稱為多藥耐藥蛋白3 (multidrug resistance 3, MDR3)基因，主要表達第3類多重耐藥P糖蛋白，是微管磷脂轉運蛋白，通過作用于膽汁磷脂酰膽堿而排泄，是一種磷脂酰膽堿轉移酶,可將磷脂酰膽堿轉引入膽汁,作用是乳化膽汁中的膽鹽。此基因位于7號染色體的21區(qū)域(7q21)和磷脂酰膽堿缺陷位，從而導致磷脂酰膽堿降低和出現不同膽汁淤積性的臨床疾病表現，包括ICP、進行性家族性膽汁淤積、少年膽石癥、新生兒膽汁淤積以及藥物引起的膽汁淤積[14]。因此，ABCB4基因是目前在ICP發(fā)病機制中研究最多的基因。ABCB4基因突變以后失去了微管MDR3的磷脂蛋白，導致微膠粒不能形成，使得膽鹽呈游離狀態(tài)，引起膽管細胞損傷，進而使得膽汁淤積[11,15]。另外，ABCB4基因突變還與低水平膽汁中低水平磷脂和高膽固醇飽和指數密切相關[15]。有研究證明，在ICP家族性和散發(fā)病例中，均發(fā)現了一種能夠引起磷脂酰膽堿缺陷的雜合子基因突變[14]。這種易感性已經在很多大型隊列研究中得到了證實[16]。這就使得越來越多的證據表明,ABCB4基因突變與ICP有關。

1.1.2 ABCB11基因：ABCB11基因也叫膽鹽輸出泵(bile salt export pump, BSEP)基因，是ATP結合超家族的一員，具有高親和性，能夠編碼BSEP，其主要的功能是負責特異性的運輸人體肝細胞分泌的膽鹽到膽汁中，是影響膽汁流最重要的因素[17]。此基因位于2號染色體的24區(qū)域(2q24)，它的功能缺陷能夠導致膽汁酸異常分泌，從而出現各種膽汁異常的臨床疾病，包括ICP、致死性肝內膽汁淤積癥、進行性家族性膽汁淤積中間表現型(PFIC2,BRIC2)、藥物誘導性肝內膽汁淤積以及瞬態(tài)新生兒膽汁淤積。此基因與ABCB4基因相比，ABCB4基因突變的ICP受試者大多表現為高谷氨酰轉肽酶(GGT)水平，然而BSEP基因突變表現在低水平GGT病例中[18]。值得注意的是，歐洲有一項研究中已經證實在ABCB11基因中單核苷酸聚合酶與ICP有著非常密切的關系[16]。ABCB11基因突變會導致 BSEP 功能障礙，從而使膽鹽輸出不足，病情逐漸進展，最終導致肝功能衰竭[19]。隨著對ABCB11基因的深入研究，證明了其基因多態(tài)性與ICP發(fā)病風險密切相關[11,20]。

1.1.3 ABCC2基因：ABCC2 基因又稱多藥耐藥蛋白2 (multidrug resistance 2, MDR2) 基因，主要是通過膽小管膜運輸膽紅素和膽汁酸，此基因位于10號染色體24區(qū)域(10q24)。已有研究報道，在南美人群中ABCC2 基因突變與ICP有著密切關系[21]，但在歐洲的大型隊列研究中未得到證實[16]。

1.1.4 家族性肝內膽汁淤積基因(familial intrahepatic cholestasis one， FIC1)：FIC1突變或缺失引起的肝內膽汁淤積癥目前機制尚不清楚，但已在少數 ICP 患者中發(fā)現[22]。

1.1.5 法尼醇 X 受體：近年有研究在南美女性中發(fā)現了與ICP相關的單核苷酸多態(tài)性——異型生物質受體[孕烷X受體(由NR112編碼)[1]、核激素受體及法尼醇X受體(由NR1H4編碼；farnesoid X re-ceptor, FXR)]，僅僅調控膽汁酸在肝細胞的內穩(wěn)態(tài)和運輸。FXR是最主要的膽汁酸受體,也是膽汁酸的最適受體,又是調節(jié)體內膽汁酸濃度的重要因子。在一些關于ICP的文章中已經描述了FXR中4種罕見的雜合變異體[1]。有研究證明提高循環(huán)超甲基化RAS相關區(qū)域家族，同種型A(RASSF1A)基因序列有可能成為ICP診斷的一種標志物；該研究還發(fā)現 ICP 與 FXR 基因變異有關,基因變異可能導致 FXR 的功能障礙,使其容易發(fā)生ICP[23]。

