低鉀型周期性麻痹與CACNA1S基因相關(guān)的研究進(jìn)展

何妍妍，鄒 偉，陳勇軍

（南華大學(xué)附屬南華醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，湖南衡陽(yáng)421002）

低鉀型周期性麻痹與CACNA1S基因相關(guān)的研究進(jìn)展

何妍妍，鄒 偉，陳勇軍

（南華大學(xué)附屬南華醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，湖南衡陽(yáng)421002）

近年來(lái)隨著分子生物學(xué)、遺傳學(xué)的進(jìn)展，越來(lái)越多的證據(jù)表明低鉀性周期性麻痹是一種與離子通道基因相關(guān)的遺傳性疾病，目前發(fā)現(xiàn)的突變基因有CACNA1S、SCN4A、KCNE3，其中以CACNA1S所發(fā)現(xiàn)的突變率最高，我們擬對(duì)近年以來(lái)發(fā)現(xiàn)的CACNA1S基因突變及相關(guān)功能研究做一綜述。

低鉀型周期性麻痹；遺傳性疾病，先天性；基因

低鉀型周期性麻痹（hypokalemic periodic paralysis，HOKPP）是一種常染色體顯性疾病，可分為原發(fā)性低鉀型周期性麻痹（primary hypokalemic periodic paralysis，PHOKPP）及繼發(fā)性低鉀型周期性麻痹。而PHOKPP中又包括家族性低鉀型周期性麻痹（familial hypokalemic periodic paralysis，F(xiàn)HOKPP）以及散發(fā)性低鉀型周期性麻痹（sporadical hypokalemic periodic paralysis，SHOKPP），有部分學(xué)者甚至把Andersen-Tawil綜合征也歸納為原發(fā)性周期性麻痹中的一種，我國(guó)患者發(fā)病以SHOKPP多見(jiàn)，西方國(guó)家則以FHOKPP多見(jiàn)［1］。繼發(fā)性低鉀型周期性麻痹病因包括甲狀腺功能亢進(jìn)、腎小管酸中毒、Ig A腎病、醛固酮增多癥等，在亞洲，尤其是中國(guó)及日本，最主要的類型為繼發(fā)于甲狀腺功能亢進(jìn)的甲亢性低鉀型周期性麻痹。

近年來(lái)隨著分子生物學(xué)、遺傳學(xué)的進(jìn)展，越來(lái)越多的證據(jù)表明低鉀型周期性麻痹是一種與離子通道基因相關(guān)的常染體顯性遺傳性疾病，目前發(fā)現(xiàn)的突變基因有CACNA1S、SCN4A、KCNE3，其中以CACNA1S所發(fā)現(xiàn)的突變率最高，西方國(guó)家統(tǒng)計(jì)約占患病人數(shù)的69%［2］，CACNA1S基因上目前發(fā)現(xiàn)的突變位點(diǎn)包括：R528 H／G、876E、R897S、R900G／S、H916Q、R1239H／G。Sternberg分析數(shù)據(jù)后指出CACNA1S突變中以R528G、R1239 H最常見(jiàn)［2］。本文擬對(duì)近年以來(lái)發(fā)現(xiàn)的CACNA1S基因突變及相關(guān)功能研究做一綜述。CACNAIS相關(guān)突變位占見(jiàn)表1。

表1 CACNA1S基因上的突變位點(diǎn)

