替莫唑胺在MGMT高表達(dá)的非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移治療中的應(yīng)用觀察*

李小芳, 王 悅,陳 雪,蘇 雷,史 茜,賈友超,霍 燃?

1.河北大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科 (保定 071000),2.河北省保定市第一醫(yī)院老年病科 (保定 071000),3.河北省保定市第二醫(yī)院心內(nèi)科 (保定 071000),4.河北大學(xué)附屬醫(yī)院放療科 (保定 071000),

·藥物與臨床·

替莫唑胺在MGMT高表達(dá)的非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移治療中的應(yīng)用觀察*

李小芳1, 王 悅2,陳 雪3,蘇 雷4,史 茜5,賈友超1,霍 燃1?

1.河北大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科 (保定 071000),2.河北省保定市第一醫(yī)院老年病科 (保定 071000),3.河北省保定市第二醫(yī)院心內(nèi)科 (保定 071000),4.河北大學(xué)附屬醫(yī)院放療科 (保定 071000),

5.河北大學(xué)附屬醫(yī)院兒科 (保定 071000)

目的：探討替莫唑胺 (TMZ)在O6甲基鳥嘌呤DNA甲基轉(zhuǎn)移酶 (MGMT)高表達(dá)的非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移中的臨床效果和不良反應(yīng)。方法：收集非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者90例，根據(jù)治療方式分為全腦化療聯(lián)合替莫唑胺組和單純化療組，對所有患者進(jìn)行為期2年的隨訪，記錄兩組的有效率、生存周期以及不良反應(yīng)。結(jié)果：放療結(jié)束后1個月后對兩組患者的治療效果進(jìn)行評價，聯(lián)合組患者有效率為61.6%，單純放療組患者有效率為37.3%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.022);聯(lián)合組中位生存時間為18個月，放療組中位生存時間為16個月，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);聯(lián)合組在中性粒細(xì)胞減少以及肝功能損傷方面發(fā)生率高于單純放療組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。 結(jié)論：應(yīng)用替莫唑胺聯(lián)合放療可以有效增加MGMT高表達(dá)的非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的有效率而不增加患者的不良反應(yīng)，患者可耐受。

據(jù)統(tǒng)計III期和IV期非小細(xì)胞肺癌 (Noncell lung cancer, NSCLC)腦轉(zhuǎn)移患者的發(fā)病率約占NSCLC患者的30%～50%[1]。化療是晚期NSCLC主要治療手段，然而化療在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時，對機(jī)體有一定程度的損傷，如骨髓免疫功能抑制等[2]，影響患者治療依從性。腦轉(zhuǎn)移后患者預(yù)后差，臨床研究顯示腦轉(zhuǎn)移病人中位生存期僅為1個月。隨著同步放化療(CRT)的出現(xiàn)以及普及，局部控制率和生存率都在提高，但是對于腦轉(zhuǎn)移的控制效果不佳,原因是由于大多數(shù)的化療藥物不能透過血腦屏障[3]。O6甲基鳥嘌呤DNA甲基轉(zhuǎn)移酶 (O6 methylguanine DNA methyltransferase, MGMT)是一種重要的DNA修復(fù)酶，MGMT高表達(dá)與惡性程度相關(guān)[4]。替莫唑胺 (TMZ) 是一種口服的烷化劑類抗腫瘤藥，在腦膠質(zhì)瘤中效果明顯，對轉(zhuǎn)移癌也有一定的療效[5]。但是TMZ在MGMT高表達(dá)的NSCLC腦轉(zhuǎn)移中的效果尚不可知。本研究通過研究TMZ治療TGMT高表達(dá)的NSCLC腦轉(zhuǎn)移中的治療效果，為臨床應(yīng)用TMZ提供依據(jù)。

