黃潔,章真，何小芳，楊覓，胡靜，李麗，劉寶瑞，錢曉萍

(1.東南大學(xué) 醫(yī)學(xué)院, 江蘇 南京 210009；2.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院 腫瘤中心，江蘇 南京 210008；3.南京中醫(yī)藥大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合鼓樓臨床醫(yī)學(xué)院 腫瘤中心，江蘇 南京 210008；4.南京醫(yī)科大學(xué)鼓樓臨床醫(yī)學(xué)院 腫瘤中心，江蘇 南京 210008)

·綜述·

腫瘤靶向性生物膜納米載藥系統(tǒng)的研究進(jìn)展

黃潔1,2,章真3，何小芳4，楊覓2，胡靜2，李麗2，劉寶瑞2，錢曉萍1,2

(1.東南大學(xué) 醫(yī)學(xué)院, 江蘇 南京 210009；2.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院 腫瘤中心，江蘇 南京 210008；3.南京中醫(yī)藥大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合鼓樓臨床醫(yī)學(xué)院 腫瘤中心，江蘇 南京 210008；4.南京醫(yī)科大學(xué)鼓樓臨床醫(yī)學(xué)院 腫瘤中心，江蘇 南京 210008)

納米載藥系統(tǒng)的應(yīng)用一定程度上解決了腫瘤藥物治療時所面臨的藥物毒副作用大、藥物體內(nèi)選擇性差等問題。隨著對靶向納米藥物遞送系統(tǒng)的不斷深入研究和探索，將具有良好生物相容性的天然生物材料與人工合成高分子材料相結(jié)合，構(gòu)建新型復(fù)合仿生物納米載體系統(tǒng)，該系統(tǒng)包含性質(zhì)不同的兩種材料能夠相互優(yōu)化各自的藥物投遞功能，弱化各自應(yīng)用上的不足。作者以生物膜納米靶向藥物遞送系統(tǒng)為主題，總結(jié)了近年來相關(guān)文獻(xiàn)，旨在為納米藥物載體系統(tǒng)的進(jìn)一步研究及臨床運用提供思路。

生物膜； 納米粒子； 藥物載體； 綜述

傳統(tǒng)的惡性腫瘤化療是通過不同給藥方式讓抗腫瘤藥物在人體內(nèi)分布并達(dá)到有效的血藥濃度，從而起到殺傷癌細(xì)胞的作用。但這種治療方法選擇性較差，會導(dǎo)致藥物體內(nèi)分布不均、毒副反應(yīng)大等多種問題。因此，藥物遞送系統(tǒng)(drug delivery system,DDS)的研究成為熱點，DDS可通過多學(xué)科手段將藥物有效地遞送到靶組織、靶器官、靶細(xì)胞內(nèi), 從而調(diào)節(jié)藥物的代謝動力學(xué)、藥效、毒副作用、免疫原性和生物識別能力。

目前所熟知的藥物載體可以被分為人工合成型和天然生物型兩大類。人工合成的納米藥物遞送系統(tǒng)以載藥率高、控釋能力好、靶向性強等優(yōu)勢獲得很多關(guān)注[1]。但在應(yīng)用過程中仍存在一些缺陷，比如載藥納米粒子易被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)攝取并清除，生物相容性和長期的安全性也有待考查。天然細(xì)胞作為藥物遞送載體也有多年的研究探索基礎(chǔ)，隨著生物科技和納米技術(shù)的不斷發(fā)展，研究者將具有安全性、生物可降解性及生物相容性好等優(yōu)勢的天然細(xì)胞膜與納米載藥系統(tǒng)相結(jié)合，制備出適應(yīng)個體化醫(yī)療趨勢的新型DDS[2]。本文中作者就不同類型生物膜納米載藥系統(tǒng)的特點、優(yōu)勢及其應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 生物膜納米載藥系統(tǒng)

生物膜是細(xì)胞的重要組成部分，它不僅為細(xì)胞活動提供相對穩(wěn)定的內(nèi)環(huán)境，而且承擔(dān)細(xì)胞間物質(zhì)交換、信息傳遞等重任。生物膜在形態(tài)上多呈雙分子層結(jié)構(gòu)，厚度5～10 nm。其組成成分主要是脂質(zhì)和蛋白質(zhì)，另有少量糖類通過共價鍵結(jié)合。隨著對生物膜認(rèn)識的不斷深入，研究者已經(jīng)成功利用生物膜制備出不同類型的生物膜納米藥物載體[3]。