1.1.6 多基因作用:大多數ICP受試者有ABCB4基因突變，表現出高GGT水平。然而，ABCB11基因突變常認為出現在低水平GGT患者中[24]。ABCB4和ABCB11基因變異可能影響ICP患者臨床表現。遺傳變異在ATP8B1編碼的磷脂酰絲氨酸FIC1在小部分ICP病例中得到了證實[1]。胎盤表達的其他膽汁酸轉運蛋白(如OATP1A2、OATP1B1、OATP1B3)發(fā)現在ICP患者中表達下調，在ICP發(fā)病機制中有潛在的作用[22]。ICP患者的胎盤基因表達揭示了核心調節(jié)基因(主要包含在免疫反應、血管內皮生長因子信號傳導通路和G蛋白偶聯結合受體信號)在ICP病理生理中免疫反應和血管生成中的必要作用[25]。Floreain等[24]揭示γ-氨基丁酸(GABA)系統(tǒng)在ICP的病理生理中有積極作用，由此發(fā)現了GABRA2基因在ICP患者中的負轉錄調控。

1.2 激素因素 雌激素和孕激素的代謝產物在ICP發(fā)病機制中的作用現已經明確。

1.2.1 雌激素：ICP通常發(fā)生在中晚期妊娠者，中晚期妊娠是雌激素產生達到最高水平的時候。ICP在多胎妊娠中的患病率是在單胎妊娠的5倍，這與更高水平的雌激素是相關的[1]。ICP同其他類型膽汁淤積，在一些使用含雌激素劑量大的避孕藥女性中ICP發(fā)生率較高[26]。有實驗證明，雌激素能夠抑制血糖利用，促進脂肪分解，釋放游離脂肪酸，而高游離脂肪酸誘發(fā)肝臟損傷，進而加重膽汁淤積[25，27]。上述研究說明高水平的雌激素可能通過受損硫酸鹽化作用和膽汁酸運輸誘導肝內膽汁淤積[2]。

1.2.2 孕激素：近些年研究者們發(fā)現孕激素與ICP發(fā)生有密切關系，但是孕激素與ICP發(fā)病機制的關系似乎尚未清楚。ICP患者體內孕激素代謝與正常孕婦之間存在顯著差異。由于類固醇硫酸鹽的微管轉運蛋白的遺傳多樣性和其他調劑機制使硫酸黃體酮分泌代謝物進入膽汁中減少，導致硫酸鹽代謝產物生成大量增加，硫酸化代謝產物抑制 BSEP功能,阻礙膽汁酸排泄，從而導致易感人群發(fā)病[25]。

1.3 環(huán)境因素 地理因素和季節(jié)變化都可能誘發(fā)ICP[2]。ICP冬天發(fā)病率比較高[2,5]。有研究證明，ICP患者體內血硒、血鋅水平過低以及血銅水平過高可能參與ICP的發(fā)病[28]。盡管一些數據指出了長鏈不飽和脂肪酸-芥酸和低血硒水平在ICP發(fā)病機制中的潛在作用，以及血硒在肝臟中可作為氧化代謝酶的輔助因子，但是血硒在膽汁分泌的確切作用還有待深入了解，因此需要進一步的研究[7,29]。

2 診斷

2.1 癥狀診斷 ICP的臨床特點是懷孕30周后開始出現輕微或者嚴重瘙癢癥狀，通常在分娩后48 h癥狀緩解[2]。瘙癢通常涉及手掌和腳底，缺乏典型的皮疹癥狀[1,2,5]。黃疸一般不常見，但是常在瘙癢癥狀出現的1～4周后出現黃疸，發(fā)病率約為14%～25%[30]。與ICP相關的其他癥狀和體征有失眠、疲勞、食欲不振、乏力、體重減輕、上腹部不適、由于脂肪吸收不良導致的脂肪瀉和小便色深[30]。ICP的診斷需要排除其他臨床疾病，包括其他膽汁淤積和肝臟疾病。在鑒別診斷時，病毒性肝炎、自身免疫性肝病、膽囊結石、肝膽管腫瘤和懷孕時肝酶升高的其他原因(子癇前期、血小板減少綜合征和急性脂肪肝)也應該考慮在內[30]。

