任妍林+王定坤+董慧+陸付耳

[摘要]糖尿病腎病是與糖代謝異常有關的慢性腎臟微血管并發(fā)癥，是導致終末期腎病的重要原因。糖尿病可通過多種途徑損害腎臟，包括腎臟血管、腎小球、腎小管、腎間質(zhì)均可受累。因此，糖尿病腎病的治療必須采取綜合的治療過程，選擇合適的藥物在糖尿病腎病治療中具有重要意義。小檗堿對糖尿病腎病的治療具有顯著療效，而其機制與小檗堿降血糖、改善腎臟血流動力學、降血脂、抗炎等作用有關。

[關鍵詞]糖尿病腎??； 小檗堿

[Abstract]Diabetic kidney disease （DKD） is a chronic renal microvascular complication associated with abnormal glucose metabolism， which is an important cause of end stage renal disease. Diabetes can damage the kidney through many ways， including renal vascular， glomerular， tubular， and renal interstitial damages. Therefore， a comprehensive treatment process must be taken for the treatment of DKD， and the selection of appropriate drugs has important significance in the treatment of DKD. Berberine has significant curative effect in the treatment of DKD， and the mechanism is related to the reduction of blood sugar， improvement of renal hemodynamics abnormality， regulation of blood lipid profile and the attenuation of systemic and local inflammation.

[Key words]diabetic kidney disease； berberine

糖尿病腎?。╠iabetic kidney disease，DKD）主要表現(xiàn)為糖尿病性腎小球硬化，是糖尿病重要的慢性微血管并發(fā)癥，是終末期腎病的主要原因之一。研究表明，中國糖尿病患者已超過9 200萬人，并有1.48億處于糖尿病前期，而其中大約有1/3糖尿病患者會并發(fā)糖尿病腎病^[1-2]。研究表明，DKD的形成與血脂異常，高血糖，血流動力學改變，氧化應激（oxidative stress，OS），炎癥反應及遺傳易感性有關，導致腎臟細胞外基質(zhì)累積，腎小球肥大，腎小球基底膜（glomerular basement membrane，GBM）增厚和腎小球硬化的病理特點^[3]，并隨著時間遷延，最終引起終末期腎病。小檗堿（berberine，BBR）屬異喹啉生物堿，是中藥黃連、黃柏的主要有效成分，因其良好的降糖、降脂、抗氧化并減輕炎癥的藥理作用在DKD的治療中療效顯著^[4]。近年來有關BBR作用于糖尿病及DKD的綜述多集中在臨床研究、動物實驗、藥理學研究、機制研究，并沒有結合最新的DKD發(fā)病的分子機制，該文旨在回顧DKD最新的發(fā)病機制及BBR應用于DKD的治療特點，進一步闡明小檗堿治療DKD可能的機制。

1 DKD與高血糖

目前，有多項研究表明，高血糖與糖尿病并發(fā)癥有密切關系，長期的高血糖是導致腎組織損傷及腎功能損害的最重要因素，從而引起DKD。DKD以進行性腎功能衰竭為特征，腎小球系膜細胞（glomerular mesangial cells，GMC）增殖和細胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）蛋白在腎小球的沉積增加，導致系膜細胞增生，進而ECM積聚，系膜細胞肥大，最終形成腎小球硬化和萎縮^[4]。長期的高血糖激活多元醇代謝通路的醛糖還原酶（aldose reductase，AR），引起多元醇信號通路的活化，活化的AR進一步造成腎小球細胞內(nèi)山梨醇堆積，長期的高滲狀態(tài)導致細胞結構的破壞，從而降低了Na⁺-K⁺-ATP酶活性，并使ECM在腎小球堆積，進而影響腎臟的生理功能，如腎小管重吸收，并導致腎臟纖維化^[5]。

