王穎　蘇娟

【摘 要】 近年來，國內(nèi)外學者對維生素D的研究不斷深入，發(fā)現(xiàn)其不僅參與鈣、磷代謝，而且在免疫調(diào)節(jié)方面也發(fā)揮重要作用。鑒于維生素D在免疫調(diào)節(jié)中的作用，其在某些自身免疫性疾病如類風濕關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、貝赫切特病等疾病中的作用逐漸被發(fā)現(xiàn)。就維生素D在免疫調(diào)節(jié)方面的作用及其在自身免疫性疾病中的研究進展作一概述。

【關鍵詞】 維生素D；維生素D受體；自身免疫性疾?。痪C述

維生素D為脂溶性維生素，是固醇類衍生物，亦是機體必須營養(yǎng)素之一。1，25-（OH）2D3是其主要活性形式，機體主要通過自身合成及從食物中攝取獲得。

高等動物皮膚中7-脫氫膽固醇經(jīng)光化學反應轉(zhuǎn)化為維生素D3，而植物的麥角固醇經(jīng)日光照射后轉(zhuǎn)化為維生素D2。食物維生素D3/D2經(jīng)膽汁、小腸乳化作用吸收入血，由血漿α-球蛋白轉(zhuǎn)運至肝細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及線粒體內(nèi)并在25-羥化酶作用下轉(zhuǎn)化為25-（OH）D3。后者經(jīng)血液循環(huán)到達腎近端小管上皮細胞線粒體內(nèi)，并在1-α羥化酶作用下轉(zhuǎn)化為1，25-（OH）2D3，見圖1。

維生素D受體（Vitamin D receptor，VDR）為親核受體，分為細胞膜受體（mVDR）和細胞核受體（nVDR）兩類。前者主要維持鈣磷代謝平衡，后者主要通過調(diào)節(jié)基因表達調(diào)控相應蛋白質(zhì)合成，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)等作用。絕大多數(shù)免疫細胞如單核/巨噬細胞，樹突狀細胞，中性粒細胞，活化T、B細胞等均表達VDR。維生素D通過與VDR結合發(fā)揮調(diào)節(jié)鈣磷代謝、免疫調(diào)節(jié)等作用，見圖1。

1 維生素D的免疫調(diào)節(jié)作用

1.1 維生素D與單核/巨噬細胞 維生素D可促進單核細胞分化為巨噬細胞，增強后者趨化、吞噬能力，誘導單核/巨噬細胞對微生物殺傷功能；抑制單核細胞向樹突狀細胞分化，間接抑制后者表面MHC-Ⅱ表達，抑制抗原提呈及初始T細胞活化。且為避免機體處于炎癥后期單核細胞表面TLR過度活化及嚴重炎性反應，維生素D可減少單核細胞表面TLR2、TLR4表達，使機體對病原相關模式分子反應處于較低狀態(tài)[1]。此外，維生素D還能誘導大鼠骨髓來源單核細胞形成破骨細胞[2]。維生素D不僅能增強單核/巨噬細胞趨化、吞噬、殺傷等功能，還可調(diào)節(jié)機體過度激活的免疫系統(tǒng)，此外還可誘導單核細胞分化為破骨細胞參與骨代謝過程。

1.2 維生素D與樹突狀細胞（dendritic cell，DC）

成熟DC可活化初始T淋巴細胞，啟動適應性免疫應答。維生素D能阻止幼稚DC向成熟DC分化，導致其下調(diào)MHC-Ⅱ分子、共刺激分子CD40、CD86及CD83表達[3]，使DC分泌Th1極化細胞因子白細胞介素-12（IL-12）及Th17極化細胞因子IL-23減少，分泌Treg細胞刺激因子IL-10增多，減少DC依賴性T細胞活化，誘導具有免疫耐受表型DC。維生素D可能通過調(diào)節(jié)DC分化及分泌細胞因子分子水平在誘導機體免疫耐受中發(fā)揮重要作用。

1.3 維生素D與中性粒細胞 維生素D可增強中性粒細胞的抗菌肽活性，以增強機體抵御病原體能力?？梢娋S生素D在增強中性粒細胞抗菌能力、促進后者發(fā)揮殺菌等免疫防御功能中起重要作用。

