黃海濤 綜述 李 楠 審校

高原反應(yīng)的藥物預(yù)防與治療

黃海濤1綜述 李 楠2審校

急性高原??；高原腦水腫；高原肺水腫；預(yù)防藥物；治療藥物

高原反應(yīng)是指短期內(nèi)由平原進(jìn)入高原(海拔3000 m以上，對機(jī)體產(chǎn)生明顯生物效應(yīng)的地區(qū))，或由低海拔地區(qū)上升到高海拔地區(qū)時，由于對低氧環(huán)境的適應(yīng)能力不全或失調(diào)而發(fā)生腦肺綜合征[1]。高原低氧血癥能導(dǎo)致腦和肺微循環(huán)的過分充盈、毛細(xì)血管壓增高及滲漏。因此，高原反應(yīng)又分為急性高原病、高原腦水腫和高原肺水腫[2]。初入海拔3000 m以上地區(qū)，特有的低壓、低氧環(huán)境使人極易出現(xiàn)頭痛、心悸、胸悶、氣短、乏力、睡眠障礙、惡心、嘔吐等急性高原反應(yīng)，迅速登山更易發(fā)病，部分人癥狀一周左右消失，但還有少數(shù)人癥狀急劇加重，發(fā)展為高原肺水腫或高原腦水腫等致命性疾病[1]。部隊在執(zhí)行高海拔軍事任務(wù)時，往往沒有時間適應(yīng)高海拔環(huán)境，這就需要藥物預(yù)防及治療出現(xiàn)的高原反應(yīng)。本文就高原反應(yīng)的預(yù)防和治療藥物進(jìn)行綜述，為部隊高原地區(qū)衛(wèi)勤保障提供參考。

1 急性高原病與高原腦水腫

1.1 臨床特征 急性高原病為一種臨床綜合征，可表現(xiàn)為頭痛、食欲不振、惡心、頭暈、乏力、睡眠障礙等癥狀中的一種或幾種。急性高原病通常發(fā)生在上升到2500 m以上的6～12 h[3]。高原腦水腫是一種嚴(yán)重的、具有潛在致命危險的高原病。高原腦水腫以多方面的神經(jīng)功能障礙為特征，包括共濟(jì)失調(diào)、意識改變、精神狀態(tài)改變、意識障礙等[4]。

目前，急性高原病與高原腦水腫的基本病理生理學(xué)仍不清楚[4]。從臨床和病理生理方面來說，高原腦水腫是急性高原病的終末階段。只有少數(shù)患有急性高原病的患者發(fā)展為高原腦水腫，但具有神經(jīng)癥狀的急性高原病患者就需要警惕是否存在高原腦水腫的可能性[4]。高原腦水腫在發(fā)病前也不一定會有急性高原病的癥狀。

急性高原病或高原腦水腫的治療需遵循三條原則：在癥狀得到解決前，應(yīng)避免進(jìn)一步上升至更高高度；藥物治療不佳的患者應(yīng)降至較低的高度；一旦出現(xiàn)高原腦水腫癥狀時，患者就應(yīng)降至較低的高度[1]。

1.2 預(yù)防藥物 預(yù)防高原病的最好方式是逐漸緩慢上升到高海拔的地區(qū)[1,5-7]。但部隊執(zhí)行任務(wù)時往往沒有時間進(jìn)行適應(yīng)，需要用藥物進(jìn)行預(yù)防。通常建議一天內(nèi)從海平面上升至3000 m以上，或有急性高原病病史的患者需要進(jìn)行藥物預(yù)防[1]。預(yù)防急性高原病的藥物主要有乙酰唑胺、地塞米松和銀杏提取物等。