資料與方法

1 一般資料 收集我院2008年1月至2013年1月因非小細(xì)胞肺癌而發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的住院患者90例，納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)術(shù)中冰凍病理切片確定位非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者;②腦轉(zhuǎn)移經(jīng)顱腦核磁或CT確定合并腦轉(zhuǎn)移;③所有患者M(jìn)GMT表達(dá)，診斷MGMT表達(dá)方法：應(yīng)用鏈霉菌抗生物素蛋白-過氧化酶免疫組化法(S-P法)檢測MGMT表達(dá)，定義MGMT高表達(dá)標(biāo)準(zhǔn)為5個高倍視野計數(shù)500個癌細(xì)胞，陽性率>30%為MGMT高表達(dá)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①失訪患者;②治療前后數(shù)據(jù)不全患者。兩組患者一般資料比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2 治療方法 所有患者均行放射治療，頭部放療采用常規(guī)的全腦放射治療，放射劑量為2 Gy，放射周期為5 d/周，共治療4周，總劑量約為40 Gy。聯(lián)合組在放射治療期間應(yīng)用替莫唑胺，劑量為75 mg/(m2·d)，每日服用，直至放療結(jié)束。放療結(jié)束后1個月開始維持治療，維持劑量為：第1周期150 mg/(m2·d)，第2～6周期200 mg(m2·d)，連續(xù)服用5d，28 d為1周期。治療期間根據(jù)患者反映酌情給予脫水劑或止吐藥以減輕患者的不良反應(yīng)。

3 觀察指標(biāo) 開始化療的前1周對患者進(jìn)行基線資料的采集，輔以腦MRI以及腦CT檢查。放療期間每周隨訪1次，包括上述的檢查。放射治療后的1個月復(fù)查腦MRI。在每周期替莫唑胺服用完成后完成血常規(guī)的檢查，2周期結(jié)束完成腦MRI檢查。6周期之后的隨訪每月進(jìn)行1次，對所有患者進(jìn)行為期2年的隨訪。

4 療效評價及不良反應(yīng) 患者的療效依據(jù)世界衛(wèi)生組織 (World Health Organization, WHO)關(guān)于癌癥的評價標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價，不良反應(yīng)依據(jù)國際癌癥機(jī)構(gòu)統(tǒng)一的副作用評價標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。有效率=(CR+PR)/總例數(shù)×100%。

5 統(tǒng)計學(xué)方法 SPSS 20.0統(tǒng)計學(xué)軟件，兩組間療效以及不良反應(yīng)以率表示，采用χ2檢驗(yàn);生存分析采用Graphapad Prism 5.0 進(jìn)行統(tǒng)計分析，采用Kpalan-Meier方法，兩組間比較采用Log-rank test進(jìn)行，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1 兩組有效率比較結(jié)果 放療結(jié)束后1個月后對兩組患者的治療效果進(jìn)行評價，聯(lián)合組有效率61.6%，單純放療組有效率37.3%，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=5.223,P=0.022),見表2。

2 兩組生存期比較 兩組患者生存期見圖1，Log-rank檢驗(yàn)后，聯(lián)合組中位生存時間為18個月，放療組中位生存時間為16個月，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.206,P=0.650)。

3 兩組并發(fā)癥比較 聯(lián)合組在中性粒細(xì)胞減少以及肝功能損傷方面發(fā)生率高于單純放療組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。在惡心、嘔吐、血紅蛋白減少以及血小板減少等方面發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表2 兩組患者有效率比較[例(%)]

表3 兩組患者并發(fā)癥比較[例(%)]

圖1 兩組患者生存期比較

4 替莫唑胺聯(lián)合放療組6周期常見不良反應(yīng)統(tǒng)計 在替莫唑胺治療6周期過程中，僅有2例患者出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制現(xiàn)象，其他如貧血、中性粒細(xì)胞減少是替莫唑胺治療過程中常見的不良反應(yīng)，Ⅱ度中性粒細(xì)胞減少以及貧血發(fā)生率分別為25.6%和30.8%。Ⅲ度中性粒細(xì)胞減少以及貧血發(fā)生率分別為20.5%和25.6%,見表4。

表4 替莫唑胺聯(lián)合放療組6周期常見不良反應(yīng)統(tǒng)計[例(%)]

