黃韜，胡麗麗，周軍

(連云港市第一人民醫(yī)院 甲乳外科，江蘇 連云港 222002)

·綜述·

難治性分化型甲狀腺癌的研究進展

黃韜，胡麗麗，周軍

(連云港市第一人民醫(yī)院 甲乳外科，江蘇 連云港 222002)

甲狀腺癌是最常見惡性腫瘤之一，發(fā)病率呈逐年上升趨勢。分化型甲狀腺癌約占全部甲狀腺癌的85%以上，主要包括甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma,PTC)與甲狀腺濾泡狀癌(follicular thyroid carcinoma,FTC)兩種病理類型，一般預后較好，但仍有約10%的病例經常規(guī)治療效果不佳，此類病人多對放射性碘治療不敏感，且有1個或多個癌基因的突變，易發(fā)生術后局部復發(fā)及遠處轉移。本文作者綜述了難治性分化型甲狀腺癌常見的基因變異位點及靶向治療的最新研究進展。

分化型甲狀腺癌； 放射性碘治療； 基因突變； 靶向治療； 綜述

甲狀腺癌是最常見的頭頸部腫瘤，也是最常見的內分泌惡性腫瘤[1]，甲狀腺癌根據組織類型不同可以分為多種病理類型，其中甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma,PTC)與濾泡狀癌(follicular thyroid carcinoma,FTC)最為常見，兩者均起源于甲狀腺濾泡細胞，腫瘤較惰性，一般預后良好；低分化癌及未分化癌亦起源于甲狀腺濾泡細胞，侵襲性強，預后差；而甲狀腺髓樣癌(medullary thyroid carcinoma,MTC)則起源于甲狀腺濾泡旁細胞，常有遠隔轉移。其中以PTC最為常見。

1 診 斷

PTC約占全部甲狀腺癌的85%，由于影像檢查技術的進步，近40年來甲狀腺癌的發(fā)病率上升了近3倍[2]。PTC臨床上以單發(fā)結節(jié)最為常見，且遠處轉移率很低，全基因組測序技術顯示這些特點與其基因一致性有關[3]。長期以來PTC一直被認為是一種獨立的、單一的甲狀腺癌病理類型，但近年來的病理學研究發(fā)現，根據絲裂原活化蛋白激酶(mitogen- activated protein kinase,MAPK)信號通路的變異位點不同，乳頭狀癌存在多種基因突變位點，其中BRAF V600E變異最多，占全部變異的60%；RAS變異約占15%，位列第2；基因重排導致的BRAF激酶或酪氨酸激酶受體如RET、NTRK或ALK等蛋白結構異常約占12%，其余13%變異原因尚不清楚[4]。

正常甲狀腺濾泡細胞分化是經RTK- RAS- RAF- MEK- ERK的絲裂原活化蛋白激酶(mitogen- activated protein kinase, MAPK)信號傳導途徑誘導的，這一調控過程受到ERK對RAF與RTK- RAS的負反饋調控，故突變的BRAF、RAS和RTK能夠不同程度地影響這一信號傳導途徑。經典型及高柱狀亞型PTC多有BRAF基因的變異，約占總數的60%，BRAF V600E突變約占60%，常見于經典型及高柱狀型，這種情況下正常的RAF蛋白被變異的BRAF V600E蛋白替換，由于變異蛋白對ERK的負反饋調節(jié)反應很差，不能起到調控的作用，因此RTK突變引起的信號輸出最多，分化也較差，且與碘攝取和代謝無關。因此淋巴轉移率及術后復發(fā)率均較高，且對放射性碘治療敏感性差[5- 7]。RAS基因突變約占13%，常在濾泡亞型PTC中發(fā)生，常經血行轉移而區(qū)域淋巴結陰性。與BRAF突變型不同，本型主要是通過抑制信號傳導下游的負反饋機制導致發(fā)病，且依賴于碘的攝取與代謝，故放射性碘治療敏感，且由于RAS的突變，RAS- RAF的信號較正常減弱，最終本型信號最弱，分化也最好。相比起來，變異的RTK融合蛋白(RET>NTRK>其他)突變型約占15%，這一類突變多為經典型PTC。與RAS突變型類似，本型同樣是通過抑制信號傳導下游的負反饋機制導致發(fā)病，亦依賴于碘的攝取與代謝，不同的是，RAF負反饋機制僅能抑制NTRK- RAS的傳導過程而不能抑制RET- RAS的傳導過程，本型信號輸出介于上述兩型之間，分化較BRAF突變型好，但較RAS突變型差[8]。動物實驗顯示，對BRAF V600E突變的甲狀腺乳頭狀癌模式小鼠應用MEK的抑制劑司美替尼(selumetinib)能夠減少ERK的激活，修復碘化鈉轉運蛋白的功能[6]；Ho等[9]則報道1例放射性碘治療不敏感的甲狀腺乳頭狀癌伴肺轉移病人應用司美替尼后，正電子發(fā)射斷層顯像/X 線計算機體層成像技術(PET/CT)檢查顯示，其肺部轉移灶攝取碘- 124明顯增加，也與動物實驗的結果相符。值得一提的是，最近有部分學者將有包膜非侵襲性濾泡亞型PTC定義為良性腫瘤，并重新命名為“具有乳頭樣特征的非侵襲性濾泡狀甲狀腺腺瘤(noninvasive follicular thyroid neoplasms with papillary- like nuclear features,NIFT- P)”[10]，也許以后這部分病人將不再歸為癌癥患者之列。