1 HOKPP的CACNA1S基因相關(guān)突變

1.1 HOKPP與R528 H R528H突變較常見(jiàn)，Sternberg等［2］調(diào)查了HOKPP患者58例，其中40例患者與突變的CACNA1S相關(guān)，證實(shí)發(fā)生R528 H突變26例，突變率為45.0%；Miller等［3］調(diào)查了HOKPP患者71例，42例CACNA1S突變的患者中有17例發(fā)生R528 H突變，突變率為40.5%。R528 H突變所致的低鉀型周期性麻痹的臨床特點(diǎn)是發(fā)病年齡較早、低鉀情況不重，癥狀較輕，不引起呼吸困難，可有肌肉疼痛癥狀。Kawamura等［4］指出R528H突變的患者首次發(fā)病時(shí)間為（14±3）歲。在發(fā)作時(shí)血鉀濃度方面，Miller等［3］在2004年對(duì)HOKPP患者進(jìn)行數(shù)據(jù)分析后指出，HOKPP發(fā)作時(shí)血鉀濃度（2.9 ±0.7）mmol／L，但Sternberg等［2］研究樣本后總結(jié)的發(fā)作時(shí)血鉀濃度較低，為（1.69±0.49）mmol／L，這可能與樣本量小有關(guān)，需擴(kuò)大樣本量繼續(xù)驗(yàn)證。研究發(fā)現(xiàn)R528 H有不完全外顯率，突變的女性攜帶者可以無(wú)臨床癥狀或輕的表型，但是這種突變?cè)谧哟湍行缘耐怙@率高、表現(xiàn)嚴(yán)重［5］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也支持這一臨床現(xiàn)象，雄性R528H小鼠比具有相同突變的雌性小鼠有更嚴(yán)重的表現(xiàn)［6］，目前還不明確是否與雌激素有關(guān)。Sternberg等［2］對(duì)大量的HOKPP患者的組織病理進(jìn)行了研究發(fā)現(xiàn)R528H突變患者肌肉活檢表現(xiàn)為單純的肌纖維空泡樣變病理改變。治療上可予以乙酰唑胺降低發(fā)作頻率，也有報(bào)道稱乙酰唑胺治療無(wú)明顯效果，甚至可以加重病情［7］。有學(xué)者提出可予以氯離子阻斷劑布美它尼預(yù)防再發(fā)，其機(jī)制為布美他尼可抑制異常去極化及細(xì)胞興奮性的喪失從而治療低鉀型周期性麻痹，現(xiàn)階段的研究表明在小鼠及離體細(xì)胞中治療是有效的，尚未在人類中進(jìn)行該項(xiàng)藥物實(shí)驗(yàn)［8］。

1.2 HOKPP與R528G Wang等［9］于2005年首次報(bào)道了我國(guó)的1個(gè)R528G突變的家系，該家系的臨床特點(diǎn)為患者的發(fā)病頻率與年齡的關(guān)系曲線呈倒U型，發(fā)病頻率及發(fā)病年齡與性別無(wú)關(guān)，女性存在不完全外顯率。家系成員的發(fā)病年齡為3～23歲，40歲以后發(fā)病頻率減少，60歲之后消失。女性外顯率為83.3%（10／12），男性外顯率為100%（9／9）。臨床癥狀為以雙下肢乏力為主的四肢乏力，未報(bào)導(dǎo)呼吸困難，但Kil等［10］在2009年報(bào)道了1例16歲R528G突變的男性患者，他的發(fā)病特點(diǎn)主要表現(xiàn)為四肢和軀干的嚴(yán)重遲緩性麻痹及呼吸窘迫，當(dāng)時(shí)測(cè)得血鉀2.7mmol／L，補(bǔ)鉀后癥狀緩解?？诜阴＿虬穼?duì)病情預(yù)防無(wú)效，予以螺內(nèi)酯、阿米洛利及鉀鹽聯(lián)合治療后發(fā)作次數(shù)減少。

1.3 HOKPP與V876E V876E突變首次由Ke等［11］于2009年研究一南美HOKPP家系時(shí)發(fā)現(xiàn)，此突變的臨床特點(diǎn)為發(fā)病年齡早、完全外顯、預(yù)后嚴(yán)重，男性患者臨床表現(xiàn)較女性患者嚴(yán)重，家族中甚至有2例男性患者出現(xiàn)呼吸抑制而死亡。我國(guó)于2015年報(bào)告了1例散發(fā)的V876E突變的女性低鉀麻痹患者，發(fā)作時(shí)有心悸、呼吸急促［12］。V876E突變發(fā)病的平均年齡為（5.2±3.6）年，比R528H突變及R1239H突變均早，南美發(fā)病家系中甚至有一個(gè)出生后1年內(nèi)開(kāi)始發(fā)生癥狀［11］。較R528 H及R1239 H突變不同，V867E基因突變的男女?dāng)y帶者均患病，表現(xiàn)為完全外顯。治療上鉀劑治療效果較乙酰唑胺好。