1.2.1 乙酰唑胺 乙酰唑胺是預(yù)防急性高原病的首選藥物，許多臨床試驗已證實其療效[2,5,8]。作為碳酸酐酶抑制藥(carbonic anhydrase inhibitor，CAI)，乙酰唑胺能增加重碳酸鹽排出，產(chǎn)生利尿作用，同時能刺激呼吸道，增加動脈氧分壓，并減少腦脊液的生成，促進(jìn)血腦屏障的離子轉(zhuǎn)運(yùn)[1]。乙酰唑胺預(yù)防急性高原病成人的推薦劑量為口服125～250 mg，2次/d，于上高原前24 h和上高原后48 h服用[1]。其主要不良反應(yīng)為感覺異常和多尿。小劑量的乙酰唑胺(成人125 mg，2 次/d)與大劑量預(yù)防效果并未表現(xiàn)出差異，其不良反應(yīng)也較少，但也存在一定爭議[9]。因乙酰唑胺為磺胺衍生物，所以服用時需注意磺胺類或類磺胺結(jié)構(gòu)藥物的過敏反應(yīng)[1]。乙酰唑胺90%通過腎消除，因此腎衰竭的患者需要根據(jù)腎小球濾過率(glomerular filtration rate，GFR)調(diào)整劑量[2,10]。肝硬化和嚴(yán)重通氣限制的患者(forced expiratory volume in 1 second，F(xiàn)EV1<25%預(yù)計值)應(yīng)避免使用[2]。

1.2.2 地塞米松 地塞米松適用于乙酰唑胺不耐受或過敏的患者[2,5,11,12]。其抗高原反應(yīng)機(jī)制還并不清楚，可能是降低腦容量，通過抑制血管內(nèi)皮生長因子，抑制誘導(dǎo)型一氧化氮和脂質(zhì)過氧化，防止血-腦屏障漏[1]。地塞米松預(yù)防急性高原病的推薦劑量為2 mg/ 6 h口服或4 mg/12 h口服[1]。但地塞米松并不適用于習(xí)服。地塞米松突然停止可能導(dǎo)致反彈效應(yīng)和高原病的癥狀。其不良反應(yīng)主要有情緒變化、高血糖、消化不良、戒斷癥狀等，有消化性潰瘍危險、哺乳及懷孕的患者應(yīng)避免使用[1,4]。有研究表明，地塞米松聯(lián)合乙酰唑胺預(yù)防比任何一種單藥預(yù)防更加有效[13]。

1.2.3 銀杏葉提取物 文獻(xiàn)[1]報道，銀杏葉提取物作為一種抗氧化氧自由基清除藥，可能抑制誘導(dǎo)型一氧化氮，阻斷血小板活化因子，而起到預(yù)防急性高原病的作用。推薦劑量為口服80～120 mg，2 次/d。但其還需要進(jìn)一步研究，所以并不推薦常規(guī)用于預(yù)防[5]。用藥期間可能偶爾出現(xiàn)頭痛及罕見的出血事件，因此不應(yīng)同時使用抗血栓藥物[1]。銀杏葉提取物可能可以用于哺乳和懷孕的患者[1]。

1.2.4 呋塞米 由于具有利尿、減少細(xì)胞外液、靜脈擴(kuò)張的作用，呋塞米被用于急性高原病和高原腦水腫的治療，但并不推薦其用于預(yù)防，其推薦劑量通常為口服20～40 mg，2次/d[1]。

1.2.5 其他 目前，有證據(jù)表明布洛芬(Ibuprofen)可能可以用于預(yù)防急性高原病，特別是用于高原病頭痛的緩解，但目前仍不作為主要的治療藥物[5,14]。推薦劑量為口服600 mg，3次/d[1]。文獻(xiàn)[15]推薦口服阿司匹林325 mg，每4 h一次，共三個劑量，可將頭痛發(fā)生率由50%降至7%。文獻(xiàn)[16]報道，中草藥可能具有預(yù)防急性高原病的作用，但還需要更多的研究。

1.3 治療藥物 下降至低海拔地區(qū)是治療急性高原病的最佳方法，但并不是所有的情況都需要下降高度[4]。急性高原病患者仍可停留在目前高度，僅用非阿片類治療頭痛，止吐藥緩解胃腸不適即可[4]。

