王彩紅 ，王利紅 ?

（1.南京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210029；2.張家港市中醫(yī)醫(yī)院中醫(yī)婦科，江蘇 張家港 215600）

試論葛根素對(duì)妊娠期糖尿病的調(diào)控作用及作用機(jī)制

王彩紅1，2，王利紅1，2?

（1.南京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210029；2.張家港市中醫(yī)醫(yī)院中醫(yī)婦科，江蘇 張家港 215600）

妊娠期糖尿?。℅DM）是產(chǎn)科臨床上的常見(jiàn)病。據(jù)調(diào)查的結(jié)果顯示，在我國(guó)，GDM的發(fā)病率為4.3%～5.1%。近年來(lái)，此病的發(fā)病率呈逐年升高的趨勢(shì)。GDM的發(fā)生可導(dǎo)致孕婦發(fā)生酮癥酸中毒、其子宮內(nèi)的羊水過(guò)多、懷有巨大兒、其新生兒發(fā)生呼吸窘迫綜合征，嚴(yán)重威脅母嬰的健康。既往的研究表明，葛根素具有降糖、抗炎、降脂等作用。近年來(lái)，葛根素被廣泛地應(yīng)用于對(duì)GDM患者進(jìn)行治療的過(guò)程中，取得了令人滿意的效果。本文就葛根素對(duì)GDM的調(diào)控作用及作用機(jī)制進(jìn)行了綜述。

妊娠期糖尿病；葛根素；調(diào)控作用；作用機(jī)制

近年來(lái)，隨著人們生活水平的不斷提高，GDM的發(fā)病率呈逐年升高的趨勢(shì)。此病是一種由胰島素缺乏導(dǎo)致機(jī)體脂肪和蛋白質(zhì)的代謝出現(xiàn)紊亂、糖耐量出現(xiàn)異常及發(fā)生各種并發(fā)癥的臨床綜合征。GDM可誘發(fā)難產(chǎn)、羊水過(guò)多、流產(chǎn)、妊娠高血壓綜合征、新生兒呼吸窘迫綜合征、酮癥酸中毒等并發(fā)癥，嚴(yán)重威脅母嬰的健康。多數(shù)學(xué)者都認(rèn)為[1]，母體的血糖水平過(guò)高可誘發(fā)不良的妊娠結(jié)局，使圍生兒出現(xiàn)較多的并發(fā)癥。因此，控制GDM患者的血糖水平是保障母嬰安全的關(guān)鍵。中醫(yī)將糖尿病稱為“消渴癥”。陰津虧損、燥熱偏勝是糖尿病發(fā)病的原因之一。其中，燥熱為標(biāo)，陰虛為本，因此，中醫(yī)臨床上治療糖尿病以養(yǎng)陰生津?yàn)榛驹瓌t。鑒于臨床上常用的降糖藥對(duì)GDM患者腹中胎兒有致畸的作用，國(guó)內(nèi)外的學(xué)者通過(guò)大量的研究證實(shí)，為GDM患者使用中藥進(jìn)行治療的效果理想，且安全性較高[2]。葛根是豆科植物野葛的干燥根，味甘、辛，性涼，歸脾經(jīng)、胃經(jīng)，具有解肌退熱、生津止渴、升陽(yáng)止瀉的功效。葛根常被用于治療發(fā)熱、項(xiàng)背強(qiáng)痛、麻疹不透、熱病口渴、陰虛消渴、熱瀉熱痢、脾虛泄瀉等癥。葛根素是從葛根中提取出來(lái)的一種單一成份的黃酮苷。研究表明[3]，用葛根素治療心絞痛、酒精依賴癥、心肌梗死均有一定的效果。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，葛根素能夠有效地調(diào)節(jié)并改善糖尿病患者機(jī)體的糖脂代謝能力，改善其糖耐量和胰島素抵抗[4]?，F(xiàn)將葛根素對(duì)GDM的調(diào)控作用及作用機(jī)制做如下綜述。

