服華法林：反應(yīng)大相徑庭，取決于基因

程蕾蕾

生活實(shí)例

退休時(shí)，范阿姨被發(fā)現(xiàn)患有風(fēng)濕性心臟病、聯(lián)合瓣膜病變。為此，她在醫(yī)院接受了二尖瓣和主動(dòng)脈瓣人工機(jī)械瓣置換術(shù)。出院時(shí)，醫(yī)生關(guān)照她務(wù)必每天服用華法林，并定期監(jiān)測凝血功能。沒想到，范阿姨服用華法林的劑量調(diào)整過程實(shí)在大費(fèi)周折，別的病人每天服用一粒，凝血功能就能達(dá)標(biāo)，而范阿姨從每天一粒的初始劑量開始逐漸加量，直至加到每天兩粒，凝血指標(biāo)依然不夠理想。醫(yī)生說，這種情況需要檢測一下基因，然后，在檢測結(jié)果基礎(chǔ)上再調(diào)整藥物使用劑量。范阿姨對(duì)此百思不得其解，同樣都是服華法林的病人，怎么吃藥差別這么大？難道基因會(huì)影響華法林的用量？

人體各處都有血液或快或慢流動(dòng)。正常的血液要求凝血和抗凝功能維持動(dòng)態(tài)平衡，這個(gè)動(dòng)態(tài)平衡除了要求血管壁結(jié)構(gòu)和功能正常之外，還有賴于有效的血小板質(zhì)量和數(shù)量以及正常的血漿凝血因子活性。對(duì)于健康人而言，血液凝血和抗凝功能維持動(dòng)態(tài)平衡，但對(duì)于某些疾病狀態(tài)，如像范阿姨這樣植入人工機(jī)械心臟瓣膜者就需要抗凝治療，讓凝血進(jìn)程稍微變慢一些。

華法林：用藥劑量要求苛刻

目前，國內(nèi)外臨床上使用的口服抗凝藥中，華法林是最常用的維生素K拮抗劑，起效緩慢而持久，能有效防止血栓形成與發(fā)展，可用于治療血栓栓塞性靜脈炎、降低肺栓塞的發(fā)病率和死亡率，減少外科大手術(shù)、風(fēng)濕性心臟病、髖關(guān)節(jié)固定術(shù)、人工心臟瓣膜置換手術(shù)、心房顫動(dòng)等的血栓發(fā)生。但是，華法林的有效治療窗非常狹窄，服用時(shí)增之一分則太長，減之一分則太短。也就是說，使用華法林時(shí)必須根據(jù)每個(gè)人的具體情況而定，劑量非?？量?，稍微多一點(diǎn)兒會(huì)引起出血，早期可表現(xiàn)為皮膚瘀斑、紫癜、牙齦出血、鼻衄、傷口出血經(jīng)久不愈、月經(jīng)過多等，嚴(yán)重的甚至?xí)?dǎo)致眼底出血和顱內(nèi)出血，威脅生命；而用藥稍微少了呢，又沒辦法達(dá)到延長凝血時(shí)間的治療目的。因此，每位服用華法林的病人都必須定期監(jiān)測凝血指標(biāo)，以此調(diào)整適應(yīng)自己的最佳藥物劑量。

簡潔明了：國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）

臨床上檢測凝血功能的指標(biāo)有很多種。其中，最簡潔明了的是國際標(biāo)準(zhǔn)化比值，其縮寫是INR。這個(gè)比值使得不同的凝血活酶試劑測得的結(jié)果具備可比性，而且操作方便，只要從指尖或靜脈采取少量血液，檢測血液凝固時(shí)間，就能得出INR值。INR值越高，血液凝固所需的時(shí)間越長。服藥之后，如果INR低于2.0，就不能提供有效的抗凝療效。但是，如果INR值非常高，則有可能出現(xiàn)無法控制的出血風(fēng)險(xiǎn)。健康成年人，INR值大約為1.0。靜脈血栓病人的INR值，一般應(yīng)保持在2.0～2.5之間；心房顫動(dòng)病人為了避免血栓形成，應(yīng)將INR值保持在2.0～3.0之間。當(dāng)INR值高于4.0時(shí)，提示血液凝固顯著延緩，有可能引起無法控制的出血，甚至導(dǎo)致死亡。

檢測基因：個(gè)體化調(diào)節(jié)劑量

雖然INR值簡潔明了，但服藥治療初始階段測值可能波動(dòng)較大，調(diào)整劑量的周期有時(shí)長達(dá)數(shù)周甚至數(shù)月，有可能造成病人發(fā)生血栓或出血風(fēng)險(xiǎn)。因此，近年來，臨床上對(duì)使用華法林的病人進(jìn)行藥物治療預(yù)測基因（CYP2C9，VKORC1）檢測，以快速確定華法林的使用劑量范圍，保證療效，減少出血風(fēng)險(xiǎn)。華法林最主要的代謝酶是細(xì)胞色素P450酶2C9（CYP2C9）基因，華法林進(jìn)入體內(nèi)之后不會(huì)永遠(yuǎn)存在，就是會(huì)被這種酶分解、失效。而不同的病人，這種酶的濃度和效力不同，因而即使服用同等劑量的華法林，對(duì)凝血功能的影響也不一樣。此外，維生素K環(huán)氧化物還原酶（VKORC1）是華法林作用的靶蛋白。在不同的病人體內(nèi)，這種酶的濃度和效力也不同。

總之，目前認(rèn)為，如果能清楚了解病人體內(nèi)的CYP2C9和VKORC1情況，就能夠更好地知己知彼，預(yù)測不同病人的華法林使用劑量，縮短達(dá)到穩(wěn)定劑量的摸索時(shí)間，減少抗凝藥過量發(fā)生，這無疑具有非常積極的臨床意義。