DKD的腎損傷與OS有關。OS是指體內(nèi)氧化與抗氧化作用失衡，傾向于氧化，導致中性粒細胞炎癥浸潤，蛋白酶分泌增加，產(chǎn)生大量氧化中間產(chǎn)物。多元醇通路可以增強機體OS作用，干擾細胞內(nèi)正常代謝^[6]。長期的高血糖引起OS，而OS一方面使血管緊張素Ⅱ分泌增加，腎小球受壓，腎小球濾過率增加，形成蛋白尿并導致GBM增厚，加速DKD的進展^[7]。另一方面，OS激活細胞內(nèi)信號通路，例如JNK和PKC通路，并激活轉錄因子如NF-κB和AP-1，加速了ECM 的沉積并減少細胞外基質(zhì)的降解，導致腎小球硬化及腎臟纖維化^[8]。

不僅如此，高血糖引起的腎臟持續(xù)OS反應導致胰島素受體受損，干擾了胰島素與胰島素受體結合的胰島素信號通路的傳導，引起胰島素抵抗^[9]。胰島素抵抗會提高腎小球毛細血管壓力梯度，減少了出球小動脈收縮而降低靜水壓力和滲透，導致腎小球肥大及硬化^[10]。胰島素抵抗激活p38絲裂原活化蛋白激酶（p38AMPK）及細胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ERK）信號通路，促進了GMC內(nèi)轉化生長因子β（TGF-β）、纖維連接蛋白及膠原蛋白的表達，導致ECM沉積，形成腎小球硬化和腎小管間質(zhì)纖維化，高血糖也可使細胞膜外產(chǎn)生多余的糖基化終產(chǎn)物，影響Ⅳ型膠原的產(chǎn)生及ECM，TGF-β的形成，從而導致腎損傷^[11]。同時，高胰島素血癥促進生長因子的表達，如胰島素樣生長因子（IGF-）1，IGF-2和轉化生長因子β1（TGF-β1），加速了細胞外基質(zhì)的形成，同樣促進腎小球肥大與硬化^[12]。

BBR可以通過增加脂肪細胞和骨骼肌細胞對葡萄糖的利用，減少葡萄糖在腸道的吸收產(chǎn)生降血糖作用。研究表明，BBR使AR的mRNA及蛋白質(zhì)表達減少，顯著抑制AR活性。因此，多元醇信號通路中的限速酶活性被抑制，多元醇信號通路的活性顯著降低，Na⁺-K⁺-ATP酶活性得以提升，ECM在腎小球系膜內(nèi)集聚減少，系膜擴張程度減輕，從而有效改善腎小球損傷和腎功能不全，改善腎小球硬化及萎縮，減緩DKD的進展^[13-14]。BBR能抑制高糖誘導的腎臟細胞增生肥大，進而控制細胞外基質(zhì)的累積及腎小球硬化；BBR可抑制NF-κB p65核移位，并能降低高血糖引起的TGF-β1基因表達、轉錄及DNA結合蛋白激酶1（AP-1）的活性，延緩了腎小球硬化及腎組織纖維化的進程。miR122是信號通路HNF-4α的關鍵調(diào)控點，對于肝臟糖異生和HepG2細胞脂質(zhì)代謝調(diào)控起著重要作用，研究表明，BBR能通過調(diào)控miR122介導HNF-4α信號通路，通過肝臟糖異生途徑降低血糖^[15]。

Liu等利用C57BL/6小鼠建立DKD模型，實驗組用BBR（300 mg·kg^-1·d^-1）干預12周，發(fā)現(xiàn)用BBR干預的DKD小鼠血糖明顯下降，腎臟肥大指數(shù)及腎臟纖維化程度顯著降低，NF-κB及AP-1在腎臟細胞內(nèi)的表達減少，促使細胞間黏附分子-1（ICAM-1），TGF-β1 表達顯著減少，表明BBR可抑制高血糖導致的腎臟細胞增生，阻斷高血糖誘導的NF-κB和AP-1信號通路的活性，抑制纖連蛋白的活性，從而抑制ECM累積和腎小球硬化的發(fā)展，延緩了DKD發(fā)展^[16-17]。另外，Xia等用SD大鼠建造糖尿病模型，用BBR（380 mg·kg^-1·d^-1）干預12周，發(fā)現(xiàn)BBR可以通過增加骨骼肌GLUT4轉位來提高骨骼肌對胰島素的敏感性，這與MAPK-GLUT4 相互作用有關，說明BBR可促進由p39MAPK活化蛋白激酶激活的GLUT4的表達，提高葡萄糖的攝取和利用，隨著高血糖的改善，阻止了腎臟生理功能的破壞，從而抑制DKD進展^[18]。

