張鑫

摘要：目的 觀察門冬氨酸鳥氨酸和門冬氨酸鳥氨酸聯(lián)合醒腦靜治療肝性腦病的臨床效果。方法 選擇錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化科2014年5月～2015年12月收治的確診肝性腦病的患者75例，隨機(jī)分為對照組、門冬氨酸鳥氨酸組（OA組）及門冬氨酸鳥氨酸聯(lián)合醒腦靜組（聯(lián)合組）各25例，三組患者在給予內(nèi)科常規(guī)綜合治療基礎(chǔ)上，對照組予精氨酸靜點(diǎn)， OA組給予門冬氨酸鳥氨酸靜點(diǎn)，聯(lián)合組患者給予門冬氨酸鳥氨酸聯(lián)合醒腦靜靜點(diǎn)，用藥時間均7 d。觀察三組患者治療前后的臨床癥狀，神智轉(zhuǎn)清時間，并分別化驗(yàn)三組治療前后血氨濃度改變以及血轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素的變化。結(jié)果 聯(lián)合組患者的痊愈率68%，總有效率98%和OA組患者的痊愈率48%，總有效率72%明顯高于對照組患者的32%和52%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；聯(lián)合組神志達(dá)到清醒所需時間較對照組和OA組均明顯縮短（P<0.05）；聯(lián)合組血氨、總膽紅素和血清轉(zhuǎn)氨酶水平均較對照組明顯下降（P<0.05）。結(jié)論 門冬氨酸鳥氨酸聯(lián)合醒腦靜治療肝性腦病能顯著改善患者臨床癥狀，提高總有效率。

關(guān)鍵詞：肝性腦病；門冬氨酸鳥氨酸；醒腦靜；精氨酸

中圖分類號：R575.2 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

肝性腦病（Hepatic encephalopathy ，HE）是各種嚴(yán)重肝臟疾病引起的以代謝紊亂為基礎(chǔ)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)的綜合征， 意識障礙、行為異常以及昏迷是其主要臨床表現(xiàn)，是引起患者死亡的最常見原因之一。目前認(rèn)為氨中毒學(xué)說是眾多發(fā)病機(jī)制的核心[1]，各種原因?qū)е赂闻K受損嚴(yán)重時，肝臟合成尿素清除氨的作用消退或消失，或者因?yàn)榻⒘藦V泛門-體側(cè)支循環(huán)，導(dǎo)致腸道內(nèi)的氨因未能被功能受損的肝臟解毒代謝而未能從循環(huán)中清除，結(jié)果引起血液和組織里的氨濃度明顯增加[2]，從而引起肝性腦病。因此，及時有效降低血液和組織中氨的濃度是預(yù)防和治療肝性腦病的主要方法，同時血氨水平可視為其危險分級的依據(jù)和預(yù)后的預(yù)測指標(biāo)[3]。

目前，在臨床上對于肝性腦病的藥物治療主要采用根據(jù)氨中毒學(xué)說機(jī)制的綜合性治療方法[4]，包括肝性腦病發(fā)作的誘因被及早識別并解除，腸腔內(nèi)氨源性有毒物質(zhì)的生成及吸收被快速有效的減少，加速患者體內(nèi)氨等有毒物質(zhì)的代謝排除，調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)等治療方法[5]。本研究旨在比較在肝性腦病的治療中應(yīng)用OA與常規(guī)應(yīng)用精氨酸以及OA聯(lián)合醒腦靜與單用OA及常規(guī)應(yīng)用精氨酸的臨床療效，討論作用機(jī)制，從而為HE患者的藥物治療提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 隨機(jī)選取75例來自2014年5月～2015年12月我院消化科住院的患者，均為肝硬化合并HE患者，且不包括心、肺、腎等其他臟器疾病，排除高血壓、糖尿病、其他神經(jīng)系統(tǒng)等疾病。75例患者隨機(jī)分為三組，對照組、OA組和聯(lián)合組各25例。75例患者肝硬化病史2～13年，男性57例，女性18例，年齡40～76歲，平均年齡（46.3±15.5）歲，其中病毒性肝炎40例，酒精性肝硬化9例，病毒性肝炎、酒精性肝硬化10例，隱源性肝硬化6例，HE的診斷參照2013年中國肝性腦病診治共識意見頒布的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并基于此標(biāo)準(zhǔn)對上述患者進(jìn)行肝性腦病分期，其中Ⅰ期18例，Ⅱ期15例，Ⅲ期27例，Ⅳ期15例。比較三組患者的性別、年齡、病程、原發(fā)病因以及HE分期，三組入選患者的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2藥物 門冬氨酸鳥氨酸（Ornithine Aspartate，OA），武漢啟瑞藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：2.5g；醒腦靜，無錫濟(jì)民可信山禾藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：每支10ml；鹽酸精氨酸注射液，天津金耀氨基酸有限公司，規(guī)格：20ml：5g。