1 葛根素具有降血糖的作用及相應(yīng)的作用機(jī)制

胡麗梅等人的研究指出[5]，葛根素具有理想的降血糖作用。在該研究中，使用葛根素對(duì)糖尿病大鼠進(jìn)行治療，使糖尿病大鼠的血糖水平明顯降低。楊蕾等[6]為GDM患者使用葛根素進(jìn)行治療，治療2周后，其血糖水平得到有效的控制。葛根素降糖作用的機(jī)制是：1）該藥能使血清胰島素的水平升高，上調(diào)胰島素樣生長(zhǎng)因子1（IGFs-1）的表達(dá)；2）誘導(dǎo)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體4（GLUT4）mRNA的表達(dá)；3）上調(diào)過(guò)氧化物酶體增殖因子活化受體α（PPARα）及胰島素受體底物-1（IRS-1）的表達(dá)，促進(jìn)骨骼肌對(duì)葡萄糖的攝?。?）上調(diào)脂肪細(xì)胞特異性脂肪酸結(jié)合蛋白aP2、過(guò)氧化物酶體增殖活化受體γ（PPARγ）、GLUT4、骨骼肌胰島素受體（InsR）的表達(dá)，促進(jìn)脂肪細(xì)胞的分化。也有學(xué)者認(rèn)為，葛根素可抑制人體血清和糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)蛋白激酶1（SGK1）的活性、人體的炎癥反應(yīng)及β細(xì)胞的損傷，進(jìn)而改善GDM患者機(jī)體的糖脂代謝紊亂。但這一結(jié)論仍需臨床上的進(jìn)一步論證。1993年，Webster等使用糖皮質(zhì)激素和血清對(duì)乳房腫瘤大鼠的腫瘤細(xì)胞進(jìn)行刺激，在對(duì)大鼠乳房腫瘤細(xì)胞的表達(dá)產(chǎn)物進(jìn)行篩選后，通過(guò)糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)得到一種蛋白激酶，這種蛋白激酶就是SGK1。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)[7]，SGKI可提高腸道對(duì)葡萄糖的吸收，使鈉/葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（SGLT1）的表達(dá)上調(diào)。上調(diào)SGLT1的表達(dá)可觸發(fā)重復(fù)的葡萄糖攝取和胰島素的大量釋放，進(jìn)而促進(jìn)糖尿病患者的病情進(jìn)一步發(fā)展。此外，SGKI在調(diào)節(jié)離子通道、傳導(dǎo)離子通道中存活的信號(hào)、促進(jìn)細(xì)胞增殖等方面均可起到重要的作用。這說(shuō)明，SGK1可引起機(jī)體糖脂代謝的紊亂。這也從側(cè)面證實(shí)了葛根素對(duì)GDM患者機(jī)體血糖水平的調(diào)控作用。

2 葛根素具有改善胰島素抵抗（IR）的作用及相應(yīng)的作用機(jī)制

IR的發(fā)生機(jī)制較為復(fù)雜。研究發(fā)現(xiàn)，IR的發(fā)生與遺傳因素、機(jī)體代謝異常、胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)缺陷、出現(xiàn)氧化應(yīng)激反應(yīng)及炎癥介質(zhì)等因素有關(guān)。但目前臨床上尚未真正明確IR的發(fā)生機(jī)制。有學(xué)者研究了葛根素改善IR的作用，結(jié)果顯示，在為2型糖尿病患者使用葛根素治療2周后，其機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性明顯增強(qiáng)，其機(jī)體IR的情況得到明顯的改善[8]。導(dǎo)致2型糖尿病患者使用葛根素治療后其機(jī)體IR的情況得到改善的原因是：1）葛根素可降低機(jī)體血糖和血清胰島素的水平，進(jìn)而對(duì)機(jī)體的肝功能和β細(xì)胞起到保護(hù)作用。2）葛根素可降低血漿中TG、TC、TNF-α的水平，調(diào)節(jié)肝細(xì)胞NOS的活性，進(jìn)而對(duì)胰島素降解酶（IDE）的基因表達(dá)進(jìn)行抑制，最終可提高機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性。