2.2 血清學診斷 對于診斷ICP,當排除了其他原因引起的膽汁淤積性疾病時，血清膽汁酸水平是最敏感和特異的血清學標志物。空腹血總膽汁酸水平>10 μmol/L時可以診斷ICP。此外，如果膽汁酸水平正常，但是沒有其他原因可以解釋的肝功能異常，主要是丙氨酸轉氨酶、天冬氨酸轉氨酶輕、中度升高，可以診斷為ICP。

3 治療

目前ICP尚無特效治療方法，主要以緩解瘙癢癥狀、降低血總膽汁酸濃度及改善肝功能為主[31]。

3.1 熊去氧膽酸(UDCA) 已有文獻證明應用UDCA 500 mg 1日2次或者每日15 mg/kg治療ICP最有效[32]。UDCA是一種自然親水性膽汁酸，它能夠刺激疏水性膽汁酸減少和保護膽管。UDCA能夠降低高膽汁酸水平，同時提高鵝去氧膽酸水平，恢復甘氨酸與?；撬岜壤齕13,19]。UDCA通過修復母體胎盤膽汁酸的轉運來減少羊水中膽酸和鵝去氧膽酸水平。UDCA對肝細胞和膽管細胞中膽酸的解毒效應有保護作用[33]，同時對心臟也有保護作用[34]。UDCA還可通過阻止細胞凋亡，激活利膽劑，來刺激潛在肝毒性混合物通過肝臟分泌，從而抑制吸收更多細胞毒性膽汁酸，預防膽管被疏水性膽汁酸損傷，可以替代肝毒性膽汁酸，具有免疫調解和細胞保護作用[1,2,5]。應用UDCA治療ICP對孕婦和胎兒不利影響目前還沒有報告，故晚期妊娠者應用此藥是安全的[35]。

3.2 考來烯胺 考來烯胺與膽鹽結合，可切斷ICP的腸肝循環(huán)和增加患者的糞便排泄。一個變量研究的臨床數據指出，考來烯胺盡管能夠降低母體ICP發(fā)病率，但不能糾正受損的生化指標并使胎兒有個很好的結局[36]?？紒硐┌奉l繁給藥(每日8～16 g)可引起便秘，而且可能導致膳食脂質和脂溶性維生素吸收不良，尤其是維生素K，從而增加產前和產后出血風險[36]。補充考來烯胺孕婦應該全程應用維生素K(每日10 mg)來避免出血性并發(fā)癥[26]。

3.3 S-腺苷蛋氨酸(SAM) SAM是谷胱甘肽前體，同時也是卵磷脂合成過程中甲基供體。它不僅影響肝細胞胞質膜組成和流動性，也增加了激素代謝物中甲基化和膽汁排泄。有研究已經證實SAM(每日1000 mg)能夠治療ICP瘙癢，同樣能夠降低黃疸[37]。其與UDCA合用治療ICP效果增加明顯。

3.4 其他治療 苯巴比妥曾經被認為是另一種選擇性治療ICP的藥物，但是其只能緩解大約50%ICP患者的瘙癢，并且其生化指標的改變不是太明顯[13]。大劑量的地塞米松(每日12 mg)能夠糾正ICP患者膽汁淤積癥狀和生化指標，但是它對減少膽汁酸、膽紅素甚至緩解瘙癢是無效的[38]。已有研究證明，抗組胺藥(如異丙嗪、氯苯那敏、那非他定，每日25～50 mg)可以通過它們的鎮(zhèn)靜效果來緩解ICP患者瘙癢癥狀，尤其是夜間瘙癢[36]。乳劑與1%的薄荷醇可能有助于緩解ICP患者瘙癢癥狀。近期有薈萃分析已經證明ICP患者應用利福平大約77%可以緩解瘙癢癥狀[39]。另外，對于嚴重ICP患者，血漿置換被認為是有效治療方法[7]。

總之，臨床上針對ICP的診斷是一種排除性診斷，常在妊娠期出現可疑臨床表現和實驗室檢查結果表明肝功能異常的基礎上，排除其他肝臟疾病，方可診斷。但基于ICP所建立的管理策略，需要嚴謹的科學方法進行更大規(guī)模的臨床試驗來證明這些綜合證據的有效性。ICP發(fā)病是多因素作用的結果,尚有待于進一步深入研究與探求。了解ICP患者肝臟損傷的病理機制能夠促進臨床相關項目發(fā)展。我們相信隨著ICP發(fā)病原因逐漸闡明，未來將會有更多更新ICP治療手段應用于臨床，讓更多ICP患者受益。

[1] Williamson C, Geenes V. Intrahepatic cholestasis of pregnancy[J].Obstet Gynecol， 2014，124(1):120-133.