1.3方法 三組患者均給予消除誘因、限制蛋白質(zhì)飲食、糾正電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂、保護(hù)肝臟功能、抗感染、去除腸道的堿性環(huán)境等綜合治療。在此基礎(chǔ)上，OA組加用門冬氨酸鳥氨酸20 g加入10%葡萄糖溶液250 ml中用于OA組，1次/d。聯(lián)合組應(yīng)用門冬氨酸鳥氨酸20g加入10%葡萄糖溶液250ml聯(lián)合醒腦靜注射液20 ml加入10%葡萄糖液250 ml中，1次/d。對照組給予靜脈滴注精氨酸20 g加10%葡萄糖溶液250ml，1次/d；7 d連續(xù)給藥，并分別化驗(yàn)檢測三組患者治療前與治療后的血氨及肝功能指標(biāo)主要包括血清轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素。

1.4觀察指標(biāo) 三組患者在治療期間分別記錄其神志轉(zhuǎn)清的時間，精神癥狀改善情況，檢測治療前后血氨濃度、肝功能轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素，計(jì)算總有效率、痊愈率、死亡率，并通過化驗(yàn)血尿便常規(guī)及腎臟功能觀察藥物副作用等。

1.5療效評價 通過治療后三組患者效果的評估標(biāo)準(zhǔn)主要包括精神癥狀、體征、神志轉(zhuǎn)清所需時間、肝臟功能（血清轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素）以及血氨濃度水平等。治療后精神癥狀治療效果評價原則分為：痊愈：完全清醒，無性格、行為異常，無撲翼樣震顫；顯效：按HE分期提高2期，卻沒達(dá)到痊愈標(biāo)準(zhǔn)；有效：按HE分期提高1期，卻沒達(dá)到痊愈標(biāo)準(zhǔn)；無效：HE分期沒變化；惡化：HE分期退步，病情更嚴(yán)重；死亡：治療期間出現(xiàn)死亡。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 本研究中所有數(shù)據(jù)均采用統(tǒng)計(jì)軟件包SPSS17.0處理。計(jì)量資料用（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)方法，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1三組患者治療前后臨床癥狀及體征改變的比較 比較三組患者在治療期間的癥狀包括煩躁、計(jì)算力、定向力、昏迷以及體征撲翼樣震顫的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)OA組以及聯(lián)合組的好轉(zhuǎn)情況均明顯好于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；聯(lián)合組的好轉(zhuǎn)情況亦明顯好于OA組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.2三組患者治療前后肝功能及血氨變化 經(jīng)上述治療后三組患者的血氨、血清轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素較治療前都有顯著下降（P<0.05），OA組、聯(lián)合組與對照組相比其指標(biāo)下降得更明顯，（P<0.05），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；聯(lián)合組與OA組比較，在降低血氨方面效果更為顯著（P<0.05），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在改善血清轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素方面無明顯變化，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表2。

2.3三組患者治療前后神志完全清醒時間及死亡率 比較三組患者神志完全清醒時間，死亡人數(shù)，死亡率得知，OA組和聯(lián)合組的完全清醒時間短于對照組，且死亡率低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；聯(lián)合組的完全清醒時間及死亡率均小于OA組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表3。