1.4 維生素D與T淋巴細胞 維生素D抑制Th1型細胞增殖，使其分泌IL-2、IFN-γ減少。維生素D還能通過增加Th2型細胞特異性轉(zhuǎn)錄因子GATA-3及cmaf表達，促進Th2型細胞因子IL-4、IL-6、IL-10分泌[4]，增強Th2型免疫反應，使Th1型免疫反應向Th2型偏移。此外，維生素D還可抑制Th17細胞分泌IL-17等促炎因子，抑制Th17細胞免疫反應[5]?？梢娋S生素D可通過調(diào)節(jié)T細胞不同亞群增殖、分泌影響免疫反應類型。

1.5 維生素D與B淋巴細胞 維生素D可抑制B淋巴細胞增殖、誘導其凋亡，進而抑制漿細胞生成，減少免疫球蛋白產(chǎn)生[6]。

2 維生素D在自身免疫性疾?。╝utoimmune disease，AID）中的作用

2.1 維生素D與類風濕關節(jié)炎（rheumatoid arthritis，

RA） RA是一種以滑膜炎為特征的AID免疫性疾病。RA患者血清中維生素D水平及外周血淋巴細胞VDR mRVA表達減少，且維生素D水平與DAS28、紅細胞沉降率、C-反應蛋白等疾病活動指標呈負相關[7-8]，增加維生素D攝入可延緩和預防RA發(fā)生發(fā)展。Gardner等[9]研究發(fā)現(xiàn)，1，25-（OH）2D3可通過抑制RA患者CD4+T淋巴細胞表面TCR以增強阿貝西普對CD4+T細胞活化的抑制作用。Feng等[10]發(fā)現(xiàn)，1，25-（OH）2D3

可顯著增加RA患者滑膜成纖維細胞MH7A中由IL-1β誘導的OPG/RANKL比率，減低細胞中由IL-1β誘導的IL-6及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）mRNA水平及滑膜液中IL-6表達，在滑膜組織炎性環(huán)境下發(fā)揮抗炎作用，抑制炎癥誘導的破骨細胞形成。另有研究發(fā)現(xiàn)，1，25-（OH）2D3還可通過抑制RA患者細胞核轉(zhuǎn)錄因子-κB受體活化因子配體（RANKL）產(chǎn)生，抑制外周血單核細胞分泌與RANKL通路相關細胞因子TNF-α、IL-6、IL-17等，抑制骨侵蝕與破壞[11]。此外，補充維生素D對RA微血管功能改善亦有一定益處[12]。由此推測，維生素D/VDR通路在RA中可能通過抑制CD4+T活化以及減少炎性因子介導的骨破壞發(fā)揮重要作用。

2.2 維生素D與系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE） SLE存在細胞凋亡率增加，對凋亡細胞清除障礙，未被清除的凋亡物質(zhì)獲得免疫原性，攻擊免疫系統(tǒng)，破壞自身抗原耐受機制可能導致該病。Tabasi等[13]發(fā)現(xiàn)，維生素D可通過上調(diào)Bcl-2，下調(diào)Bax、FasL基因表達抑制SLE患者外周血單核細胞凋亡，減少單核細胞凋亡率。SLE患者普遍存在維生素D缺乏，且其水平與疾病活動度呈負相關[14]，補充維生素D可緩解病情。SLE誘導免疫耐受的調(diào)節(jié)性T細胞減少及輔助性T細胞增多。Terrier等[15]發(fā)現(xiàn)，補充維生素D可增加SLE患者調(diào)節(jié)性T細胞，減少Th1、Th17細胞水平，使抗ds-DNA抗體水平減低，推測維生素D可能通過抑制B細胞功能進而影響抗體產(chǎn)生。此外，SLE患者亦存在血管內(nèi)皮損傷及內(nèi)皮功能障礙。國外研究發(fā)現(xiàn)，補充維生素D可減少SLE患者因中性粒細胞胞外誘捕網(wǎng)形成引起的血管內(nèi)皮損傷，還可下調(diào)CXCL-10表達以增強骨髓血管形成細胞（MAC）血管形成能力，以改善SLE患者血管內(nèi)皮細胞功能[16-17]。維生素D在SLE中可能發(fā)揮抑制單核細胞凋亡、抑制B細胞功能、減少自身抗體生成，及改善內(nèi)皮細胞功能等作用，為SLE治療提供了新思路。