[2] Gabzdyl E M, Schlaeger J M. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: a critical clinical review[J].J Perinat Neonatal Nurs， 2015，29(1):41-50.

[3] Lee N M, Brady C W. Liver disease in pregnancy[J].World J Gastroenterol， 2009，15(8):897-906.

[4] Chen J, Deng W, Wang J,etal. Primary bile acids as potential biomarkers for the clinical grading of intrahepatic cholestasis of pregnancy[J].Int J Gynaecol Obstet， 2013，122(1):5-8.

[5] Diken Z, Usta I M, Nassar A H. A clinical approach to intrahepatic cholestasis of pregnancy[J].Am J Perinatol， 2014，31(1):1-8.

[6] Ovadia C, Williamson C. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: Recent advances[J].Clin Dermatol, 2016,34(3):327-334.

[7] Hepburn I S, Schade R R. Pregnancy-associated liver disorders[J].Dig Dis Sci, 2008,53(9):2334-2358.

[8] Arrese M, Reyes H. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: a past and present riddle[J].Ann Hepatol, 2006,5(3):202-205.

[9] Joshi D, James A, Quaglia A,etal. Liver disease in pregnancy[J].Lancet, 2010,375(9714):594-605.

[10]Than N N, Neuberger J. Liver abnormalities in pregnancy[J].Best Pract Res Clin Gastroenterol, 2013,27(4):565-575.

[11]Anzivino C, Odoardi M R, Meschiari E,etal. ABCB4 and ABCB11 mutations in intrahepatic cholestasis of pregnancy in an Italian population[J].Dig Liver Dis, 2013,45(3):226-232.

[12]Heinonen S, Eloranta M L, Heiskanen J,etal. Maternal susceptibility locus for obstetric cholestasis maps to chromosome region 2p13 in Finnishpatients[J].Scand J Gastroenterol, 2001,36(7):766-770.

[13]Savander M, Ropponen A, Avela K,etal. Genetic evidence of heterogeneity in intrahepatic cholestasis of pregnancy[J].Gut, 2003,52(7):1025-1029.

[14]Dixon P H, Weerasekera N, Linton K J,etal. Heterozygous MDR3 missense mutation associated with intrahepatic cholestasis of pregnancy: evidence for a defect in protein trafficking[J].Hum Mol Genet, 2000,9(8):1209-1217.

[15]Invernizzi P. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: a further important step in dissecting its genetic architecture[J].Dig Liver Dis, 2013,45(3):266-267.

[16]Dixon P H, Wadsworth C A, Chambers J,etal. A comprehensive analysis of common genetic variation around six candidate loci for intrahepatic cholestasis of pregnancy[J].Am J Gastroenterol, 2014,109(1):76-84.

[17]Noe J, Stieger B, Meier P J. Functional expression of the canalicular bile salt export pump of human liver[J].Gastroenterology, 2002,123(5):1659-1666.

[18]Hrycay E, Forrest D, Liu L,etal. Hepatic bile acid metabolism and expression of cytochrome P450 and related enzymes are altered in Bsep (-/-) mice[J].Mol Cell Biochem, 2014,389(1-2):119-132.

[19]Glantz A, Marschall H U, Mattsson L A. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: Relationships between bile acid levels and fetal complication rates[J].Hepatology, 2004,40(2):467-474.

[20]Soroka C J, Boyer J L. Biosynthesis and trafficking of the bile salt export pump, BSEP: therapeutic implications of BSEP mutations[J].Mol Aspects Med, 2014,37:3-14.

[21]Sookoian S, Castano G, Burgueno A,etal. Association of the multidrug-resistance-associated protein gene (ABCC2) variants with intrahepatic cholestasis of pregnancy[J].J Hepatol, 2008,48(1):125-132.

