劉丹　張永慧　李小山　馮曉靈

【摘 要】葡萄柚汁常被作為飲料或矯味劑廣泛用于生產(chǎn)和生活中。它能與近40種通過(guò)腸道內(nèi)的CYP3A4進(jìn)行代謝的藥物發(fā)生不同程度的相互作用，其活性成分主要有黃酮類化合物柚皮苷、呋喃香豆素類化合物6，7- 二羥基佛手苷亭及同類的二聚化合物等。葡萄柚汁能夠抑制小腸CYP3A4介導(dǎo)的藥物氧化代謝過(guò)程， 提高藥物口服生物利用度，導(dǎo)致血藥濃度上升，從而使得藥效增強(qiáng)或不良反應(yīng)增加。

【關(guān)鍵詞】葡萄柚汁；藥物相互作用；柚皮苷；呋喃香豆素；細(xì)胞色素P4503A4

葡萄柚（Citrus paradisii），亦名胡柚或西柚，屬蕓香科植物。其活性成分之一柚皮甙（苷）（NG）又稱柚苷、柑橘苷、異橙皮苷，屬二氫黃酮類化合物，具有抗氧化、消除自由基、防止腫瘤和癌細(xì)胞增殖的功能[1]，還有預(yù)防循環(huán)系統(tǒng)疾病的效果?？梢?jiàn)葡萄柚汁不但作為受歡迎的飲料用于日常生活，而且其活性成分的藥理活性逐漸被人們所重視，開(kāi)發(fā)和利用葡萄柚的功效已成為醫(yī)學(xué)界研究的熱點(diǎn)。然而，直到1989年美國(guó)化學(xué)家Bailey[2-4]等首次報(bào)道了葡萄柚汁影響處方藥物非洛地平的口服生物利用度， 這一發(fā)現(xiàn)引起了藥物學(xué)家和化學(xué)家對(duì)葡萄柚汁化學(xué)活性成分的廣泛關(guān)注。本文就葡萄柚汁與藥物發(fā)生相互作用作一綜述。

1 活性成份

葡萄柚汁中與藥物相互作用的重要成份有黃酮類柚苷、呋喃香豆素6 ，7-二羥基佛手苷亭和同類的二聚化合物等。Bailey等的研究說(shuō)明葡萄柚汁的上清液和下層沉淀物中都含有活性物質(zhì)，且與藥物發(fā)生相互作用的物質(zhì)除黃酮類柚苷、呋喃香豆素6，7-二羥基佛手苷亭兩種活性成份外還有其它活性成份[5]。確定其活性成份將有助于其它具有此類相互作用食物的確定[6]。

1.1 黃酮類化合物

一杯葡萄柚汁所含柚苷可達(dá)數(shù)百毫克，因此早期活性成分的研究主要集中在黃酮類化合物柚皮苷（naringin）及其苷元上。柚皮苷能競(jìng)爭(zhēng)性地抑制CYP3A4 活性，但強(qiáng)度較弱，IC50為1300Lmol/L，不過(guò)由于在葡萄柚汁中其含量較高（750～1000Lmol/L），所以對(duì)CYP3A4有一定抑制作用[4，7-10]。

1.2 呋喃香豆素類化合物

近期研究表明，葡萄柚汁中呋喃香豆素類化合物有香檸檬亭（bergamottin）、6，7-二羥基佛手苷亭（6，7-dihydroxybergamottin）及佛手柑內(nèi)酯（bergapten）等[7， 8， 11]，它們?cè)谏唐菲咸谚种械暮考s20～40Lmol/L，而抑制CYP3A4的IC50分別為0.5～1、10和30Lmol/L，所以它們尤其是香檸檬亭是葡萄柚汁中主要的CYP3A4的抑制劑，對(duì)腸道中CYP3A4有強(qiáng)烈的抑制作用，從而增加了許多經(jīng)CYP3A4代謝的藥物吸收，削弱了首過(guò)效應(yīng)。呋喃香豆素類化合物在另外數(shù)種柑桔類果汁中也能檢測(cè)到[12]，其中一種酸橙（seville orange）也和葡萄柚汁一樣與非洛地平可發(fā)生相互作用[7]。