2.3 維生素D與原發(fā)性干燥綜合征（primary Sj?gren's syndrome，pSS） pSS女性患者維生素D缺乏較為明顯，維生素D缺乏是其危險因素之一[18]。Yoon等[19]發(fā)現(xiàn)，血清中維生素D減低與干眼癥相關。另有研究表明，維生素D缺乏的pSS患者易并發(fā)遠端腎小管酸中毒、低鉀血癥等疾病[20]。目前維生素D在pSS發(fā)病中如何發(fā)揮作用尚無相關報道，還有待進一步探究。補充維生素D可能為pSS治療提供一定幫助。

2.4 維生素D與貝赫切特?。˙ehcet's disease，

BD） BD發(fā)病進程中存在Th1、Th2免疫平衡失調(diào)，其中以Th1型免疫反應占優(yōu)勢，此外Th17細胞也參與了其發(fā)病。BD患者普遍存在維生素D缺乏[21]，研究表明，維生素D可通過DC抑制BD患者Th17、Th1型免疫反應[22]。此外，研究發(fā)現(xiàn)，BD患者疾病活動期單核細胞表面TLR2、TLR4表達水平升高[23]，且BD患者血清中維生素D水平與單核細胞表面TLR2、TLR4水平呈負相關，且維生素D缺乏的BD患者補充維生素D后其單核細胞表面TLR2、TLR4水平減低進而抑制促炎因子TNF-α合成，減緩病情。但Güng?r等[24]發(fā)現(xiàn)，BD患者血清中25（OH）D水平與患者內(nèi)皮細胞功能障礙情況呈負相關，且補充維生素D后其內(nèi)皮細胞功能改善，但單核細胞表面TLR2、TLR3水平于補充維生素D前后無差異。維生素D可能通過削弱Th1型免疫反應及Th17細胞功能以及改善血管內(nèi)皮細胞功能在BD中發(fā)揮重要作用。但其對BD患者單核細胞TLR水平的影響仍存在爭議，有待進一步探究。補充維生素D可能為BD治療提供新方向。

2.5 維生素D與銀屑病 銀屑病是一種以表皮角化過度伴角化不全，真皮乳頭毛細血管增生、擴張為特征的疾病。該病存在Th1/Th2細胞亞群分化失調(diào)[25]，且經(jīng)免疫偏移法將Th1細胞誘導偏移為Th2細胞可有效改善銀屑病癥狀。維生素D具有調(diào)節(jié)表皮細胞向終末期分化，抑制角化細胞增殖作用，且可促進Th2細胞的偏移，目前已應用于臨床治療銀屑病，在改善皮損及關節(jié)癥狀方面取得了一定療效。

2.6 維生素D與炎性腸病 炎性腸病包括潰瘍性結腸炎、克羅恩病，其病因及發(fā)病機制較復雜，主要涉及免疫、遺傳及環(huán)境等方面。其中，機體腸黏膜免疫系統(tǒng)功能異常在其發(fā)病中起重要作用。Hassan等[26]發(fā)現(xiàn)，95%炎性腸病患者存在維生素D缺乏。Meckel等[27]研究發(fā)現(xiàn)，潰瘍性結腸炎患者存在維生素D缺乏，且維生素D水平與患者腸黏膜炎中炎性因子TNF-α、IL-8、疾病活動程度呈負相關，與腸黏膜中VDR水平呈正相關。維生素D可能通過影響細胞因子TNF-α、IL-8等水平在炎性腸病局部黏膜免疫中發(fā)揮重要作用，但具體機制尚未闡明，有待進一步探究。

2.7 維生素D與原發(fā)性膽汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis，PBC） PBC患者血清中維生素D水平降低，其水平與血清堿性磷酸酶水平呈負相關，且治療前血清中維生素D水平與患者對該病的治療藥物熊去氧膽酸療效相關[28-29]。維生素D可通過抑制基質(zhì)金屬蛋白酶、前列腺素、活性氧、轉(zhuǎn)化生長因子-β等表達在PBC中發(fā)揮作用[30]。維生素D可能通過影響上述物質(zhì)水平影響該病進程。維生素D可作為PBC預后評估、用藥前藥物療效預測指標，且補充維生素D可能為該病治療提供幫助。