3 葛根素具有抗氧化應(yīng)激反應(yīng)的作用及相應(yīng)的作用機(jī)制

在糖尿病的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中，氧化應(yīng)激反應(yīng)發(fā)揮著重要的作用。氧化應(yīng)激反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制是：1）血管NAD（P）H氧化酶的活性被激活，使細(xì)胞內(nèi)活性氧（ROS）的含量顯著增加；2）誘導(dǎo)線粒體產(chǎn)生ROS，引起氧化應(yīng)激反應(yīng)出現(xiàn)惡性循環(huán)；3）葡萄糖的自身氧化可產(chǎn)生大量的ROS；4）機(jī)體抗氧化酶的水平降低，使其氧自由基的清除能力降低；5）機(jī)體蛋白質(zhì)非酶促糖化反應(yīng)增強(qiáng)，產(chǎn)生大量的晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGEs），進(jìn)而促使ROS的生成。研究表明，糖尿病患者機(jī)體出現(xiàn)氧化應(yīng)激反應(yīng)的時(shí)間要早于IR。并且，此病患者機(jī)體的氧化應(yīng)激反應(yīng)在IR的狀態(tài)下可明顯增強(qiáng)。這說(shuō)明氧化應(yīng)激反應(yīng)是導(dǎo)致IR發(fā)生的始動(dòng)因素。研究表明[9]，ROS能夠使IKK/NF-κB、JNK/SAPK/JNK等通路胰島素信號(hào)的傳導(dǎo)出現(xiàn)障礙，進(jìn)而導(dǎo)致IR的發(fā)生。研究證實(shí)[10]，為2型糖尿病患者使用葛根素進(jìn)行治療，可顯著改善其機(jī)體的氧化應(yīng)激反應(yīng)。在鏈脲佐菌素（STZ）誘導(dǎo)的糖尿病大鼠模型實(shí)驗(yàn)中，使用葛根素進(jìn)行治療的大鼠模型其機(jī)體超氧化物歧化酶（SOD）的活性可顯著增強(qiáng)，其機(jī)體一氧化氮（NO）、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GSH-Px）、過(guò)氧化氫酶（CAT）的水平明顯升高，其機(jī)體丙二醛（MDA）的水平下降，其脂質(zhì)過(guò)氧化損傷有明顯減輕，使其機(jī)體抗氧化的能力明顯增強(qiáng)。葛根素的抗糖尿病作用是通過(guò)抑制TGF-β1/Smad2的通路及抗氧化應(yīng)激反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)的[11-12]。

4 葛根素具有抑制Maillard反應(yīng)的作用及相應(yīng)的作用機(jī)制

Maillard反應(yīng)又叫蛋白質(zhì)非酶糖基化反應(yīng)，是指蛋白質(zhì)與葡萄糖發(fā)生反應(yīng)后形成早期糖基化產(chǎn)物，然后通過(guò)一系列途徑形成AGEs。AGEs能與蛋白質(zhì)相結(jié)合，從而破壞蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)及功能，導(dǎo)致糖尿病患者微血管并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展[13-14]。在糖基化大鼠模型實(shí)驗(yàn)中證實(shí)，葛根素能夠抑制AGEs的生成，增強(qiáng)大鼠模型對(duì)胰島素的敏感性，降低其血糖水平。此外，在STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠模型實(shí)驗(yàn)中，在為大鼠模型使用葛根素進(jìn)行治療后，其主動(dòng)脈中AGEs的沉積得到明顯改善，AGEs受體RAGEmR-NA的表達(dá)降低。另有研究的結(jié)果顯示，在為糖尿病大鼠使用葛根素進(jìn)行治療后，其視網(wǎng)膜和腎臟中AGEs的水平及RAGs的表達(dá)均明顯降低[15]。