2.4三組患者治療效果總有效率比較 分別計(jì)算三組患者的總有效率（總有效率=痊愈率+顯效率+有效率），并進(jìn)行比較。聯(lián)合組的總有效例數(shù)為23例，總有效率為92%，痊愈率為68%； OA組總有效例數(shù)18例，總有效率為72%，痊愈率為48%；對照組的總有效例數(shù)13例，總有效率為52%，痊愈率為32%，OA組和聯(lián)合組的總有效率、痊愈率都明顯高于對照組，聯(lián)合組的總有效率、痊愈率亦高于OA組，療效比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表4。

2.5不良反應(yīng)及副作用 在治療期間OA組有2例，聯(lián)合組有1例患者出現(xiàn)惡心，給予對癥處理后癥狀都有所好轉(zhuǎn)，用藥停止后不適癥狀消失。在治療過程中及治療后均未出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹等過敏反應(yīng)；治療期間定期檢測血、尿、便常規(guī)以及肌酐、尿素氮，未發(fā)現(xiàn)格外異常，顯示此治療方法具有較好的安全性。

3 討論

肝性腦?。╤epatic encephalopathy，HE）是一種由于急、慢性肝功能嚴(yán)重障礙或各種門靜脈-體循環(huán)分流異常所致的、以代謝紊亂為基礎(chǔ)的、輕重程度不同的神經(jīng)精神異常綜合征肝性腦病，是急慢性嚴(yán)重肝臟疾病較為常見的并發(fā)癥，是肝臟疾病死亡的主要原因之一[6]。血氨水平和GABA神經(jīng)遞質(zhì)增加都對HE的發(fā)生發(fā)病起重要作用，目前，HE的發(fā)病機(jī)制中位于核心地位的是氨中毒學(xué)說。氨中毒學(xué)說是指各種原因造成大量肝細(xì)胞被破壞死亡時，肝臟清除氨的功能明顯減退甚至消失，或因?yàn)榻⒘藦V泛的門-體側(cè)支循環(huán)，導(dǎo)致腸腔內(nèi)的氨未經(jīng)肝臟解毒而未能去除，以致血氨升高（可較正常時增高4倍）。升高的血氨不但能阻礙腦細(xì)胞的三羧酸循環(huán)，還耗費(fèi)大量的輔酶、ATP、α-酮戊二酸、谷氨酸等腦細(xì)胞能量供給物，影響能量供應(yīng)。并且血氨還能增加抑制氨基酸的攝取、谷氨酰胺合成增多而干擾腦功能。因此及時有效的減少血液和組織中氨的濃度是預(yù)防和治療HE的主要方法。

精氨酸作為鳥氨酸循環(huán)中的中間代謝產(chǎn)物，不僅能酸化血液改善堿中毒，還可促進(jìn)尿素的合成降低血氨，減少氨對中樞的毒性作用。但精氨酸發(fā)揮藥理作用要依靠肝臟功能，所以在肝臟功能障礙的患者，由于其肝內(nèi)酶的活性減弱，減輕了精氨酸的降氨效果而不能發(fā)揮較好的臨床療效。