[22]Wang H, Yan Z, Dong M,etal. Alteration in placental expression of bile acids transporters OATP1A2, OATP1B1, OATP1B3 in intrahepatic cholestasis of pregnancy[J].Arch Gynecol Obstet， 2012，285(6):1535-1540.

[23]Yi P, Yin N, Zheng Y,etal. Elevated plasma levels of hypermethylated RASSF1A gene sequences in pregnant women with intrahepatic cholestasis[J].Cell Biochem Biophys， 2013，67(3):977-981.

[24]Floreani A, Caroli D, Lazzari R,etal. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: new insights into its pathogenesis[J].J Matern Fetal Neonatal Med， 2013，26(14):1410-1415.

[25]Du Q, Pan Y, Zhang Y,etal. Placental gene-expression profiles of intrahepatic cholestasis of pregnancy reveal involvement ofmultiple molecular pathways in blood vessel formation and inflammation[J].BMC Med Genomics， 2014，7:42.

[26]Webb G J, Elsharkawy A M, Hirschfield G M. The etiology of intrahepatic cholestasis of pregnancy: towards solving a monkey puzzle[J].Am J Gastroenterol， 2014，109:85-88.

[27]殷艷,朱啟英,任思佳,等.雌激素β受體基因多態(tài)性與維吾爾族和漢族孕婦妊娠期肝內膽汁淤積癥的關系[J].中華預防醫(yī)學雜志，2012，46(3)：269-272.

[28]Reyes H, Sjovall J. Bile acids and progesterone metabolites in intrahepatic cholestasis of pregnancy[J].Ann Med， 2000，32(2):94-106.

[29]Mays J K. The active management of intrahepatic cholestasis of pregnancy[J].Curr Opin Obstet Gynecol， 2010，22(2):100-103.

[30]Joutsiniemi T, Timonen S, Linden M,etal. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: observational study of the treatment with low-doseursodeoxycholic acid[J].BMC Gastroenterol， 2015，15:92.

[31]Wikstrom Shemer E A, Thorsell M, Marschall H U,etal. Risks of emergency cesarean section and fetal asphyxia after induction of labor in intrahepaticcholestasis of pregnancy: a hospital-based retrospective cohort study[J].Sex Reprod Healthc， 2013，4(1):17-22.

[32]Erlinger S. Ursodeoxycholic acid in intrahepatic cholestasis of pregnancy: good, but can do better[J].Clin Res Hepatol Gastroenterol， 2013，37(2):117-118.

[33]Beuers U, Pusl T. Intrahepatic cholestasis of pregnancy--a heterogeneous group of pregnancy-related disorders?[J].Hepatology, 2006,43(4):647-649.

[34]Tan L K. Obstetric cholestasis: current opinions and management[J].Ann Acad Med Singapore, 2003,32(3):294-298.

[35]Joutsiniemi T, Timonen S, Leino R,etal. Ursodeoxycholic acid in the treatment of intrahepatic cholestasis of pregnancy: a randomized controlled trial[J].Arch Gynecol Obstet, 2014,289(3):541-547.

[36]Boregowda G, Shehata H A. Gastrointestinal and liver disease in pregnancy[J].Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol, 2013,27(6):835-853.

[37]Bacq Y. Liver diseases unique to pregnancy: a 2010 update[J].Clin Res Hepatol Gastroenterol, 2011,35(3):182-193.

[38]Glantz A, Marschall H U, Lammert F,etal. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: a randomized controlled trial comparing dexamethasone andursodeoxycholic acid[J].Hepatology， 2005，42(6):1399-1405.

[39]Khurana S, Singh P. Rifampin is safe for treatment of pruritus due to chronic cholestasis: a meta-analysis of prospectiverandomized-controlled trials[J].Liver Int， 2006，26(8):943-948.

050082 石家莊，解放軍白求恩國際和平醫(yī)院傳染肝病科[彭煥彥(河北醫(yī)科大學在讀研究生)、王燕(河北醫(yī)科大學在讀研究生)、孫殿興)]

R575.7

A

1002-3429(2017)02-0113-04

10.3969/j.issn.1002-3429.2017.02.033

2016-09-16 修回時間：2016-10-12)