1.4 HOKPP與R897S、H916Q R897S、H916Q均較少見(jiàn)。目前僅發(fā)現(xiàn)1例具有土耳其血統(tǒng)的男性患者被報(bào)道存在R897S突變，患者發(fā)病年齡早，出生時(shí)即有呼吸窘迫、肌張力減退，但當(dāng)時(shí)血鉀正常，患者在1歲時(shí)，觀察到有短暫性行走困難和癱瘓現(xiàn)象，多在夜晚發(fā)作，每次持續(xù)時(shí)間10～30分鐘，血鉀最低可達(dá)2.4 mmol／L。患者隨著年齡增長(zhǎng)，發(fā)作頻率以及嚴(yán)重程度均減輕，但持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)，可達(dá)數(shù)小時(shí)，治療上予以鉀鹽及乙酰唑胺均有效［13］。H916Q也僅見(jiàn)我國(guó)于2012年報(bào)道的1個(gè)家系［14］，其特點(diǎn)如下：首發(fā)年齡（19±1）歲，發(fā)作頻率1～7次／年，以清晨及夜間發(fā)病為主，每次發(fā)病持續(xù)時(shí)間2～12小時(shí)，存在不完全外顯率，所有男性攜帶者（10例）均患病，暫未發(fā)現(xiàn)女性攜帶者（4例）有明顯的臨床表現(xiàn)。

1.5 HOKPP與R900G、R900S R900G、R900S在同一位點(diǎn)被不同的氨基酸取代，臨床特點(diǎn)表現(xiàn)不同。Hirano等［15］于2011年報(bào)道發(fā)現(xiàn)1個(gè)R900G突變的家系，此突變的特征是：寒冷不誘發(fā)低鉀麻痹的癥狀、發(fā)病后有血鉀水平升高甚至出現(xiàn)高鉀血癥的現(xiàn)象、鉀劑及乙酰唑胺治療有效。Matthews等［16］于2009年首次發(fā)現(xiàn)R900S突變，但未描述其臨床特點(diǎn)，Ke等［17］在2015年報(bào)道了一個(gè)R900S突變所致的低鉀麻痹的家系，患者可被寒冷誘發(fā)低鉀麻痹，對(duì)乙酰唑胺治療無(wú)效，但聯(lián)合氨苯蝶啶及氯化鉀治療后發(fā)作頻率可減少，有不完全外顯率，所有的男性突變攜帶者（3例）均發(fā)病，所有3個(gè)女性突變攜帶者（3例）無(wú)癥狀。

1.6 HOKPP與R1239 H R1239 H也較為常見(jiàn)，Sternberg等［2］分析樣本后指出R1239 H突變占24.0%。和R528 H突變相似，癥狀的嚴(yán)重程度與年齡的曲線呈倒U型關(guān)系，患者兒童期即可發(fā)病，青春期病情逐漸加重，大多數(shù)患者30歲后癥狀的嚴(yán)重程度開(kāi)始減輕、發(fā)作頻次開(kāi)始減少，甚至可以不再發(fā)?。?8］。有學(xué)者認(rèn)為R1239H發(fā)病年齡較R528H早、發(fā)作時(shí)血鉀水平較R528 H低［19］。Kawamura等［4］指出R1239 H的首次發(fā)病時(shí)間是（10±5）歲，比R528 H早（7±4）歲。在發(fā)病時(shí)血鉀濃度方面，Miller等［3］分析樣本后得出發(fā)作時(shí)血鉀濃度為（1.9±0.4）mmol／L，而Sternberg等［2］指出R1239 H發(fā)作時(shí)血鉀濃度為（2.23±0.86）mmol／L，較R528H高。Kawamura與Sternberg分析樣本后得出的R1239H與R528H發(fā)作時(shí)血鉀濃度的差異性結(jié)果完全相反，因此還需繼續(xù)擴(kuò)大樣本量明確不同的突變類型間發(fā)作時(shí)血鉀濃度有無(wú)差異。R1239 H也存在不完全外顯率，女性攜帶者可無(wú)癥狀或癥狀輕微。予以乙酰唑胺治療可降低發(fā)作頻率，但也有報(bào)道稱引起肌無(wú)力加重［7］。2014年有學(xué)者使用托吡酯成功降低了一例反復(fù)發(fā)作、使用乙酰唑胺治療效果欠佳的R1239H突變低鉀麻痹型患者的發(fā)病次數(shù)及嚴(yán)重程度［20］，提示托吡酯對(duì)治療低鉀型周期性麻痹有效，但其作用機(jī)制尚未完全明確。