研究表明，BBR具有抑制OS的作用，表現(xiàn)在提高超氧化物歧化酶mRNA表達^[19]。Hsu等認為BBR通過抑制Nrf-2通路來抑制OS作用，并抑制 AMPK，PI3K/Akt和P38通路的活性，同時激活抗氧化酶如超氧化物歧化酶及谷胱甘肽的表達^[20]，最終阻止了腎小球硬化的形成和腎組織纖維化的進程。因此，BBR可能通過多途徑調(diào)節(jié)血糖水平，達到治療DKD 的效果。

2 DKD與腎臟血流動力學異常

DKD早期治療非常重要。DKD早期特點主要表現(xiàn)在腎臟血流動力學異常，而腎臟血流動力學異常主要體現(xiàn)于腎小球內(nèi)血管阻力下降，單個腎單位內(nèi)入球小動脈阻力較出球小動脈下降更為明顯，使腎單位內(nèi)血漿流量增加，腎小球高灌注，降低了水鹽重吸收，導致腎小球高濾過^[21]。細胞內(nèi)MAPK，PKC，NF-κB通路、多種血管活性激素信號通路及多種生長因子如促硬化細胞因子TGF-β，CTGF參與了這一過程，進而出現(xiàn)OS作用活化，ECM累積，腎小球基底膜增厚等DKD標志性病理變化^[22]。目前認為DKD的血流動力學異常主要有如下機制：①腎小球高壓及高濾過率使腎小球系膜基質(zhì)擴張及基底膜增厚，導致腎小球局灶性硬化；②血漿流量增加所致的機械力和剪切力損傷腎小球毛細血管內(nèi)皮及上皮細胞，破壞了正常的血液濾過屏障，使蛋白濾過增加^[23]。

Liu等利用C57BL/6小鼠建立糖尿病模型，實驗組用BBR（300 mg·kg^-1）治療干預，發(fā)現(xiàn)腎臟內(nèi)ECM在腎小球系膜內(nèi)的堆積顯著減少，相應的下游蛋白TGF-β1蛋白、細胞間黏附分子1水平下調(diào)，從而減輕腎小球內(nèi)血管阻力，控制腎小球內(nèi)血漿流量，改善腎小球高壓等血流動力學異?，F(xiàn)象，最終改善腎臟結構及功能^[16]。另外，BBR對腎組織中OS作用的抑制作用，減輕了腎小球內(nèi)中性粒細胞炎癥浸潤，降低了蛋白酶的分泌，減少了氧化中間產(chǎn)物的堆積，從而緩解了腎小球內(nèi)血漿流速，阻止了腎小球局灶性硬化，改善了DKD早期血流動力學異常^[24]。