門冬氨酸鳥氨酸（Ornithine Aspartate，OA）提供的鳥氨酸能激活尿素合成過程中的關(guān)鍵酶，通過提供反應(yīng)底物而直接參與尿素循環(huán)，并刺激谷氨酰胺形成，迅速降低過高的血氨，促進(jìn)肝細(xì)胞自身的修復(fù)和再生，從而達(dá)到防治肝性腦病的目的。本研究結(jié)果證實(shí)了門冬氨酸鳥氨酸在降氨方面效果顯著，應(yīng)用了7 d門冬氨酸鳥氨酸后OA組及聯(lián)合組患者的血氨濃度明顯低于治療前，而且也明顯低于應(yīng)用精氨酸治療后的對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），本研究結(jié)果與Phongsamran PV等人的研究結(jié)果一致。并且 OA中的門冬氨酸可以間接參加三磷酸循環(huán)及合成核酸反應(yīng)，從而增加了肝細(xì)胞能量的生成，使得肝細(xì)胞的自我修復(fù)和再生過程得到加強(qiáng)，進(jìn)而也加強(qiáng)肝細(xì)胞攝取、結(jié)合及排泄膽紅素的作用，迅速降低轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素，對肝細(xì)胞功能的恢復(fù)更有幫助。本研究結(jié)果證實(shí)了OA組及聯(lián)合組患者應(yīng)用門冬氨酸鳥氨酸7天后，兩組的轉(zhuǎn)氨酶以及膽紅素水平與治療前相比都有明顯降低，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道的OA能顯著降低轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素，促進(jìn)肝臟功能恢復(fù)結(jié)果一致。

醒腦靜注射液所含的麝香性辛、溫，能入肝經(jīng)，主要有辟穢、通散瘀的絡(luò)、功效，冰片性辛苦、涼，其氣味芳香能協(xié)同麝香發(fā)揮開竅醒腦的作用，郁金性辛苦、寒，可歸肝經(jīng)，有清熱解毒、利膽退黃的功效，梔子性苦、寒，有涼血解毒、瀉火除煩的功效，故醒腦靜有開竅醒腦，安神定志，清熱解毒，利膽瀉火的療效。有研究表明，醒腦靜能抑制炎癥遞質(zhì)的釋放，減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，清除氧自由基、維持神經(jīng)遞質(zhì)平衡、降低高血氨引起的神經(jīng)毒性作用，促進(jìn)腦細(xì)胞的恢復(fù)，減輕腦水腫，改善通氣功能，促進(jìn)CO2排出，改善氨中毒。還有研究表明醒腦靜注射液含有L2鳥氨酸、L2天門冬氨酸，通過參與尿素循環(huán)、轉(zhuǎn)氨作用減低血氨濃度。本研究結(jié)果證實(shí)應(yīng)用了在門冬氨酸鳥氨酸治療基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用醒腦靜的患者，治療7 d后的血氨水平、神志轉(zhuǎn)清所需時間較OA組下降的更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；聯(lián)合醒腦靜治療HE患者的總有效率明顯高于單用OA的OA組及應(yīng)用精氨酸的對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；對于HE患者癥狀和體征的改善也明顯優(yōu)于應(yīng)用精氨酸的患者及單獨(dú)應(yīng)用OA的患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

綜上所述，在常規(guī)綜合治療基礎(chǔ)上給予門冬氨酸鳥氨酸聯(lián)合醒腦靜治療，能有效降低患者的血氨水平，緩解精神癥狀和縮短神志轉(zhuǎn)清時間，促進(jìn)肝功能恢復(fù)，提高臨床療效，且副作用及不良反應(yīng)小。

參考文獻(xiàn)：

[1]陸倫根.肝性腦病的發(fā)病機(jī)制[J].中華肝臟病雜志，2004（05）： 53.

[2]Chacko KR，Sigal SH.Update on management of patients with overt hepatic encephalopathy [J].Hosp Pract （1995），2013，41（3）：48-59.

[3]李晶瑩，顧錫炳.門冬氨酸鳥氨酸治療肝性腦病的臨床研究[J].實(shí)用肝臟病雜志，2011（04）：298-299.

[4]Stephens S，Nyman H，Shane-McWhorter L.Assessing and treating hepatic encephalopathy in the older patient [J].Consult Pharm，2012，27（11）：797-802.

[5]Mohammad RA，Regal RE，Alaniz C.Combination therapy for the treatment and prevention of hepatic encephalopathy [J].Ann Pharmacother，2012，46（11）：1559-1563.

[6]中國肝性腦病診治共識意見（2013年，重慶）[J].中國醫(yī)學(xué)前沿雜志（電子版），2014（02）：81-93.

編輯/周蕓霏