1.1 紅細(xì)胞膜納米載藥系統(tǒng)

紅細(xì)胞是人體血液中數(shù)量最多的細(xì)胞，成熟的紅細(xì)胞呈雙凹圓盤形，無細(xì)胞核及細(xì)胞器，這種特殊的形態(tài)結(jié)構(gòu)利于紅細(xì)胞最大程度地與外界進(jìn)行物質(zhì)交換。紅細(xì)胞膜作為紅細(xì)胞的基礎(chǔ)屏障，不僅維持了紅細(xì)胞的基本形態(tài)，也保障了紅細(xì)胞的生理功能[4]。紅細(xì)胞膜還可以在不同濃度梯度滲透壓下實現(xiàn)可逆的膨脹和回縮，研究者利用該特性制備出相應(yīng)的紅細(xì)胞藥物載體，具有如下優(yōu)勢[5]：(1)生物相容性好，安全可降解；(2)提高藥物安全性和機體耐受性；(3)延長藥物體內(nèi)循環(huán)時間，發(fā)揮藥物緩釋作用，維持血液內(nèi)藥物濃度。

基于對紅細(xì)胞藥物載體的不斷認(rèn)識，研究者發(fā)現(xiàn)紅細(xì)胞膜表面存在的CD47分子可作為一種自識標(biāo)記，避免紅細(xì)胞被巨噬系統(tǒng)內(nèi)吞，延長紅細(xì)胞載體在人體內(nèi)循環(huán)時間[6]。自2011年起，張良方團隊嘗試將紅細(xì)胞膜包裹在聚乳酸- 羥基乙酸共聚物(PLGA)納米粒表面制備出了一種新型紅細(xì)胞膜藥物輸送系統(tǒng)(RBC- NPs)[7]。低滲環(huán)境下紅細(xì)胞膜孔打開將內(nèi)容的血紅蛋白釋出，得到的紅細(xì)胞膜經(jīng)過納米級大小孔隙的膜擠壓形成納米紅細(xì)胞小體，納米紅細(xì)胞小體和聚合物納米粒子再共同經(jīng)反復(fù)擠壓形成直徑約為80 nm的RBC- NPs。該RBC- NPs載體不僅保留了高分子納米材料良好的穩(wěn)定性和高效載藥能力，其外層覆蓋的紅細(xì)胞膜具有較好的生物相容性，可逃避自體免疫的識別攻擊，達(dá)到延長納米載體體內(nèi)循環(huán)時間的目的。該團隊將抗腫瘤藥物多柔比星[8]分別負(fù)載入RBC- NPs以及用聚乙二醇(PEG)修飾的NPs內(nèi)，與單純的多柔比星裸藥相比，無論是在藥物釋放率還是藥效方面，RBC- NPs載體較PEG- NPs及裸藥都顯示出其優(yōu)越性。傳統(tǒng)的PEG修飾納米粒能提高載體的親水性以及在體液內(nèi)的穩(wěn)定性，卻會在二次給藥時出現(xiàn)加速血流清除現(xiàn)象(accelerated blood clearance,ABC)[9]，該現(xiàn)象考慮與體內(nèi)免疫系統(tǒng)在初次接觸PEG后產(chǎn)生了相應(yīng)抗體有關(guān)，而RBC- NPs能很好規(guī)避這一問題。

基于腫瘤組織血管異常和易滲漏的特點，納米藥物載體通?？赏ㄟ^被動靶向，即增強滲透和滯留效應(yīng)(enhanced permeability and retention,EPR)到達(dá)腫瘤組織。為進(jìn)一步提高藥物載體的靶向效率，主動靶向遞藥系統(tǒng)的研究受到關(guān)注。Fang等[10]在RBC- NPs模型的基礎(chǔ)上利用脂質(zhì)嵌插的原理，在其表面連接能與腫瘤表面受體特異性結(jié)合的配體，包括短鏈的葉酸和長鏈的核仁素，以獲得更好的腫瘤靶向性。

1.2 單核- 巨噬細(xì)胞膜納米載藥系統(tǒng)

白細(xì)胞作為免疫細(xì)胞，包括單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞、嗜堿粒細(xì)胞。它們從造血干細(xì)胞分化后具備不同的能力，可向特定組織趨化并與炎癥部位發(fā)生反應(yīng)。研究者利用白細(xì)胞的這些特點將其作為藥物載體運用到腫瘤、內(nèi)分泌疾病、心血管疾病等多種疾病的治療中。

