楊超勉（南寧市第一人民醫(yī)院，廣西南寧530022）

NF-κB、HIF-1α及其相關(guān)細(xì)胞因子在OS導(dǎo)致肺心病發(fā)病作用的研究

楊超勉
（南寧市第一人民醫(yī)院，廣西南寧530022）

慢性阻塞性肺疾病和阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征都是呼吸系統(tǒng)的常見病，將COPD和OSAHS共存命名為COPD和OSAHS重疊綜合征，簡(jiǎn)稱為重疊綜合征。目前OS發(fā)病十分普遍，對(duì)全身多器官造成嚴(yán)重的損害，并且有比較高的死亡率。但是目前對(duì)OS導(dǎo)致肺心病發(fā)病機(jī)制未能完全明了，因此本文將從OS的流行病學(xué)、對(duì)呼吸系統(tǒng)、全身的損害以及NF-κB依賴的炎癥信號(hào)通路和HIF-1α依賴的適應(yīng)性信號(hào)通路等去探索OS導(dǎo)致肺心病的可能發(fā)病機(jī)制進(jìn)行綜述。

重疊綜合征；NF-κB；HIF-1α；細(xì)胞因子；肺心病

1 OS重疊綜合征（Overlap syndrome OS）的定義

慢性阻塞性肺疾病（Chronic obstructive pulmonary disease COPD）和阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（Obstructive sleep apnea hypopnea syndrome OSAHS)都是呼吸系統(tǒng)的常見病，因此COPD和OSAHS這兩種疾病發(fā)生在同一患者的幾率比較大。1985年，F(xiàn)lenley［1］發(fā)現(xiàn)一些人同時(shí)患有COPD和OSAHS這兩種疾病，首次將COPD和OSAHS共存命名為COPD和OSAHS重疊綜合征，簡(jiǎn)稱為重疊綜合征（Overlap syndrome OS）。從那時(shí)候起，人們開始不間斷的對(duì)OS進(jìn)行研究。

2 OS的流行病學(xué)研究

全球各地對(duì)OS流行病學(xué)研究顯示，McNicholas WT［2］等人報(bào)道在成人的普通人群中OS患病率為0.5%～3%.Greenberg-Dotan S[3]等人報(bào)道其OSAHS中COPD患病率為7.6%。據(jù)報(bào)道[4、5、6]在美國(guó)在COPD患者中OSAHS的患病率為10%～30%，而對(duì)于普通人群來說，它的患病率也是類似的。而對(duì)于成年的普通人群患有COPD和OSAHS重疊綜合征OS的患病率接近1%。目前我們國(guó)家沒有相關(guān)這方面的流行病學(xué)研究數(shù)據(jù)，如果按照美國(guó)等其他國(guó)家OS患病率來推算，我國(guó)目前至少也有1千多萬人口患有OS，這是一個(gè)巨大的數(shù)目，對(duì)我國(guó)的公共衛(wèi)生構(gòu)成嚴(yán)重的威脅。