2.8 維生素D與多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）

MS是一種慢性炎癥性脫髓鞘性疾病。Th1、Th17細胞增殖可提高MS發(fā)病率、復發(fā)率，而Th2細胞增殖及其分泌的細胞因子可減緩其進展。日照時間長短和維生素D攝入量與MS發(fā)病率呈負相關[31]。Gargari等[32]發(fā)現(xiàn)，補充維生素D可使MS患者外周血單核細胞表達IL-6、IL-17A基因下調(diào)，減緩疾病進展。此外，Gu等[33]通過對MS鼠模型相關研究發(fā)現(xiàn)，補充維生素D可以減少凋亡引起的損傷，觸發(fā)神經(jīng)干細胞生長，改善MS模型鼠的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病理變化。由此推斷，維生素D可能在調(diào)節(jié)MS患者Th2細胞增殖、分泌以及抗神經(jīng)細胞凋亡中發(fā)揮重要作用。可見維生素D作為新型免疫調(diào)節(jié)劑可能為MS預防及治療提供新思路。

2.9 維生素D與自身免疫性甲狀腺炎 Bozkurt等[34]研究發(fā)現(xiàn)，橋本氏甲狀腺炎患者血清中25-（OH）D3水平減低，且與抗甲狀腺過氧化物酶抗體水平呈負相關。補充維生素D可以減少自身免疫性甲狀腺炎患者抗甲狀腺過氧化物酶抗體的產(chǎn)生[35]。

?iklar等[36]研究發(fā)現(xiàn)，維生素D可能通過調(diào)節(jié)Treg細胞功能參與該病進程。維生素D可能通過調(diào)節(jié)Treg細胞功能、抑制漿細胞產(chǎn)生抗體在該病中發(fā)揮作用，這為該病治療提供新方向，但具體機制仍待進一步闡明。

3 展 望

綜上所述，維生素D在免疫調(diào)節(jié)方面作用主要表現(xiàn)為促進機體固有免疫細胞功能，抑制適應性免疫細胞功能。并在多種AID中發(fā)揮諸多重要作用，如調(diào)節(jié)Th1/Th2型免疫反應，調(diào)節(jié)Th17細胞、DC、B細胞、漿細胞等細胞功能的作用。且其VDR基因多態(tài)性與多種AID如RA、SLE、MS、BD等相關[37-42]。深入研究維生素D/VDR通路在上述疾病中的作用，將為研究疾病發(fā)病機制乃至治療提供更多理論依據(jù)。鑒于維生素D在此類疾病中的作用，維生素D作為新型的免疫調(diào)節(jié)劑為多種AID預防和治療提供廣闊思路，但其具體作用與機制有待進一步探究。

4 參考文獻

[1] Sadeghi K，Wessner B，Laggner U，et al.Vitamin D3 down-regulates monocyte TLR expression and triggers hyporesponsiveness to pathogen-associated molecular patterns[J].Eur J Immunol，2006，36（2）：361-370.

[2] 葛冬霞，李良，吳江，等.1，25（OH）2維生素D3誘導大鼠骨髓單核細胞形成破骨細胞[J].四川大學學報（醫(yī)學版），2007，38（2）：213-216.

[3] 彭靜，曹祥山，邱國強，等.1，25（OH）2維生素D3對人樹突狀細胞成熟及其介導免疫耐受的影響[J].中國實驗血液學雜志，2012，20（3）：736-739.

[4] Boonstra A，Barrat FJ，Crain C，et al.1 alpha，25-Dihydroxyvitamin D3 has a direct effect on naive CD4+ T cells to enhance the development of Th2 cells[J].J Immunol，2001，167（9）：4974-4980.

[5] Fawaz L，Mrad MF，Kazan JM，et al.Comparative effect of 25（OH）D3 and 1，25（OH）2 D3 on Th17 cell differentiation[J].Clin Immunol，2016（166-167）：59-71.

[6] Chen S，Sims GP，Chen XX，et al.Modulatory effects of 1，25-dihydroxy vitamin D3 on human B cell differentiation[J].J Immunol，2007，179（3）：1634-1647.