綜上所述，葛根素具有降血糖、改善胰島素抵抗、抗氧化應(yīng)激反應(yīng)、抑制Maillard反應(yīng)的作用。因?yàn)楦鸶鼐哂卸拘孕?、不易在體內(nèi)積蓄、可經(jīng)多種途徑排泄的特點(diǎn)，所以為GDM患者使用葛根素治療的安全性較高。

[1]楊麗,常笑語(yǔ),石搏,等.葛根素對(duì)糖尿病大鼠視網(wǎng)膜中IGF-1和TNF-α表達(dá)的影響[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)診斷學(xué),2016,20(5):697-699.

[2]胡明財(cái),章卓,劉劍,等.葛根素、甲鈷胺聯(lián)合用藥對(duì)糖尿病大鼠周圍神經(jīng)病變的作用機(jī)制[J].中國(guó)老年學(xué)雜志,2013,33(23):5945-5947.

[3]陳放,徐珊,呂偉紅,等.糖尿病大鼠視網(wǎng)膜氧化應(yīng)激損傷及葛根素的干預(yù)作用[J].眼科新進(jìn)展,2012,32(1):15-19.

[4]羅春,步世忠,王福艷,等.葛根素治療2型糖尿病的藥理機(jī)制和臨床進(jìn)展[J].基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床,2016,36(11):1582-1585.

[5]胡麗梅,秦淑芬,姜?；?等.葛根素聯(lián)合門冬胰島素治療妊娠期糖尿病的臨床觀察及對(duì)妊娠結(jié)局的影響[J].河北醫(yī)藥,2016,38(20):3084-3087.

[6]楊蕾,舒孌,姚冬冬,等.葛根素對(duì)鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病小鼠降糖作用[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志,2014,34(16):1338-1342.

[7]張玲,許薇,孫媛,等.葛根素對(duì)糖尿病大鼠心功能及心肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子的影響[J].中國(guó)動(dòng)脈硬化雜志,2012,20(6):532-535.

[8]齊鳳琴,吳軍凱,于丹,等.葛根素治療糖尿病并發(fā)癥的藥理作用及機(jī)制[J].哈爾濱商業(yè)大學(xué)學(xué)報(bào)（自然科學(xué)版）,2012,28(3):267-270,285.

[9]張達(dá),李姝玉,王巖飛,等.黃芪與葛根素聯(lián)用對(duì) KKAy小鼠腎臟內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)PERK通路的影響[J].中國(guó)病理生理雜志,2017,33(1):166-169,173.

[10]岳麗菁,毛盼,唐敏,等.中藥單體葛根素對(duì)糖尿病大鼠視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、蛋白激酶的影響[J].中國(guó)中醫(yī)眼科雜志,2013,23(1):13-16.

[11]許博,滕巖,鄭軼,等.葛根素對(duì)糖尿病視網(wǎng)膜細(xì)胞凋亡作用的研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展,2015,15(7):1377-1379,1394.

[12]牟宏偉.葛根素聯(lián)合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經(jīng)病變40例療效觀察[J].哈爾濱醫(yī)藥,2012,32(3):212.

[13]朱建華,崔丹丹,申文濱,等.葛根素對(duì)大鼠糖尿病牙周炎的療效及血清AGEs的影響[J].黑龍江醫(yī)藥科學(xué),2013,36(4):7-9.

[14]李姝玉,柴欣樓,吳瑩,等.黃芪和葛根素對(duì)2型糖尿病KKAy小鼠的腎臟保護(hù)作用及纖黏連蛋白表達(dá)的影響[J].北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2013,36(2):96-99,后插1.

[15]崔蕾,李姝玉,柴新樓,等.黃芪和葛根素對(duì)2型糖尿病KKAy小鼠肝損害干預(yù)的實(shí)驗(yàn)研究[J].北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2012,35(3):189-193,后插2.

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2095-7629-（2017）19-0019-02

＊通訊作者：王利紅