暴露于輻射尤其是放射性碘的輻射是PTC發(fā)生的危險因素之一，1945年廣島和長崎的原子彈爆炸及1986年切爾諾貝利核泄漏事件發(fā)生后，受害人群尤其是學齡前兒童的PTC發(fā)病率明顯上升，同樣的情況也出現在接受頭頸部外放療后人群中[11]。然而長期隨訪數據顯示，無論成人還是兒童，這一類型的PTC患者疾病相關死亡率(disease- specific mortality,DSM)都很低。

Gudmundsson等[12]的研究顯示：9號染色體長臂22區(qū)33帶(9q22.33)和14號染色體長臂13區(qū)3帶(14q13.3)的基因變異者罹患分化型甲狀腺癌的危險度較高。這兩個部分分別編碼FOXE1和NKX2- 1基因，而這兩者的表達產物正是甲狀腺發(fā)育和分化的主要調控者。家族性分化型甲狀腺癌占總數的3%～9%，常作為某些惡性腫瘤綜合征如Cowden綜合征(10q23.3，編碼PTEN基因)、家族性腺瘤性息肉病(5q21，編碼APC基因)、Werner綜合征(8p11- 12，編碼WRN基因)等的組成部分之一出現，表現為首發(fā)患者的一級親屬不同程度地患有同種綜合征。最近Gara等[13]發(fā)現HABP2基因可能與PTC的遺傳性相關，然而其正確性仍有待觀察[14]。

FTC占全部甲狀腺惡性腫瘤的2%～5%[15]，與濾泡亞型PTC類似，FTC常伴有RAS基因變異或PAX8- PPARG融合癌基因的變異[16]，這部分患者的預后及遠隔轉移可能與腫瘤大小、病人年齡及血管侵犯程度密切相關。遺傳學研究顯示嗜酸細胞癌可能是FTC的一個亞型[17]，易發(fā)生包膜外及血管侵犯，以骨及肺的轉移最為常見，且對放射性碘劑治療反應較差。

超聲檢查能夠識別絕大多數的甲狀腺惡性腫瘤，是甲狀腺結節(jié)診斷的首選檢查。最長徑<1 cm的PTC被稱為甲狀腺微小乳頭狀癌(papillary thyroid microcarcinomas,PTMC)，約有30%的成人均可能發(fā)生PTMC，然而絕大多數的PTMC終身無明顯臨床表現。因此除非出現甲狀腺外侵犯、淋巴結轉移或者有家族性甲狀腺癌病史、輻射暴露等高危因素，不推薦對PTMC行組織學或細胞學活檢。

盡管細胞學檢查能夠診斷結節(jié)的良惡性，仍有20%～30%的病例難以鑒別[18]。目前已有兩種新的分子診斷法可以提高診斷的準確率。Afirma是一種基因表達檢測的專利試劑盒，其陰性預測值高，能夠幫助判斷可疑結節(jié)中的良性結節(jié)[19]。另一方面，使用新一代測序技術的測序盤能夠檢測可疑結節(jié)是否存在甲狀腺癌相關癌基因與抗癌基因的突變，陽性預測值與陰性預計值均較高，與細胞學檢查合用能夠提高診斷的準確率[20]。這兩種新診斷手段的出現能夠幫助鑒別甲狀腺結節(jié)的良惡性，從而降低不必要手術的發(fā)生率，雖然前景可期，但仍需要大樣本的研究數據證實其可靠性。