[7] Lin J，Liu J，Davies ML，et al.Serum vitamin D level and rheumatoid arthritis disease activity：review and Meta-analysis[J].PloS One，2016，11（1）：e0146351.

[8] 呂成銀，張繆佳，談文峰.類風濕關節(jié)炎患者外周血維生素D及其受體的表達及臨床意義[J].江蘇醫(yī)藥，2016，42（11）：1231-1234.

[9] Gardner DH，Jeffery LE，Soskic B，et al.1，25（OH）2D3 promotes the efficacy of CD28 costimulation blockade by abatacept[J].J Immunol，2015，195（6）：2657-2665.

[10] Feng X，Lv C，Wang F，et al.Modulatory effect of

1，25-Dihydroxyvitamin D3 on IL1β-Induced RANKL，

OPG，TNF-α，and IL-6 expression in human rheumatoid synoviocyte MH7A[J].Clin Dev Immunology，2013，2013：160123.

[11] Luo J，Wen H，Guo H，et al.1，25-Dihydroxyvitamin D3 inhibits the RANKL pathway and impacts on the production of pathway-associated cytokines in early rheumatoid arthritis[J].Biomed Res Int，2013，2013（2）：101805.

[12] Ranganathan P，Khalatbari S，Yalavarthi S，et al.Vitamin D deficiency，interleukin 17，and vascular function in rheumatoid arthritis[J].J Rheumatol，2013，40（9）：1529-1534.

[13] Tabasi N，Rastin M，Mahmoudi M，et al.Influence of vitamin D on cell cycle，apoptosis，and some apoptosis related molecules in systemic lupus erythematosus[J].Iran J Basic Med Sci，2015，18（11）：1107-1111.

[14] Gao CC，Liu SY，Wu ZZ，et al.Severe vitamin D deficiency increases the risk for moderate to severe disease activity in Chinese patients with SLE[J].Lupus，2016，25（11）：1224-1229.

[15] Terrier B，Derian N，Schoindre Y，et al.Restoration of regulatory and effector T cell balance and B cell homeostasis in systemic lupus erythematosus patients through vitamin D supplementation[J].Arthritis Res Ther，2012，14（5）：R221.

[16] Handono K，Sidarta YO，Pradana BA，et al.Vitamin D prevents endothelial damage induced by increased neutrophil extracellular traps formation in patients with systemic lupus erythematosus[J].Acta Med Indones，2014，46（3）：189-198.

[17] Reynolds JA，Haque S，Williamson K，et al.Vitamin D improves endothelial dysfunction and restores myeloid angiogenic cell function via reduced CXCL-10 expression in systemic lupus erythematosus[J].Sci Rep，2016（6）：22341.

[18] Erten S，Sahin A，Altuno?lu A，et al.Comparison of plasma vitamin D levels in patients with Sj?gren's syndrome and healthy subjects[J].Int J Rheum Dis，2015，18（1）：70-75.

[19] Yoon SY，Bae SH，Shin YJ，et al.Low serum 25-Hydroxyvitamin D levels are associated with dry eye syndrome[J].PloS One，2016，11（1）：e0147847.

[20] Liao CY，Wang CC，Chen IH，et al.Hypokalemic paralysis as a presenting manifestation of primary Sj?gren's syndrome accompanied by vitamin D deficiency[J].Intern Med，2013，52（20）：2351-2353.

[21] Khabbazi A，Rashtchizadeh N，Ghorbanihaghjo A，et al.

The status of serum vitamin D in patients with active Behcet's disease compared with controls[J].Int J Rheum Dis，2013，17（4）：430-434.

[22] Tian Y，Wang C，Ye Z，et al.Effect of 1，25-dihydroxyvitamin D3 on Th17 and Th1 response in patients with Beh?et's disease[J].Invest Ophthalmol Vis Sci，2012，53（10）：6434-6441.

[23] Do JE，Kwon SY，Park S，et al.Effects of vitamin D on expression of Toll-like receptors of monocytes from patients with Behcet's disease[J].Rheumatology（Oxford），2008，47（6）：840-848.