因為腫瘤組織代謝環(huán)境中脈管系統(tǒng)錯雜、間質(zhì)高壓、組織缺氧、酸中毒[11]等情況，這在一定程度上阻礙了化療藥物的有效滲入和擴散，降低了藥物殺傷腫瘤細(xì)胞的效能。而白細(xì)胞載體可以通過識別腫瘤脈管系統(tǒng)中相關(guān)炎性分子標(biāo)記物克服上述障礙將藥物靶向投遞到腫瘤部位[12]。單核- 巨噬細(xì)胞系統(tǒng)包括血液中的單核細(xì)胞和組織中固定或游走的巨噬細(xì)胞，是目前研究最多的白細(xì)胞藥物載體。通過單核- 巨噬細(xì)胞細(xì)胞膜上的α整聯(lián)蛋白和腫瘤細(xì)胞上的血管細(xì)胞黏附分子1(VCAM- 1)連接，實現(xiàn)了巨噬細(xì)胞作為運輸藥物“特洛伊木馬”與腫瘤細(xì)胞的高效結(jié)合[13]。Choi等[14]制備出巨噬細(xì)胞攜帶脂質(zhì)體多柔比星載藥系統(tǒng)(macrophage- LP- Dox)，該系統(tǒng)同時保留了巨噬細(xì)胞活性以及多柔比星的化學(xué)毒性，在裸鼠肺癌皮下瘤模型中有效抑制腫瘤的生長。近年來開發(fā)出的各類抗腫瘤療法包括化療、放療、靶向藥物治療、免疫療法等，其最終的效應(yīng)大多是通過腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(tumor associated macrophages，TAM)功能實現(xiàn)的[15]。因此TAM也可成為載藥納米粒子的遞送載體，并對耐藥的腫瘤干細(xì)胞發(fā)揮重要治療作用[16]。

癌癥患者出現(xiàn)腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移往往意味其預(yù)后差、生存率低。目前針對晚期病人的治療仍以全身化療為主，那是否可以利用藥物遞送系統(tǒng)將治療藥物靶向至擴散位點，以期達(dá)到更好的抗腫瘤效果。中科院的研究者從能高表達(dá)α4和β1整聯(lián)蛋白的小鼠巨噬細(xì)胞系(RAW264.7)中分離出細(xì)胞膜，將其包覆在已裝載了抗腫瘤藥物的PH敏感性脂質(zhì)體納米粒子外，構(gòu)建出巨噬細(xì)胞膜包覆的曲妥珠單抗脂質(zhì)體(MEL)[17- 18]。并在裸鼠乳腺癌肺轉(zhuǎn)移模型中證實MEL能對肺轉(zhuǎn)移灶特異性靶向，且顯示出較好的抑瘤能力，為腫瘤晚期轉(zhuǎn)移灶藥物治療載體的研究提供了新思路。

類比巨噬細(xì)胞，腫瘤反應(yīng)性T細(xì)胞同樣有較好的靶向腫瘤能力，可檢測并攻擊轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞?？膳c負(fù)載的化療藥物協(xié)同發(fā)揮細(xì)胞抑制、抗血管生成等作用。此外T細(xì)胞作為載體輸入體內(nèi)后可以形成自主工作系統(tǒng)，并且有助于長期記憶T細(xì)胞的生成[19]。

1.3 干細(xì)胞載藥系統(tǒng)

干細(xì)胞是一類具有自我復(fù)制能力的多潛能細(xì)胞，其中間充質(zhì)干細(xì)胞以及神經(jīng)干細(xì)胞是研究較多的兩種干細(xì)胞藥物載體[20- 21]。間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cells,MSCs)具有多向分化潛能，它易于體外獲取、分離、擴增。有研究表明，腫瘤組織可以誘導(dǎo)MSCs向其遷移[22- 23]，這種趨化性考慮與腫瘤分泌的細(xì)胞因子和趨化因子相關(guān)。并且MSCs可以穿透血腦屏障，已被應(yīng)用于腦部腫瘤治療[24]。因此，研究者嘗試用MSCs攝取納米粒子，幫助其逃脫免疫攻擊并實現(xiàn)對腫瘤部位的靶向遞送[20]。來自霍普金斯大學(xué)的研究者采用了一種基于化療藥物毒胡蘿卜內(nèi)酯(thapsigargin)設(shè)計出的可被前列腺特異抗原(PSA)激活的大分子藥物前體G114，將其包裹在PLGA里，形成直徑約950 nm 的微球，將微球與間充質(zhì)干細(xì)胞體外共孵育后納米粒子被吞噬形成間充質(zhì)干細(xì)胞包裹的納米載藥系統(tǒng)(G114 MP- loaded MSCs)[25]，并在CWR22腫瘤異體移植動物模型中證實其具有良好腫瘤靶向性和抗腫瘤效果。

惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤有浸潤性高、生長位置特殊、對放化療不敏感等特點，患者的預(yù)后差，復(fù)發(fā)率較高。神經(jīng)干細(xì)胞(neural stem cell，NSC)對膠質(zhì)瘤的親向性遷移這一現(xiàn)象為膠質(zhì)瘤治療提供了思路。NSC與腦組織同源，其多向分化潛能可修復(fù)、替代因腫瘤而損傷或死亡的神經(jīng)組織，以NSC作為藥物載體的研究所涉及的治療藥物主要包括細(xì)胞因子、病毒顆粒、基質(zhì)金屬蛋白酶和抗體等等。以NSC裝載腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體(tumor necrosis factor- related apoptosis- inducing ligand,TRAIL)，在其他化療藥物或蛋白酶抑制劑的協(xié)同作用下，可以提高對膠質(zhì)瘤細(xì)胞的抑制作用[26- 27]。

雖然圍繞干細(xì)胞藥物載體的研究得到廣大科學(xué)家的關(guān)注并取得一些突破，但若要將其應(yīng)用到臨床腫瘤治療中，還面臨著許多問題。比如將抗腫瘤藥物負(fù)載入干細(xì)胞內(nèi)是否會影響其固有特性，注射入體內(nèi)的干細(xì)胞藥物載體會否促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移或者在一定條件下向腫瘤方向分化，這些難題亟待進(jìn)一步探索解答。

1.4 其他類型生物膜載體

張良方教授團隊在提出紅細(xì)胞膜包裹PLGA納米載藥系統(tǒng)后又制備出血小板膜包裹PLGA納米顆粒新型載藥系統(tǒng)[28]。研究者先從血液中分離出血小板，由于血小板外側(cè)膜帶負(fù)電，PLGA納米粒子也帶負(fù)電，二者混合后因為靜電排斥得到“right- side- out”的結(jié)構(gòu)，血小板上的各種蛋白質(zhì)得以保留并朝向外側(cè)，使最終的體系同時具備納米粒子的載體特性以及血小板的活性[29]。血小板膜上存在高表達(dá)的P選擇素，它能與腫瘤細(xì)胞表面的CD44分子特異性結(jié)合。因此，利用血小板膜制備出的藥物載體具有較好的腫瘤靶向性[30]。

同樣，分布于血管內(nèi)壁上的內(nèi)皮細(xì)胞，因其良好的血液相容性，可以作為一種天然生物載體材料[31]。研究者用細(xì)胞松弛素B(cytochalasin B)處理收集到的內(nèi)皮細(xì)胞能可逆地改變其細(xì)胞膜和細(xì)胞骨架的相互作用。熒光顯微鏡下觀察，處理后的內(nèi)皮細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)發(fā)生萎縮，并于細(xì)胞周圍形成了多個圓形囊泡結(jié)構(gòu)，經(jīng)過多次離心洗滌可獲得直徑約930 nm的細(xì)胞膜囊泡。1個內(nèi)皮細(xì)胞可制備出50個左右的細(xì)胞膜囊泡，其表面帶負(fù)電荷，保留了內(nèi)皮細(xì)胞膜上原有的蛋白質(zhì)、脂質(zhì)等結(jié)構(gòu)。同時可將具有腫瘤親和力的核酸適配體AS1411連接于膜上，強化該載體的腫瘤靶向性。

許多腫瘤細(xì)胞表面的抗原具有同源或異源黏附性物質(zhì)，如同源黏附的癌胚抗原和半乳糖凝集素3在腫瘤形成過程中發(fā)揮著聚集細(xì)胞的作用，而對微血管內(nèi)皮的異源黏附和隨后的同源聚集是血源性腫瘤轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵步驟。采用腫瘤細(xì)胞膜包裹納米粒制成新型腫瘤靶向載體(CC- NPs)，通過細(xì)胞- 細(xì)胞之間的相互作用，CC- NPs 在腫瘤細(xì)胞的攝取量可達(dá)單純PLGA 納米粒的20 倍[32]。還有研究顯示由腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的微囊泡也可作為藥物運輸載體應(yīng)用在腫瘤治療中[33]。