2 手術治療

腺葉切除或全葉切除術是當前最常用的手術方式，適用于腫塊最長徑在1～4 cm之間甲狀腺癌[21]。而對于腫塊最長徑<1 cm的PTMC而言，有前瞻性研究顯示其絕大多數為非進展性，因此部分病人可以推遲手術或不手術[22]?？紤]到PTC及FTC的良好預后，我們不推薦在對T1或T2期且無局部侵犯和淋巴結轉移的PTC患者行甲狀腺全葉切除術的同時進行預防性的頸部中央區(qū)淋巴結清掃術，若腫瘤最長徑>4 cm，則推薦在行甲狀腺全葉切除術的同時行頸部淋巴結選擇性清掃術。

分化型甲狀腺癌的10年生存率高達95%以上，美國抗癌協(xié)會(the American Joint Commission on Cancer,AJCC)根據患者年齡、腫塊大小、侵犯程度、有無淋巴結轉移及轉移位置、有無遠隔轉移等指標制定了分化型甲狀腺癌的分級指南。然而考慮到AJCC指南并沒有進行復發(fā)危險度與死亡危險度的評估，僅根據腫塊組織學類型、遠隔轉移情況、主要分子標記和對治療的敏感度等指標籠統(tǒng)歸納了一小部分具有潛在死亡風險的病例。因此有學者建議對分化型甲狀腺癌患者進行全程隨訪，通過了解患者對治療的反應程度來評估患者復發(fā)轉移及死亡的危險度[23]。

最新指南新增了項目以全面評估患者的復發(fā)危險度，其中以分子標記最有價值。BRAF V600E基因一直被認為是PTC淋巴結復發(fā)轉移最主要的影響因素之一，然而大部分研究顯示其單發(fā)突變并未增加PTC復發(fā)轉移風險[24]。 TERT突變約發(fā)生在9%的PTC病例中，這些突變影響ETS轉錄因子家族與DNA的結合，導致端粒酶的錯誤激活[25]，而這一連串的錯誤又會引起細胞的無限制增殖甚至其他相關基因的突變，最終導致PTC的發(fā)生。大樣本的隨訪也證實，同時有BRAF V600E和TERT基因突變的PTC患者無進展生存時間明顯短于單純BRAF V600E基因突變的病人[26]。盡管如此，相關分子機制的研究仍存在眾多謎團，針對這一研究結果的治療手段仍需要更多證據支持才能夠進入臨床應用。

大部分分化型甲狀腺癌患者術后都會接受大劑量甲狀腺激素以抑制促甲狀腺素(thyrotropin,TSH)的分泌，治療量根據病情變化而改變。然而大部分BRAF突變型PTC的TSH受體低表達[4]，目前尚不清楚TSH抑制治療是否對此型有效。

中低?；颊咄ǔ？尚蓄i部彩超檢查及血清甲狀腺球蛋白(thyrglobulin,TG)水平隨訪。如患者合并有橋本甲狀腺炎，其血清抗甲狀腺球蛋白抗體(antithyroglobulin antibody,TGAb)水平常升高，可能影響血清TG水平測定，但TGAb持續(xù)升高或維持在較高水平高度提示甲狀腺癌復發(fā)。診斷性放射性碘檢查敏感度低，不適用于隨訪項目，僅適合在有明確復發(fā)轉移證據時進行。部分影像學檢查如FDG- PET掃描能夠協(xié)助定位轉移灶，確定轉移灶后可選擇手術或射頻消融等手段切除[27- 28]。

3 放射性碘治療

甲狀腺濾泡細胞能夠攝取碘劑并合成TG，部分分化較好的分化型甲狀腺癌細胞也有類似的功能，放射性碘治療就是利用這一特性達到放射治療的目的。盡管目前尚無強有力的證據支持甲狀腺全葉切除術后接受放射性碘治療有明顯獲益，大部分患者術后仍然接受了內照射治療。有回顧性研究顯示，低危患者的復發(fā)率與死亡率均很低，接受放射性碘治療后預后并無改善，因此當前不再推薦低?；颊咝g后接受內照射治療[29]。此研究同樣發(fā)現中?；颊呓邮芊派湫缘庵委熀蟮念A后改善并不明顯。然而令人欣喜的是，術后TG維持在較高水平的患者接受30或100 mCi碘- 131治療，能夠對體內殘余的甲狀腺組織進行毀滅性的放射性損傷，且行放射性碘治療前無需停用甲狀腺素或注射TSH協(xié)助放射性碘的富集[30]。

BRAF變異的分化型甲狀腺癌多對放射性碘治療不敏感，碘轉運及代謝相關基因表達均很低[31]。動物實驗顯示，BRAF V600E模式大鼠相關基因表達降低，對碘的攝取減少，因此對放射性碘治療不敏感，應用RAF或MEK抑制劑能夠起到良好的治療效果[6]。一項MEK抑制劑司美替尼的臨床試驗顯示：應用司美替尼后，全部20例有遠隔轉移且對放射性碘治療不敏感的患者中有14例患者的轉移灶攝碘明顯增加，其中有8例患者行碘- 131治療后得到了肯定的療效[9]。與此同時，BRAF抑制劑達拉菲尼的臨床試驗也得到了類似的結果[32]。目前，司美替尼已進入三期臨床試驗階段，意在評估司美替尼能否提高局部復發(fā)患者放射性碘治療的療效。