[24] Güng?r S，G?kdemir G，?i?ek YG，et al.The effect of 25（OH）D on endothelial and immunological markers in Beh?et's disease[J].J Dermatolog Treat，2015，27（3）：254-259.

[25] Jadali Z，Eslami MB.T cell immune responses in psoriasis[J].Iran J Allergy Asthma Immunol，2014，13（4）：220-230.

[26] Hassan V，Hassan S，Seyed-Javad P，et al.Association between serum 25（OH）vitamin D concentrations and inflammatory bowel diseases（IBDs）activity[J].Med J Malaysia，2013，68（1）：34-38.

[27] Meckel K，Li YC，Lim J，et al.Serum 25-hydroxyvitamin D concentration is inversely associated with mucosal inflammation in patients with ulcerative colitis[J].Am J Clin Nutr，2016，104（1）：113-120.

[28] Guo GY，Shi YQ，Wang L，et al.Serum vitamin D level is associated with disease severity and response to ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis[J].Aliment Pharmacol Ther，2015，42（2）：221-230.

[29] Agmon-Levin N，Kopilov R，Selmi C，et al.Vitamin D in primary biliary cirrhosis，a plausible marker of advanced disease[J].Immunol Res，2015，61（1-2）：141-146.

[30] L Ng KV，Nguy?n LT.The role of vitamin D in primary biliary cirrhosis：possible genetic and cell signaling mechanisms[J].Gastroenterol Res Pract，2013，2013（1）：602321.

[31] Lucas RM，Byrne SN，Correale J，et al.Ultraviolet radiation，vitamin D and multiple sclerosis[J].Neurodegener Dis Manag，2015，5（5）：413-424.

[32] Gargari BN，Behmanesh M，F(xiàn)arsani ZS，et al.Vitamin D supplementation up-regulates IL-6 and IL-17A gene expression in multiple sclerosis patients[J].Int Immunopharmacol，2015，28（1）：414-419.

[33] Gu SG，Wang CJ，Zhao G，et al.Role of vitamin D in regulating the neural stem cells of mouse model with multiple sclerosis[J].Eur Rev Med Pharmacol Sci，2015，19（21）：4004-4011.

[34] Bozkurt NC，Karbek B，Ucan B，et al.The association between severity of vitamin D deficiency and Hashimoto's thyroiditis[J].Endocr Prac，2013，19（3）：479-484.

[35] Chaudhary S，Dutta D，Kumar M，et al.Vitamin D supplementation reduces thyroid peroxidase antibody levels in patients with autoimmune thyroid disease：an open-labeled randomized controlled trial[J].Indian J Endocrinol Metab，2016，20（3）：391-398.

[36] ?iklar Z，Karata? D，Do?u F，et al.Regulatory T cells and vitamin D status in children with chronic autoimmune thyroiditis[J].J Clin Res Pediatr Endocrinol，2016，8（3）：276-281.

[37] Kamal A，Gamal SM，Elgengehy FT，et al.Association of VDR apal and TaqI gene polymorphisms with the risk of scleroderma and Beh?et's disease[J].Immunol Invest，2016，45（6）：531-542.

[38] Li L，Yang B，Wang L.Impact of the polymorphism in vitamin D receptor gene BsmI and the risk of systemic lupus erythematosus[J].Clin Rheumatol，2016，35（4）：1121.

[39] Saad MN，Mai SM，Eldeib AM，et al.Genetic case-control study for eight polymorphisms associated with rheumatoid arthritis[J].PloS One，2014，10（7）：e0131960.

[40] Niino M，Miyazaki Y.Genetic polymorphisms related to vitamin D and the therapeutic potential of vitamin D in multiple sclerosis[J].Can J Physiol Pharmacol，2015，93（5）：319-325.

[41] Fang F，Wang J，Pan J，et al.Relationship between vitamin D（1，25-dihydroxy vitamin D3）receptor gene polymorphisms and primary biliary cirrhosis risk：a meta-analysis[J].Genet Mol Res，2015，14（1）：981-988.

[42] Tizaoui K，Hamzaoui K.Association between VDR polymorphisms and rheumatoid arthritis disease：Systematic review and updated meta-analysis of case-control studies[J].Immunobiology，2015，220（6）：807-816.

收稿日期：2016-09-23；修回日期：2016-11-16