討 論

非小細(xì)胞肺癌一旦出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移則表示患者的后期生活質(zhì)量受到嚴(yán)重影響，并且經(jīng)常伴隨著不良結(jié)局。隨著臨床藥物以及各種技術(shù)手段的發(fā)展，病人的生存周期得到提高。但是這些治療方法均存在著不同程度的并發(fā)癥。有研究報道全腦放療會對腦細(xì)胞造成損傷，引起腦細(xì)胞的凋亡以及癡呆等并發(fā)癥的發(fā)生。而化療藥物應(yīng)用的效果一直未得到肯定結(jié)果，主要是血腦屏障的作用使得有效藥物不能進(jìn)入靶器官發(fā)揮作用，反而由于化療藥物的使用增加了不良反應(yīng)的發(fā)生。有研究指出MGMT這種DNA修復(fù)酶，主要通過保護(hù)機(jī)體DNA免受烷化劑的損傷進(jìn)而延緩腫瘤的發(fā)生發(fā)展[6]。金文波等[7]報道MGMT與肺癌的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)，監(jiān)測MGMT的變化有助于對肺癌的發(fā)展做出正確診斷。但是在MGMT高表達(dá)的非小細(xì)胞肺癌患者中應(yīng)用替莫唑胺的療效如何尚不可知。

本研究首次報道在MGMT高表達(dá)的非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者中應(yīng)用替莫唑胺的療效以及并發(fā)癥分析。研究發(fā)現(xiàn)替莫唑胺聯(lián)合全腦放療在隨訪周期內(nèi)的有效率高于單純放療組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。替莫唑胺可以有效的通過血腦屏障，從而緩解腫瘤患者的生存時間，提高生活質(zhì)量。曾憲起等[8]將替莫唑胺與司莫司丁作為對照，研究結(jié)果顯示替莫唑胺的緩解率較司莫司丁高，患者術(shù)后臨床功能改善明顯。替莫唑胺可以抑制腫瘤細(xì)胞在各個分裂時期的分裂和增殖，而且對腫瘤細(xì)胞的肽親和區(qū)有明顯作用。另一方面替莫唑胺可以在腦脊液中達(dá)到有效的濃度，進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤的效果[9]。有研究指出替莫唑胺還有化療增敏的作用[10]。

但是在中位生存期兩組患者之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。由于本研究納入患者的數(shù)量有限，在中位生存期上替莫唑胺聯(lián)合化療是否優(yōu)于單純化療需要進(jìn)一步的研究和臨床證實(shí)。Addeo等[11]報道應(yīng)用替莫唑胺使小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的中位生存期延長至8個月，但是本研究針對MGMT高表達(dá)的患者，中位生存期為18個月?？梢娫贛GMT高表達(dá)的腦轉(zhuǎn)移患者療效較好。另一方面反應(yīng)MGMT高表達(dá)與預(yù)后的關(guān)系。

對兩組患者并發(fā)癥進(jìn)行對比分析，表明替莫唑胺聯(lián)合化療不良反應(yīng)的耐受性可，臨床大可接受。在6周期后，僅有2例患者出現(xiàn)Ⅳ度不可耐受不良反應(yīng)，表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞減少。我們應(yīng)用生白劑患者中性粒細(xì)胞可以一定程度上升高。在其他腫瘤包括膠質(zhì)瘤、白血病等惡性腫瘤其不良反應(yīng)均可耐受。

總之，應(yīng)用替莫唑胺聯(lián)合放療可以有效增加MGMT高表達(dá)的非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的有效率而不增加患者的不良反應(yīng)，患者可耐受，值得進(jìn)一步深入研究。

[1] Cai Z. Relationship between serum carcinoembryonic antigen level and epidermal growth factor receptor mutations with the influence on the prognosis of non-small-cell lung cancer patients[J]. OncoTargets and Therapy,2016,9:3873-3878.

[2] 丁春杰，楊 磊.參芪扶正注射液聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌35例[J].陜西中醫(yī)，2012，33(1)：30-32.

[3] Ju L, Han M. Isolated brain metastasis as a late recurrence of completely resected non-small cell lung cancer[J].Oncology letters,2016,12:731-733.