1.3.1 乙酰唑胺 乙酰唑胺多被用于治療輕微的急性高原病，通常口服250 mg，2次/d，直至癥狀緩解[5]。一項以安慰劑為對照組的較小研究顯示，服用乙酰唑胺能在24 h內(nèi)降低癥狀嚴(yán)重程度的74%[17]。由于乙酰唑胺能降低周期性呼吸和提高夜間氧合，高原反應(yīng)失眠需要治療時，乙酰唑胺是最安全的藥物[1]。急性高原病患者一旦癥狀緩解即可上升至更高海拔，但建議繼續(xù)進(jìn)行乙酰唑胺治療[4]。如果治療2～3 d癥狀并無緩解，即應(yīng)考慮下降至低海拔地區(qū)[4]。

1.3.2 地塞米松 地塞米松適用于各種程度急性高原病的治療，尤其適用于中重度急性高原病的治療，劑量為4 mg，每6 h一次，可口服、肌內(nèi)注射或靜脈給藥[18,19]。多項研究表明，地塞米松在12 h內(nèi)作用與乙酰唑胺效果相仿，或優(yōu)于乙酰唑胺[18,20,21]?；谝阴＿虬泛偷厝姿刹煌淖饔脵C(jī)制，兩者聯(lián)合治療是否優(yōu)于單藥治療還并不明確[1]。一旦懷疑存在高原腦水腫應(yīng)立即下降至低海拔地區(qū)。如果降低所在高度不可行，需要進(jìn)行補(bǔ)充供氧[4]。同時可考慮應(yīng)用地塞米松，推薦劑量為，首劑8 mg，繼而4 mg，每6 h一次，可口服、肌內(nèi)注射或靜脈給藥，直至不服用藥物也無任何癥狀時，再上升至高海拔地區(qū)。

1.3.3 其他 兩項研究表明，單劑400 mg或600 mg的布洛芬能夠改善高原反應(yīng)引起的頭痛[22,23]。由于存在呼吸抑制的風(fēng)險，鎮(zhèn)靜催眠藥應(yīng)避免在急性高原病患者中應(yīng)用，但合并使用乙酰唑胺時認(rèn)為是安全的。唑吡坦在高海拔并不抑制呼吸，因此在治療急性高原病合并失眠的情況下可能更安全，但其臨床試驗尚未研究[24]。

2 高原肺水腫

2.1 臨床特征 高原肺水腫是由于缺氧性肺血管極度收縮和肺動脈壓力過大而引起非心源性肺水腫，其會導(dǎo)致液體滲漏至肺間質(zhì)和肺泡[25,26]。高原肺水腫的早期，患者在急性高原病癥狀的基礎(chǔ)上進(jìn)一步出現(xiàn)呼吸困難，極度疲乏和頻繁干咳[4]。高原肺水腫的后期，患者進(jìn)行簡單的活動或休息時也會表現(xiàn)呼吸困難，并出現(xiàn)發(fā)紺、咳粉紅色泡沫痰的情況[4]。高原肺水腫通常在到達(dá)2500 m以上高原2～5 d發(fā)病，但具有潛在肺動脈高壓的患者，高原肺水腫發(fā)病的海拔會更低[27]。

2.2 預(yù)防藥物 由于海拔高度與發(fā)病率存在關(guān)聯(lián)性，預(yù)防高原肺水腫的最佳方式仍為逐漸緩慢上升到高海拔的地區(qū)[4]。但部隊在執(zhí)行任務(wù)時，往往并沒有充分的時間逐漸適應(yīng)海拔的變化，因此在這種情況下，就需要藥物對高原肺水腫進(jìn)行預(yù)防。

2.2.1 硝苯地平 充分的臨床資料證實，硝苯地平是預(yù)防高原肺水腫的一線藥物[5,28]。硝苯地平作為一種鈣離子通道阻滯藥，通過抑制缺氧性肺血管收縮，降低引起肺水腫的肺動脈壓[29]。硝苯地平對急性高原病和高原腦水腫并無療效。硝苯地平預(yù)防高原肺水腫的推薦劑量為口服30 mg緩釋制劑，每12 h一次，其不良反應(yīng)主要有反射性心動過速和低血壓[28,30]。