3 DKD與高血脂

高血脂是指空腹、餐后甘油三酯及總膽固醇水平升高，高密度脂蛋白水平降低，低密度脂蛋白水平升高，載脂蛋白A-Ⅰ（ApoA-Ⅰ）或載脂蛋白A-Ⅱ（ApoA-Ⅱ）水平降低，載脂蛋白C-Ⅱ（ApoC-Ⅱ）或載脂蛋白C-Ⅲ（ApoC-Ⅲ）水平增高^[24]。流行病學調(diào)查顯示，高血脂是影響糖尿病腎病進展的首要因素。早在1982年，Moorhead等提出GMC和脂蛋白累積造成系膜增生，并導致腎小球硬化^[25]。同時，尿蛋白及腎功能異常也會導致血脂異常，進而反饋性加重腎損傷。胰島素抵抗被認為是糖尿病腎病血脂異常的主要誘因。胰島素抵抗伴隨著游離脂肪酸持續(xù)流向肝臟，促進肝臟產(chǎn)生甘油三酯，加速了Apo-B和極低密度脂蛋白的分泌^[25]；OS加速低密度脂蛋白的生成，并在高血脂的形成過程中扮演重要角色^[9]，同時高密度脂蛋白分泌減少。Mooradian A D等認為高密度脂蛋白減少的機制可能與胰島素上調(diào)ApoA-Ⅰ功能失常有關^[26]。因此，在肥胖且伴有高血糖患者，可能出現(xiàn)高密度脂蛋白減少。Haas M J等認為糖尿病血脂異常的發(fā)病機制還跟炎癥因子產(chǎn)生增多有關，比如腫瘤壞死因子（TNF-α），炎癥因子加重胰島素抵抗，并下調(diào)apoA-Ⅰ和高密度脂蛋白的含量，增強關鍵酶的活性而引起高甘油三酯血癥^[27]。高血脂激活MAPK通路，MAPK通路的變化在DKD進展過程中起一定作用，尤其是ERK1/2，JNK和p38MAPK^[28]。降脂藥物對于改善DKD進展有一定價值，HDL-c降低干預性研究證實降脂藥可以改善DKD尿蛋白狀況及腎損進展^[29]。

BBR能誘導機體顯著降低血漿低密度脂蛋白（LDL-C）和總膽固醇（TC）水平，顯著增加高密度脂蛋白（HDL-C）水平，且沒有明顯副作用，并能減少動脈病變，類似于他汀類藥物的作用^[30]；還能改善代謝綜合征患者的體重指數(shù)和腰圍，降低膽固醇的活性，顯著增加肝臟低密度脂蛋白受體（LDLR）的表達^[31]。BBR能抑制血脂異常導致的OS。研究表明，BBR可以增加低密度脂蛋白受體mRNA的表達，從而有效控制低密度脂蛋白含量，降低血脂異常激活的巨噬細胞在腎小球產(chǎn)生OS反應水平，并減少臨床期DKD的趨化因子和細胞因子的水平^[32]，從而間接減少ECM蛋白的累積，間質(zhì)炎癥因子的產(chǎn)生及抑制OS反應，改善系膜擴張，腎小球炎癥浸潤而阻止DKD進展。另外，BBR可以減少GMC對低密度脂蛋白的吸收，減少了包括血栓素和白三烯的類花生酸的合成^[33]，從而抑制DKD發(fā)展。

4 DKD與炎癥反應

糖尿病腎病是一種炎癥性疾病，最近多項研究證實了糖尿病腎病腎功能損傷與腎臟炎性細胞的累積密切相關^[34]。近年來，在細胞及分子水平對DKD病因的深入研究，發(fā)現(xiàn)由先天免疫系統(tǒng)異常激活引起的炎癥促使代謝紊亂，如Ⅱ型糖尿病病人胰島素抵抗；激活固有免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的促炎因子如白介素1β（IL-1β）、白介素18（IL-18）能夠通過模式識別受體（PRR）識別侵入腎臟內(nèi)的保守的病原體相關分子模式（PAMPs）或受損細胞內(nèi)釋放的損傷相關分子模式（DAMPs），從而激活下游信號通路，引起免疫反應^[35]。Shahzad等闡明了炎性小體Nlrp3及其組件Nlrp3，ASC，caspase-1表達水平與DKD病情程度的正相關性，并利用小鼠模型證明炎性小體Nlrp3，IL-1β和IL-18與DKD病情程度的正相關關系^[36]。認識糖尿病腎損傷的炎癥機制，有助于找到新的抗炎靶點并制定對應的治療策略。DKD患者的血液及尿液中強效促炎細胞因子——白細胞介素18（IL-18）較對照組顯著升高，促進了GMC中干擾素釋放γ（IFN-γ）的表達；同時，進一步誘導炎癥因子IL-1和TNF-α活化，ICAM-1表達，誘導炎性細胞與內(nèi)皮細胞間的黏附作用增強，使腎臟內(nèi)皮細胞凋亡^[37-38]，導致腎組織炎癥性損傷。轉化生長因子-β（transforming growth factor-beta1，TGF-β）是一個重要的抗炎癥細胞因子，在DKD病變發(fā)展中起著重要作用，通過下游絲/蘇氨酸激酶受體（Smad）信號通路發(fā)揮作用。SnoN是TGF-β1/Smad信號通路中重要的核轉錄抑制因子，在負向調(diào)控 TGF-β1/Smad信號通路中起重要作用^[39]，長期抑制可能激發(fā)炎癥。DKD患者的腎管狀細胞中炎癥因子IL-18表達增加，激發(fā)TGF-β活化的 MAPK通路，進一步誘導下游炎癥細胞活化，增加炎癥介質(zhì)表達，促進炎癥因子的產(chǎn)生，并能抑制免疫活性細胞的增殖^[40]，從多途徑加重腎組織炎癥細胞的浸潤。DKD早期病變?nèi)缒I臟肥大及高濾過與TNF-α，IL-6的表達密切相關，其在體內(nèi)的含量高于糖尿病非腎臟病變患者^[41]。腎臟內(nèi)皮細胞、上皮細胞、腎小球膜和腎小管細胞亦能合成炎癥因子TNF-β，IL-1和 IL-6，這些炎癥因子以旁分泌或自分泌的方式誘發(fā)腎臟結構的多處改變，導致嚴重腎疾病^[42]。