1.7 HOKPP與R1239G 韓國(guó)學(xué)者Kim等［21］于2005年報(bào)道了1個(gè)R1239G突變的家系，患者首次發(fā)病較早，在3～14歲之間，每天可多次發(fā)作，一般在晚上或早上發(fā)病，下午恢復(fù)正常，女性月經(jīng)前期發(fā)作頻率增加，呼吸抑制、心律失常少見(jiàn)。隨病情發(fā)展，發(fā)作頻率及程度都會(huì)進(jìn)一步加快或加重；男性患者病情的嚴(yán)重程度隨著年齡的增長(zhǎng)而加重，但女性患者的發(fā)病頻率以及嚴(yán)重程度卻隨著年齡的增長(zhǎng)而減輕。男女性患者均對(duì)鉀劑和乙酰唑胺無(wú)效，甚至使用乙酰唑胺有病情加重的情況，而安體舒通、螺內(nèi)酯治療后癥狀明顯改善。Winczewska-Wiktor等［22］也在2007年對(duì)波蘭存在這一突變的病例進(jìn)行了報(bào)導(dǎo)，臨床特點(diǎn)基本與韓國(guó)報(bào)道相似。

2 CACNA1S突變導(dǎo)致HOKPP機(jī)制

CACNA1S基因位于染色體1q31-32上，編碼L－型鈣通道的α1亞基，L－型鈣通道由α1、α2、β、γ和δ5個(gè)亞基組成，其中α1亞基是離子通道的主要的功能單位［23］，其他亞基起輔助調(diào)節(jié)作用。α1亞基包含有（DI-DIV4）4個(gè)同源結(jié)構(gòu)域，它們對(duì)稱排列，中間圍成親水通道，每一個(gè)結(jié)構(gòu)域還包括（S1-S6）6個(gè)跨膜螺旋結(jié)構(gòu)片段，其中S1-S4是電壓傳感區(qū)［11］，而S5和S6是孔道區(qū)，S4片段含有帶正電荷的氨基酸，隨膜電位的變化而發(fā)生構(gòu)象變化，調(diào)節(jié)通道的開(kāi)閉，是電壓感受器的關(guān)鍵。目前發(fā)現(xiàn)CACNA1S突變主要影響S4片段，以Ⅱ和Ⅳ的S4最多，僅有V876E影響了S3片段。CACNA1S如何導(dǎo)致低鉀血癥尚不清楚，有學(xué)者提出了以下假說(shuō)：①門(mén)控電流假說(shuō)：突變的S4片段因結(jié)構(gòu)功能改變，形成一個(gè)獨(dú)立于正常離子通道孔的附屬離子通道，產(chǎn)生門(mén)控孔電流（Ⅰgp），Ⅰgp在靜息電位時(shí)激活，去極化時(shí)關(guān)閉，靜息電位時(shí)Ⅰgp因內(nèi)向的質(zhì)子或離子流導(dǎo)致細(xì)胞膜的去極化及Na＋超載［11，23］，當(dāng)細(xì)胞外血鉀水平正常時(shí)，去極化并不明顯，但是當(dāng)細(xì)胞外血鉀水平降至3 mmol／L以下時(shí)，靜息電位肌纖維去極化，產(chǎn)生電壓依賴性離子通道失活、弛緩性肌肉麻痹、細(xì)胞內(nèi)鈉離子超載、肌細(xì)胞水腫等一系列低鉀型周期性麻痹的特征［1，23-26］，實(shí)驗(yàn)證明在CACNA1S突變的大鼠模型和患者肌纖維中可以檢測(cè)到Ⅰgp電流［1，6，23］。而突變所致的異常Na＋的內(nèi)流，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Na＋濃度的升高，這可以刺激Na＋-K＋-ATP將細(xì)胞內(nèi)多余的Na＋移出細(xì)胞，同時(shí)把細(xì)胞外的K＋移入細(xì)胞內(nèi)，產(chǎn)生低鉀血癥，很多學(xué)者甚至認(rèn)為Na＋泵活性增強(qiáng)是HOKPP發(fā)生的最終通路［24，27］。但是患者平時(shí)不發(fā)病，可能因?yàn)闄C(jī)體的負(fù)反饋機(jī)制使機(jī)體內(nèi)環(huán)境平衡，當(dāng)誘因出現(xiàn)時(shí)，通過(guò)一系列級(jí)聯(lián)放大反應(yīng)，改變了Na＋-K＋-ATP與Na＋的親和力和最大反應(yīng)速度，在突變所致的細(xì)胞內(nèi)Na＋濃度異常升高的情況下，改變調(diào)定點(diǎn)，使血鉀降低，從而導(dǎo)致低鉀型周期性麻痹。②鈣通道假說(shuō)：CACNA1S突變可直接影響L-型鈣通道的α1亞基，α1亞基有骨骼肌雙氫吡啶受體，而骨骼肌雙氫吡啶受體可以激活鈣通道使細(xì)胞內(nèi)鈣離子釋放，從而引起骨骼肌收縮，S 4片段突變后鈣離子通道受到影響，出現(xiàn)開(kāi)放異常，導(dǎo)致Ca2＋釋放減少，這使得骨骼肌細(xì)胞膜的靜息電位穩(wěn)態(tài)以及閾值發(fā)生改變，不僅直接影響骨骼肌細(xì)胞的收縮，還可以直接或間接使鈉通道失活，從而導(dǎo)致細(xì)胞膜不能興奮性或興奮性下降，出現(xiàn)肌無(wú)力癥狀［28］。