3 OS對(duì)全身多系統(tǒng)的影響

對(duì)睡眠質(zhì)量的影響，OSAHS是以夜間明顯低氧為特征，出現(xiàn)睡眠片段化和頻繁覺醒，臨床表現(xiàn)為睡眠質(zhì)量下降和白天嗜睡；而COPD患者在其急性加重期常伴有夜間咳嗽和呼吸困難，影響睡眠質(zhì)量［7］。對(duì)心血管疾影響：OSAHS和COPD患者中均存在慢性系統(tǒng)性炎癥，既往的研究表明，不管是單純的COPD還是單純的OSAHS均是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，有研究顯示OS低氧情況比單純的COPD或者OSAHS嚴(yán)重，對(duì)心血管疾病的影響是多個(gè)機(jī)制的，主要體現(xiàn)在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成，脂質(zhì)氧化、內(nèi)皮功能障礙、脂質(zhì)積聚以至斑塊形成并破裂等方面，同時(shí)有研究表明，OS患者心律失常增加［8］。據(jù)報(bào)道［9］在研究腺嘌呤核糖核甘酸（AMP）活化蛋白激酶（AMP-activated proteinkinase，AMPK）對(duì)慢性低氧引起的小鼠肺動(dòng)脈高壓調(diào)控作用中發(fā)現(xiàn)，動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)低氧小鼠發(fā)生了肺動(dòng)脈高壓、右心室肥大以及肺血管重構(gòu)；證實(shí)了體內(nèi)低氧對(duì)右心功能的影響。OS對(duì)腫瘤的影響，據(jù)報(bào)道[10]在小于65歲腫瘤患者中，OSAHS嚴(yán)重程度與增加腫瘤患者的死亡率是相關(guān)的。據(jù)Gaoatswe G等人[11]報(bào)道，在OSAHS患者中，明顯降低循環(huán)中自然殺傷T淋巴細(xì)胞和低氧損傷自然殺傷T淋巴細(xì)胞的功能，從而增加OSAHS患者腫瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。另外，COPD一直被認(rèn)為是與肺癌發(fā)生相關(guān)的。Wojciech Kukwa[12]在回顧性分析中報(bào)道其可能機(jī)制為一方面缺氧/復(fù)氧導(dǎo)致活性氧增加，直接作用于癌細(xì)胞，導(dǎo)致癌細(xì)胞增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移等；另一方面間歇性缺氧，啟動(dòng)HIF-1α信號(hào)通路，促進(jìn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)的上調(diào)，增加腫瘤的侵襲能力。OS對(duì)其他系統(tǒng)如內(nèi)分泌系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、遺傳性疾病等，可導(dǎo)致代謝性疾病如糖尿病、代謝綜合征，OS損害神經(jīng)系統(tǒng)的認(rèn)知功能。OS度全身影響是多種途徑，多個(gè)系統(tǒng)。

4 OS對(duì)呼吸系統(tǒng)本身的影響

對(duì)呼吸系統(tǒng)而言，除了上面提到的影響外，OS的更嚴(yán)重的后果什么呢？與單純的COPD或者OSAHS比較，OS患者顯示出更高的住院率和死亡率；OS患者夜間低氧血癥比單純的COPD或者OSAHS嚴(yán)重得多，這會(huì)明顯增加肺動(dòng)脈高壓，嚴(yán)重的肺動(dòng)脈高壓會(huì)引起右心室功能、結(jié)構(gòu)的改變，從而導(dǎo)致肺心病的發(fā)生。與左心室比較，導(dǎo)致右心室功能衰竭的原因—肺心?。菏欠窝芗膊。ㄈ缭l(fā)性肺動(dòng)脈高壓）、非實(shí)質(zhì)性疾病（如COPD）、上呼吸道（OSAHS）以及胸廓疾病（如嚴(yán)重的脊柱后突）等這些疾病的結(jié)果［13］。據(jù)報(bào)道[14-18]在美國(guó)，COPD是導(dǎo)致肺心病最常見的疾病，有高達(dá)30%最終發(fā)展成肺心??；在OSAHS患者有高達(dá)20%最終發(fā)展成肺心病，OS患者發(fā)展成肺心病的比例更高，統(tǒng)計(jì)高達(dá)80%，而這些患者中只有30%的生存率。

5 NF-κB依賴的炎癥信號(hào)通路

NF－κB是1986年最初發(fā)現(xiàn)存在于B細(xì)胞，能夠與免疫球蛋白κ鏈基因增強(qiáng)子上的10個(gè)寡聚核苷酸（GGGACTTTTCC）結(jié)合得名。NF－κB家族共有RelA/ P65、RelB、c-Rel、p50(NF-κB1)和p52(NF-κB2)共5個(gè)成員；通常所說的NF-κB是指在NF－κB/Rel家族成員中具有主要生物活性的P50/P65異源二聚體，其中P65具有轉(zhuǎn)錄活化區(qū)域，P50與蛋白結(jié)合有關(guān)。在慢性缺氧性疾病當(dāng)中，如COPD、OSAHS、OS等。缺氧、活性氧增加等因素可激活NF-κB信號(hào)通路，NF-κB P65mRNA及蛋白表達(dá)增加，可調(diào)控其下游如白介素-6（IL-6）、白介素-8（IL-8）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）以及誘導(dǎo)型的一氧化氮合成酶（iNOS）等細(xì)胞因子表達(dá)增加，參與了氣道的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)、氣道重塑以及肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生；嚴(yán)重的肺動(dòng)脈高壓，導(dǎo)致右心室功能、結(jié)構(gòu)的改變，導(dǎo)致肺心病發(fā)生。