4 難治性甲狀腺癌的全身治療

一般來說甲狀腺癌生物學上較為惰性，但臨床上約有10%的病人發(fā)生局部復發(fā)或淋巴結轉移。作為難治性甲狀腺癌的最后一道防線，大多數醫(yī)師僅在發(fā)生遠處轉移、累及重要臟器且對局部治療無效時采用全身治療方案，有研究顯示：單用姑息性放療或聯合局部治療或小劑量化療能夠控制已發(fā)生轉移或難以切除的甲狀腺癌的進展[33- 34]，對骨轉移病人應用雙膦酸鹽能夠取得良好的療效，抗NF- κB受體配體抗體激動劑亦能治療骨轉移，但尚無前瞻性研究結果證實其有效性[33]。

目前美國FDA已經批準索拉非尼和樂伐替尼兩種靶向治療藥物進入臨床應用，三期臨床試驗顯示這兩種藥物對已發(fā)生轉移且放射性碘治療抵抗的甲狀腺癌具有良好的療效，能夠明顯延長患者的無進展生存期[34- 35]。盡管暫無兩藥之間的比較研究，但現有的臨床試驗結果顯示樂伐替尼療效可能優(yōu)于索拉非尼[36]。其他血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)受體的多激酶抑制劑也已進入二期臨床試驗階段，結果亦顯示這類靶向藥物對分化型甲狀腺癌有效[37]，本類藥物的作用機制尚不明確，可能與抑制多種癌基因表達有關[38]，腫瘤發(fā)生時組織形態(tài)和極性的改變導致腫瘤細胞處于缺氧狀態(tài)，這時VEGF受體首先被激活，因此抑制VEGF的信號傳導就能夠起到治療腫瘤的作用[39]。索拉非尼和樂伐替尼能夠抑制VEGF受體1、2、3，從而起到抑制血管生成的作用，但此類藥物的其他作用仍然有待進一步研究。

難治性甲狀腺癌通常存在基因突變，這些突變的基因位點也可能成為新的治療靶點，其中最常見的就是BRAF V600E基因突變[40]，故RAF選擇性抑制劑能夠對部分伴BRAF基因突變的惡性腫瘤有效。有文獻報道維羅非尼(vemurafinib)對有BRAF突變的黑色素瘤、毛細胞白血病[41- 42]有效率很高，但對有BRAF突變的結直腸癌效果不佳，這可能是由于信號通路的信號傳導激活方式不同導致療效不良[43]。類似的治療抵抗現象也出現在BRAF突變的甲狀腺癌細胞系和鼠類動物模型上，二期臨床試驗顯示，應用維羅非尼治療難治性BRAF突變PTC的有效率為38.5%，稍低于相對應的黑色素瘤患者，這可能與人表皮生長因子受體3(human epidermal growth factor receptor 3,Her3)的激活有關[44]。RAF抑制劑與MEK抑制劑、Her3抑制劑的聯合臨床實驗正在進行當中，也取得了一定的進展，其他突變蛋白的靶向治療藥物也在研發(fā)當中。

5 總結與展望

難治性分化型甲狀腺癌在臨床上并不罕見，常表現為淋巴結轉移較多較早、放射性碘治療效果不佳等，多伴有1個或多個癌基因的突變，應當引起臨床醫(yī)師的重視[45]?，F有的研究結果提供了兩種治療策略：一是抑制腫瘤新生血管的生成，二是阻止突變基因的表達。目前針對其突變基因表達及信號傳導通路的靶向治療藥物已證實對本病有不錯的療效，即將甚至已經進入臨床，期待在不久的將來難治性分化型甲狀腺癌不再難治。

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2016- 11- 13

2017- 06- 21

黃韜(1990-)，男，江蘇連云港人，住院醫(yī)師。E- mail：lyghuangtao@163.com

周軍 E- mail: zhoujundoctor@aliyun.com

黃韜，胡麗麗，周軍. 難治性分化型甲狀腺癌的研究進展[J].東南大學學報:醫(yī)學版,2017,36(5)：876- 881.

R736.1

A

1671- 6264(2017)05- 0876- 06

10.3969/j.issn.1671- 6264.2017.05.040

(本文編輯：何彥梅)