抗炎在DKD的預防與治療中有一定意義。鄧曉威等亦發(fā)現(xiàn)BBR能緩解炎癥細胞及炎性因子在組織中的累積^[43]，Lo等認為BBR攜帶的亞甲二氧基具有抗炎作用，可抑制體內(nèi)多種炎性介質(zhì)的活性^[44]。NF-κB是控制炎癥的關鍵因子，BBR抑制IKK-β造成IκBα穩(wěn)定性增強，從而阻止NF-κB核移位^[45]。BBR作用于腎臟的抗炎能力在動物實驗、細胞培養(yǎng)及臨床研究中均得以證實，小檗堿可降低鏈脲佐菌素及高脂飲食誘導的糖尿病小鼠腎臟炎癥因子的表達，同時胰島素敏感性增加^[46]。以1 g Qd的劑量服用3個月，還可顯著降低患者血清IL-6含量^[47]，這都為BBR減輕腎臟內(nèi)炎性損傷提供了依據(jù)。BBR能抑制DKD大鼠腎臟炎癥反應的NF-κB及TGF-β/Smad3信號通路，降低了炎性細胞因子的產(chǎn)生，從而減輕炎性因子對腎組織的浸潤^[48]。BBR 能降低DKD大鼠腎臟組織中TGF-β1蛋白及 mRNA表達，使SnoN蛋白表達升高，BBR可能是通過調(diào)控Smad信號通路來調(diào)節(jié)DKD大鼠腎組織TGF-β1/SnoN表達的動態(tài)平衡，從而改善早期DKD大鼠腎臟炎性病變及下游炎癥介質(zhì)介導的腎組織纖維化，同時減少ECM、炎癥介質(zhì)及其余促纖維化因子的合成，因而減少ECM的沉積及炎癥反應，減弱了腎小球硬化程度，對于延緩DKD的發(fā)展起重要作用^[46]。

5 結語與展望

鑒于糖尿病對腎臟的多途徑損害，造成DKD病情的復雜性，尋找安全且療效確切的治療藥物具有重要意義。DKD確切的發(fā)病機制至今尚未闡明，目前相關的研究還不夠充分，主要集中于降血糖、改善血流動力學、降血脂、抗炎等方面。BBR治療DKD的實驗研究有較多報道，在細胞及動物模型中探索BBR對DKD的治療作用，并取得有價值的成果，體現(xiàn)出對DKD腎功能改善作用。但BBR治療糖尿病腎病的作用機制非常復雜，需要進一步探索加以明確（圖1）。

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[責任編輯 張寧寧]