在治療方面，首先是避免寒冷、輸入加胰島素的葡萄糖等誘因，其次是藥物治療，較常見(jiàn)的是鉀鹽及碳酸酐酶抑制劑，而碳酸酐酶抑制劑中又以乙酰唑胺使用最多，現(xiàn)也有學(xué)者將二氯苯磺胺用于臨床，但目前缺乏大樣本的臨床資料［29］。碳酸酐酶抑制劑的治療機(jī)制考慮與改變血液PH值相關(guān)，在周期型低鉀性麻痹患者中，往往碳酸酐酶抑制劑對(duì)R被H替換者比對(duì)R被G替換者更有效，目前原因尚不明確，可能與R被H替換相較于R被G替換對(duì)血液PH值影響更大有關(guān)［7］。對(duì)于使用碳酸酐酶抑制劑無(wú)效的患者，還可使用保鉀利尿劑，如氨苯蝶啶、阿米洛利等。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，在治療方面也有新的進(jìn)展，Wu等［8］于2013年提出可使用氯離子阻斷劑布美他尼阻止氯離子內(nèi)流從而抑制異常去極化及細(xì)胞奮性的喪失來(lái)治療低鉀型周期性麻痹，但該藥尚無(wú)臨床實(shí)驗(yàn)。2014年García-Sobrino等［20］使用托吡酯成功治療了一例對(duì)乙酰唑胺治療無(wú)效的患者，托吡酯也是通過(guò)影響PH值起效，但治療效果與碳酸酐酶抑制劑不同，暫不排除托吡酯有影響Na＋通道或其他作用機(jī)制。

綜上所述，HOKPP是一類與基因突變相關(guān)的遺傳性疾病，突變位點(diǎn)的不同及替代的氨基酸的不同臨床表現(xiàn)存在差異，對(duì)碳酸酐酶抑制劑的治療效果也不同。目前發(fā)現(xiàn)CACNA1S突變所占比例最大，其中又以R528H、R1239H較常見(jiàn)，主要影響Ⅱ、Ⅳ的S4片段，僅有V876E影響了S3片段，暫未發(fā)現(xiàn)有突變影響其他片段。基因突變點(diǎn)的確定對(duì)疾病診斷及基因治療甚至產(chǎn)前篩查均有重要意義，目前我們對(duì)于HOKPP的少見(jiàn)類型及臨床病例研究資料仍不足，是否存在尚未發(fā)現(xiàn)的突變影響了S1、S2、S6片段仍不清，還需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本研究。

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10.3969／j.issn.1004-583X.2017.03.021

2016-12-15 編輯：武峪峰

鄒偉，Email：zouwei415＠163.com