2 腫瘤靶向性生物膜納米載藥系統(tǒng)的應(yīng)用

目前腫瘤的治療多圍繞“綜合模式”開展，運用多種治療手段對癌細(xì)胞實施打擊，縮小瘤體，控制轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)，改善患者的生存質(zhì)量，延長生命時間。這類綜合治療方式包括化放療、熱療、光動力學(xué)治療、動脈灌注化療、射頻治療、生物免疫治療等。因此對新型藥物載體功能的開發(fā)也不應(yīng)局限于單純遞送化療藥物，制備出多功能響應(yīng)的藥物遞送載體才能為后期投入臨床應(yīng)用打開局面。

光動力學(xué)治療是聯(lián)合應(yīng)用光敏劑及相應(yīng)光源通過光動力學(xué)反應(yīng)選擇性破壞靶組織的一種治療方法。負(fù)載了過渡金屬用超高靈敏分光光度試劑(TPPS)的納米粒用干細(xì)胞膜包裹后遞送到骨肉瘤組織，在特定波長激發(fā)光的作用下可對局部病灶進(jìn)行治療[34]。光熱治療方面，金納米粒子因其優(yōu)異的光熱轉(zhuǎn)換效應(yīng)，利用紅細(xì)胞膜包裹的金納米粒子載藥系統(tǒng)，在近紅外激光照射下，隨著溫度升高紅細(xì)胞膜表面孔隙打開，一方面可以直接消融腫瘤細(xì)胞，另一方面可以實現(xiàn)藥物在特定空間和時間的可控藥物釋放[35]。

納米級的磁性材料具有優(yōu)越的性能，在腫瘤的診斷、治療過程中發(fā)揮了重要的作用。間充質(zhì)干細(xì)胞修飾的磁性氧化鐵納米顆粒具有低免疫原性、高度穩(wěn)定性、高腫瘤靶向性，在磁共振顯像技術(shù)的作用下可對腫瘤轉(zhuǎn)移進(jìn)行示蹤研究[36]。

此外，還有 pH、溫度、氧化還原相關(guān)等多種多功能響應(yīng)的載體可用于腫瘤治療。通過生物膜將各種組分整合到同一遞藥系統(tǒng)中的策略有利于克服腫瘤治療過程中面臨的障礙，并實現(xiàn)對腫瘤的早診斷、早治療。

3 結(jié)語與展望

隨著對生物膜納米載藥系統(tǒng)的深入研究，目前已成功實現(xiàn)納米給藥系統(tǒng)的體內(nèi)長循環(huán)、腫瘤組織內(nèi)大量聚集以及對腫瘤微環(huán)境刺激響應(yīng)的釋放，這在一定程度上提高了抗腫瘤治療的有效性，減輕治療伴隨的毒副作用。但是這樣的載藥系統(tǒng)的制備多數(shù)還停留在實驗室階段，存在著材料以及生產(chǎn)工藝不成熟的問題。此外這些藥物載體是否能安全無害地應(yīng)用于人體還有待進(jìn)一步臨床試驗的探究。但是隨著生命科技不斷的進(jìn)步，人類對腫瘤相關(guān)病理特征和特異性的生物標(biāo)記物有更深入的認(rèn)識，一定可以制備出完善可用的腫瘤靶向藥物遞送系統(tǒng)，為腫瘤的預(yù)防、診斷和治療提供便利。

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2016- 11- 21

2017- 06- 22

南京市科技發(fā)展計劃項目(201503013)；南京市衛(wèi)生局重點項目(zkx13022)；江蘇省自然科學(xué)基金資助項目(BK20161107)

黃潔(1991-),女，江蘇常州人，在讀碩士研究生。E- mail:huangjie_1005@163.com

錢曉萍 E- mail:qianxiaoping211@hotmail.com

黃潔,章真,何小芳,等.腫瘤靶向性生物膜納米載藥系統(tǒng)的研究進(jìn)展[J].東南大學(xué)學(xué)報:醫(yī)學(xué)版,2017,36(5):864- 868.

R914；TB383.1

A

1671- 6264(2017)05- 0864- 05

10.3969/j.issn.1671- 6264.2017.05.037

(本文編輯：何彥梅)