6 HIF-1α依賴的適應(yīng)性信號(hào)通路

HIF-1在1991年首先在缺氧的細(xì)胞核中發(fā)現(xiàn)，是一種由缺氧誘導(dǎo)的特異性結(jié)合于EPO增強(qiáng)子3，-TACGTGCT-3，的蛋白，HIF-1的兩種亞基均含有basic helix-loop-helix（Bhlh）/PER-ARNT-SIM(PAS) DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域。HIF-1α有氧依賴降解結(jié)構(gòu)域和C端反式激活區(qū)組成，是氧平衡調(diào)控的轉(zhuǎn)錄因子，其活性受到細(xì)胞內(nèi)氧濃度的調(diào)節(jié)；而HIF-1β在常氧和缺氧條件下均以組成型表達(dá)，所以HIF-1活性主要取決于HIF-1α。常氧下，HIF-1α、HIF-1β均構(gòu)建型表達(dá)，HIF-1無活性，低氧可誘導(dǎo)HIF-1αmRNA基因、蛋白水平的表達(dá)，HIF-1DNA結(jié)合活性增加。缺氧條件下，HIF-1α表達(dá)水平增加，與HIF-1β結(jié)合形成穩(wěn)定的二聚體進(jìn)入細(xì)胞核，結(jié)合到其靶基因的缺氧應(yīng)答元件，激活靶基因的轉(zhuǎn)錄，調(diào)控下游的促紅細(xì)胞生成素（EPO）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、誘導(dǎo)型的一氧化氮合成酶（iNOS），內(nèi)皮素（ET）等的表達(dá)。從而參加了缺血缺氧小組織、器官的損傷及修復(fù)的過程，如加速肺動(dòng)脈高壓的形成過程。

7 NF-κB依賴的炎癥信號(hào)通路和HIF-1α依賴的適應(yīng)性信號(hào)通路的相關(guān)性

兩條信號(hào)通路在腫瘤、COPD疾病研究比較多。目前已經(jīng)有文獻(xiàn)[19、20、21]證實(shí)炎癥刺激因子如TNF-α, IL-1β、脂多糖能夠通過調(diào)節(jié)NF-κB依賴的炎癥信號(hào)通路來增加HIF-1α基因、蛋白水平的表達(dá)。而在COPD方面，Jiang H等人[22]發(fā)現(xiàn)HIF-1α能通過激活NF-κB信號(hào)通路促進(jìn)COPD疾病的進(jìn)展。

8 OS的治療方面

Jose M.Marin1等人[23]報(bào)道COPD急性加重增加OS患者死亡和住院德風(fēng)險(xiǎn)，但經(jīng)持續(xù)氣道正壓通氣治療（Continuous positive airway pressure CPAP）是提高OS患者生存率和減少住院次數(shù)。因此CPAP可作為OS的一線治療。

9 展望

鑒于OS發(fā)病的普遍性、對(duì)全身多器官損害的嚴(yán)重性以及比較高的死亡率，此后將有更多的研究從NF-κB依賴的炎癥信號(hào)通路和HIF-1α依賴的適應(yīng)性信號(hào)通路去探索OS導(dǎo)致肺心病的可能發(fā)病機(jī)制，對(duì)臨床早期防治OS導(dǎo)致肺心病提供更多的證據(jù)和支持。

［1］Flenley DC.Sleep in chronic obstructive lung disease.Clin Chest Med 1985；6：651-661.

［2］McNicholas WT，Verbraecken J，Marin JM.Sleep disorders in COPD：the forgotten dimension［J］.Eur Respir Rev，2013，22（129）：365-375.

［3］Greenberg-Dotan S，Reuveni H，Tal A，et al.Increased prevalenceofobstructivelungdiseaseinpatientswith obstructive sleep apnea［J］.Sleep Breath，2014，18（1）：69-75.

［4］Zamarrón C，García Paz V，Morete E，del Campo Matías F. Association of chronic obstructive pulmonary disease and obstructive sleep apnea consequences.Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2008；3：671-82.

［5］McNicholas WT.Chronic obstructive pulmonary disease and obstructive sleep apnea：overlaps in pathophysiology，systemic inflammation，and cardiovascular disease.Am J Respir Crit Care Med 2009；180：692-700.