[4] Gu C, Lu J, Cui T,etal. Association between MGMT promoter methylation and non-small cell lung cancer: a meta-analysis[J].PloSone,2013,8:e72633.

[5] Ramirez RA, Beyer DT, Chauhan A,etal.The role of Capecitabine/temozolomide in metastatic neuroendocrine tumors[J]. The oncologist,2016,21:671-675.

[6] Hashimoto K, Narita Y, Matsushita Y, Miyakita Y, Ono M, Kayama T,etal. Methylation status of O6-methylguanine-DNA-methyl transferase promoter region in non-small-cell lung cancer patients with brain metastasis[J]. Clinical & translational oncology : official publication of the Federation of Spanish Oncology Societies and of the National Cancer Institute of Mexico,2012,14:31-35.

[7] 金文波, 鄭夢利, 祁彥君,等. 非小細(xì)胞肺癌患者 O6-甲基鳥嘌呤-DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶的表達(dá)及意義[J]. 中國醫(yī)藥導(dǎo)刊，2012，14:657-658.

[8] 曾憲起, 申長虹, 浦佩玉, 等. 應(yīng)用替莫唑胺對照司莫司丁治療惡性腦膠質(zhì)瘤的療效觀察[J]. 中華神經(jīng)外科雜志，2006，22:204-207.

[9] Boggs DH, Robins HI, Langer CJ,etal. Strategies to prevent brain metastasis in high-risk non-small-cell lung cancer: lessons learned from a randomized study of maintenance temozolomide versus observation[J]. Clinical Lung Cancer,2014,15:433-440.

[10] van Rijn J, Heimans JJ, van den Berg J,etal. Survival of human glioma cells treated with ation of temozolomide and X-rays[J]. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics,2000,47:779-784.

[11] Addeo R, De Rosa C, Faiola V,etal. Phase 2 trial of temozolomide using protracted low-dose and whole-brain radiotherapy for nonsmall cell lung cancer and breast cancer patients with brain metastases[J]. Cancer,2008,113:2524-2531.

(收稿：2016-07-15)

The efficacy and safety of temozolomide in patients with the high expression of O6 methylguanine DNA methyltransferase of non-small-cell lung cancer patients with brain metastasis

Li Xiaofang,Wang Yue,Chen Xue,et al.

Department of Medical Oncology,Affiliated Hospital of Hebei University(Baoding 071000)

Objective：To evaluate the efficacy and safety of temozolomide in patients with the high expression of O6 methylguanine DNA methyltransferase of non-small-cell lung cancer patients with brain metastasis．Methods: 90 patients were with non-small cell lung cancer with brain metastasis, according to the treatment was divided into whole brain combination chemotherapy with temozolomide group and only chemotherapy group. All patients were follow-up for 2 years, efficacy rates and adverse reaction were recorded. Results:After radiotherapy for 1 month, all patients were evaluated the therapeutic effect, effective rate in the combined group was 61.6% and 37.3% in simple radiotherapy group, the difference was statistically significant (P<0.05). Median survival period was 18 months and 16 months respectively. However, there was no statistically significant between the two groups (P>0.05). The occurrence of neutropenia and liver function injury was higher than that in combined group, the difference was statistically significant (P<0.05). Conclusion: Application of combined radiotherapy with temozolomide can effectively increase the survival rates in the high expression of MGMT of patients with brain metastases from non-small cell lung cancer without increasing the adverse reaction. It is worth further research and generalize in clinical administration.

Lung neoplasms/druy @ Temozolomide Neoplasm Metastasis O(6)Methylguanine-DNA methyltransferase/analysis Alkylating agents

*河北省政府資助臨床醫(yī)學(xué)優(yōu)秀人才項(xiàng)目(361007)

肺腫瘤/藥物療法 @替莫唑胺 腫瘤轉(zhuǎn)移 06-甲基鳥嘌呤DNA甲基轉(zhuǎn)移酶/分析 烷化劑

R734.2

A

10.3969/j.issn.1000-7377.2017.03.043

?通訊作者