2 作用機(jī)理

到目前為止，與葡萄柚汁發(fā)生相互作用的有近40種藥物。如鈣通道阻斷藥，還有降血脂藥如辛伐他汀、抗組胺藥如特非那定、胃動(dòng)力藥如西沙比利、催眠藥如地西泮及其他抗精神病藥物如氯米帕明、免疫抑制劑如環(huán)孢素、抗艾滋病藥物如沙喹那韋、抗寄生蟲(chóng)藥如青蒿素等[13]。它們?cè)隗w內(nèi)的代謝途徑都是通過(guò)腸道內(nèi)的CYP3A4進(jìn)行調(diào)控的，加速代謝而降低藥物的生物利用度。

2.1 抑制腸壁CYP3A4活性

許多被CYP3A4代謝的藥物都會(huì)因CYP3A4的活性被抑制而增加生物利用度。葡萄柚汁可減少非洛地平和脫氫非洛地平的首過(guò)效應(yīng)，二者是腸壁和肝臟的細(xì)胞色素P4503A4（CYP3A4）的底物，但是葡萄柚汁僅表現(xiàn)出抑制此藥在腸壁的代謝，即葡萄柚汁通過(guò)抑制腸壁CYP3A4而起作用。Bailey[3]等報(bào)道，飲用葡萄柚汁5天可使小腸上端細(xì)胞內(nèi)CYP3A4和CYP3A5蛋白含量平均下降62%，從而使非洛地平的AUC和Cmax分別增加3和5倍；相反，肝臟CYP3A4的活性、結(jié)腸CYP3A5、CYD2D6 及CYP1A1的蛋白含量并無(wú)變化，因此，葡萄柚汁是通過(guò)選擇性抑制小腸CYP3A同功酶而使非洛地平的生物利用度增加。

2.2 抑制P-糖蛋白介導(dǎo)的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)

Soldner[14]等人研究P一糖蛋白在葡萄柚汁與藥物相互作用中所起的作用， 提出了CYP3A4和P一糖蛋白對(duì)藥物吸收的協(xié)同屏障說(shuō)，他們通過(guò)MD-CK一MDRIDNA單屬細(xì)胞測(cè)定給予或不合用葡萄柚汁后CYP3A4和與P一糖蛋白共同作用底物（環(huán)抱菌素、地高辛、氯沙坦等）和僅為CYP3A4作用底物的藥物（非洛地平、硝苯地平）的細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)作用，發(fā)現(xiàn)給予葡萄柚汁后，CYP3A4/P一糖蛋白底物顯著增加，而僅為CYP3A4底物， 葡萄柚汁對(duì)其無(wú)作用。葡萄柚汁可以顯著地激活P一糖蛋白介導(dǎo)的以P一糖蛋白為底物的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)，還以部分地反作用于CYP3A4的抑制作用。

3 結(jié)語(yǔ)

臨床醫(yī)務(wù)工作人員及營(yíng)養(yǎng)專家應(yīng)對(duì)病人進(jìn)行健康飲食與用藥教育。講解有關(guān)葡萄柚汁與藥物發(fā)生不良反應(yīng)的案例，提升病人合理用藥理念。肝臟內(nèi)，腸壁上CYP3A4的含量及活性均具有顯著的個(gè)體差異，今后進(jìn)一步的研究應(yīng)包括繼續(xù)探索由CYP3A4代謝的藥物，為它們合理用藥（ 提高療效、減少不良反應(yīng)）提供資料；另一方面是運(yùn)用生物化學(xué)、分子生物學(xué)的技術(shù)和方法從基因轉(zhuǎn)錄、蛋白質(zhì)翻譯以及酶蛋白修飾等多個(gè)水平查明這種差異的本質(zhì)和機(jī)制。

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[責(zé)任編輯：田吉捷]