2.2.2 磷酸二酯酶抑制藥 他達(dá)拉非和西地那非，具有肺血管擴(kuò)張作用，可能可用于高原肺水腫的預(yù)防[2]。Maggiorini等[31]研究表明，他達(dá)拉非能有效預(yù)防高原肺水腫的易患人群。他達(dá)拉非的預(yù)防劑量為10 mg，每12 h一次。應(yīng)用時需避免與硝酸酯類和α受體阻滯藥合用。目前，并沒有系統(tǒng)的研究表明，西地那非是否對預(yù)防高原肺水腫有效，但由于其與他達(dá)拉非具有相同的作用機(jī)制，可能具有與其相似的作用，同時，也有西地那非用于伴有基礎(chǔ)心肺疾病高原肺水腫兒童的報道[32,33]。

2.2.3 吸入型β受體激動藥 吸入型β受體激動藥可能可以用于高原肺水腫的預(yù)防，可能也可以用于治療[34]。β受體激動藥能夠增加肺泡腔間液體的清除，也能有效降低肺動脈壓。沙美特羅作為一種長效吸入型β受體激動藥，對已知的高原肺水腫易患人群具有良好的預(yù)防作用[34]。沙美特羅預(yù)防肺水腫的推薦藥量為吸入125 μg，1次/12 h。其用于預(yù)防高原肺水腫的作用還需要進(jìn)一步的研究，目前，沙美特羅主要作為硝苯地平的輔助用藥合并使用，并不單獨(dú)用于高原肺水腫的預(yù)防[5]。

2.2.4 其他 乙酰唑胺具有抑制缺氧性肺血管收縮的作用，但其并沒有顯示對高原肺水腫具有預(yù)防作用[7,35,36]。

2.3 治療藥物 如果條件允許，高原肺水腫的治療僅需休息和輔助供氧即可[11,37]。降低所在高度、輔助供氧和硝苯地平是高原肺水腫最重要的治療措施[5,37,38]。如果無法供氧，也不可能降低所在高度，藥物治療就非常有必要。目前，可能用于治療高原肺水腫的藥物主要有硝苯地平、磷酸二酯酶抑制藥和吸入型β受體激動藥等。

2.3.1 硝苯地平 臨床研究顯示，硝苯地平能降低50%的肺動脈收縮壓，縮小肺泡動脈血氧分壓，并改善肺水腫的影像學(xué)評分，同時幾乎并不增加動脈血氧分壓[30,38]。在比較幾種血管擴(kuò)張藥治療高原肺水腫的研究中發(fā)現(xiàn)，硝苯地平(10 mg)能降低平均肺動脈壓和肺血管阻力，并能改善氧合，輕微降低平均動脈壓[39]。硝苯地平治療高原肺水腫的推薦劑量為口服30 mg緩釋制藥，1次/12 h。

2.3.2 磷酸二酯酶抑制藥 磷酸二酯酶抑制藥如他達(dá)拉非，可能可以替代硝苯地平用于高原肺水腫的治療。但應(yīng)避免磷酸二酯酶抑制藥與硝苯地平的聯(lián)合用藥[4]。其治療劑量為10 mg，1次/12 h。同樣，西地那非也有治療高原肺水腫的臨床經(jīng)驗。

2.3.3 吸入型β受體激動藥 雖然并沒有研究證實沙美特羅對高原肺水腫有一定治療作用，但有臨床資料表明治療高原肺水腫的給藥劑量與預(yù)防的劑量一致[32]。冠心病患者在使用沙美特羅時，應(yīng)注意發(fā)生心律失常的不良反應(yīng)。

2.3.4 其他 目前，仍沒有確定乙酰唑胺、β受體激動藥、地塞米松、利尿藥對于高原肺水腫的治療作用[4]。

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黃海濤，碩士研究生。

1.610041，武警四川總隊成都醫(yī)院藥械科；2.610083，解放軍成都軍區(qū)總醫(yī)院臨床藥學(xué)科

李 楠，E-mail: hthnan@hotmail.com

R979.9

(2017-08-15收稿 2017-10-15修回)

(責(zé)任編輯 武建虎)