［6］Bednarek M，Plywaczewski R，Jonczak L，Zielinski J.There is no relationship between chronic obstructive pulmonary disease and obstructive sleep apnea syndrome：a population study.Respiration 2005；72：142-9.

［7］PronzatoC.Chronicobstructivepulmonarydiseaseand obstructivesleepapnea.Association，consequencesand treatment.Monaldi Arch Chest Dis 2010；73：155-61.

［8］Teofilo LC.Chronic obstructive pulmonary disease and sleep［J］.Curr Respir Care Rep，2013，2（2）：123-129.

［9］HuangX，F(xiàn)anR，LuY，etal.Regulatoryeffectof AMPactivatedproteinkinaseonpulmonaryhypertension induced by chronic hypoxia in rats：in vivo and in vitro studies［J］.Mol Biol Rep，2014，41（6）：4031-4041.

［10］M.A.Martínez-García，F(xiàn)ranciscoCampos-Rodriguezb，Joaquín Durán-Cantolla et al.Obstructive sleep apnea is associated with cancer mortality in younger patients［J］.Sleep Medicine 15（2014）：742－748.

［11］Gaoatswe G，Kent BD，Corrigan MA，Nolan G，Hogan AE，McNicholas WT，O’Shea D.Invariant natural killer T cell deficiency and functional impairment in sleep apnea：links to cancer comorbidity［J］.SLEEP 2015；38（10）：1629－1634.

［12］WojciechKukwa，EwaMigacz1，KarolinaDruc.etal. Obstructive sleep apnea and cancer：effects of intermittent hypoxia［J］.Future Oncol.（Epub ahead of print）2016：1-14.

［13］MacNee W.Pathophysiology of cor pulmonale in chronic obstructive pulmonary disease［J］.Part 2.Am J Respir Crit Care Med 1994；150：1158-1168.

［14］MacNee W.Pathophysiology of cor pulmonale in chronic obstructive pulmonary disease［J］.Part 1.Am J Respir Crit Care Med 1994；150：833-852.

［15］Budev MM，Arroliga AC，Wiedemann HP，Matthay RA. Cor pulmonale：an overview［J］.Semin Respir Crit Care Med 2003；24：233-244.

［16］Simonneau G，Gatzoulis MA，Adatia I，et al.Updated clinical classification of pulmonary hypertension［J］Am Coll Cardiol 2013；62（25 suppl）：D34-D41.

［17］Naeije R.Pulmonary hypertension and right heart failure in chronic obstructive pulmonary disease［J］.Proc Am Thorac Soc 2005；2：20-22.

［18］Rasche K，Orth M，Kutscha A，Duchna HW.Pulmonary diseases and heart function［J］.In German.Internist（Berl）2007；48：276-282.

［19］Frede，S.，Stockmann，C.，F(xiàn)reitag，P.，and Fandrey，J.（2006）BacteriallipopolysaccharideinducesHIF-1 activation in human monocytes via p44/42 MAPK and NF-B. Biochem.J.396，517-527.

［20］Muz，B.，Khan，M.N.，Kiriakidis，S.，and Paleolog，E.M.（2009）Hypoxia.The role of hypoxia and HIF-dependent signalling events in rheumatoid arthritis［J］.Arthritis Res. Ther.11，201.

［21］Zhou，J.，Schmid，T.，and Brüne，B.（2003）Tumor necrosis factor-causes accumulation of a ubiquitinated form of hypoxia inducible factor-1 through a nuclear factor-B-dependent pathway［J］.Mol.Biol.Cell 14，2216-2225.

［22］Jiang H，Zhu Y，Xu H，et al.Activation of hypoxia-indecible factor-1αvianuclearfactor-κBinratwithchronic pulmonary disease.Acta Biochim Biophys Sin（Shanghai）. 2010，42（7）：483-488.

［23］Jose M.Marin1，Joan B.Soriano，Santiago J.et al.Outcomes in Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease and Obstructive Sleep Apnea The Overlap Syndrome［J］.Am J Respir Crit Care Med.2010，Vol 182.pp 325-331.

10.3969/j.issn.2095-9559.2017.04.098

2095—9559（2017）04—3321—03

2016-11-23