陳 真蘇 麗李夢(mèng)濤王 婷王 遷田新平曾小峰

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科風(fēng)濕免疫病學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京100730)

蛋白丟失性腸病 (protein-losing enteropathy，PLE)是由于胃腸道蛋白丟失導(dǎo)致全身水腫及嚴(yán)重低蛋白血癥的一種病理狀態(tài)[1]。低蛋白血癥是一種重要的臨床征象，可導(dǎo)致水腫、體液平衡紊亂等，嚴(yán)重者可導(dǎo)致心力衰竭，且低蛋白血癥的患者更易繼發(fā)感染。系統(tǒng)性紅斑狼瘡 (systemic lupus erythematosus，SLE)患者出現(xiàn)低蛋白血癥，通常被認(rèn)為是由于并發(fā)腎病綜合征、合并肝臟疾病或狼瘡活動(dòng)造成的[2]。PLE相關(guān)的胃腸道表現(xiàn)不及狼瘡性腎炎 (lupus nephritis，LN)等其他臟器損害出現(xiàn)的癥狀普遍，而且PLE在臨床上難以與腎病綜合征相鑒別[3]。因此，PLE容易被風(fēng)濕科、消化科和腎內(nèi)科醫(yī)師忽視。

以往關(guān)于PLE的研究多為個(gè)案報(bào)道或小規(guī)模病例系列研究[4-12]。鑒于目前SLE并發(fā)PLE的臨床資料甚少，本文為病例-對(duì)照研究，旨在總結(jié)本病的臨床表現(xiàn)特點(diǎn)，分析其危險(xiǎn)因素。

對(duì)象與方法

對(duì)象

2000年1月至2015年12月在北京協(xié)和醫(yī)院住院的SLE患者180例，其中PLE組60例:SLE并發(fā)PLE患者；對(duì)照組120例:活動(dòng)期SLE患者。120例對(duì)照組是從同期住院的活動(dòng)期狼瘡不并發(fā)PLE的患者中隨機(jī)抽取。

診斷標(biāo)準(zhǔn):所有病例均符合美國風(fēng)濕病協(xié)會(huì)1997年修正的關(guān)于SLE分類標(biāo)準(zhǔn)[13]。PLE診斷由臨床癥狀、化驗(yàn)檢查及锝99m標(biāo)記的白蛋白閃爍顯像(99mTc-HAS)證實(shí)胃腸道蛋白丟失判定。并排除嚴(yán)重尿蛋白丟失、營養(yǎng)不良及肝臟疾病蛋白合成障礙所致的低白蛋白血癥。干燥綜合征病例符合美國歐洲共識(shí)分類標(biāo)準(zhǔn)[14]。

方法

回顧性收集及分析患者入院時(shí)的臨床資料，依據(jù)國際狼瘡協(xié)作組織 (Systemic Lupus international Collaborating clinics，SLICC)2012標(biāo)準(zhǔn)[15]以及SLE疾病活動(dòng)度評(píng)分2000(systemic lupus erythematosus disease activity index 2000，SLEDAI-2K)[16]。實(shí)驗(yàn)室資料包括:血清白蛋白、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4、血鈣、血漿總膽固醇和甘油三酯、24 h尿蛋白。自身抗體包括:抗核抗體、抗雙鏈DNA(double-stranded DNA，dsDNA)抗體、抗ENA抗體 (抗SSA、SSB、Sm及RNP抗體)。

血清抗核抗體用免疫熒光法；抗dsDNA抗體采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn) (enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)及間接免疫熒光法檢查；抗ENA抗體采用免疫印跡法及雙向免疫擴(kuò)散法。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 17.0軟件處理，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用率(%)表示，比較采用卡方檢驗(yàn)。在單因素方差分析中P值有意義的變量進(jìn)入多因素Logistic回歸模型以預(yù)測疾病獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因子。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一般資料

60例SLE并發(fā)PLE患者中男性11例，女性49例；年齡16～71歲，平均 (36.2±2.00)歲。與對(duì)照組相比，PLE組患者漿膜炎及低補(bǔ)體血癥發(fā)生率高；而急性皮膚型狼瘡、口腔潰瘍、滑膜炎、白細(xì)胞減少發(fā)生率及血清雙鏈DNA的陽性率低；腎和神經(jīng)系統(tǒng)受累及抗Sm抗體陽性率在兩組間相似；PLE組平均SLEDAI-2K評(píng)分較對(duì)照組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＝0.001)(表 1)。

PLE組52例 (86.7%)有不同程度的全身凹陷性水腫。10例 (16.7%)出現(xiàn)惡心嘔吐；腹痛和腹瀉各占15.0%和41.7%。53例 (88.3%)有腹水，44例(73.3%)有胸腔積液，27例 (45.0%)有心包積液。臟器累及PLE組中18例 (30.0%)出現(xiàn)單一胃腸道受累；42例 (70.0%)同時(shí)并發(fā)其他臟器受累，其中31例 (51.7%)并發(fā)LN。31例并發(fā)LN患者中10例行腎活檢，病理顯示3例為Ⅱ型LN，1例為Ⅳ型LN，6例為Ⅴ型LN。31例并發(fā)LN患者中，11例24 h尿蛋白值＞0.5 g，但其中2例腎活檢病理顯示微小病變型，其他9例經(jīng)99mTc-HAS證實(shí)有胃腸道蛋白丟失，其血清白蛋白的降低主要由胃腸道的蛋白丟失造成。在60例SLE并發(fā)PLE患者中，有5例 (8.33%)并發(fā)神經(jīng)精神性狼瘡 (neuropsychiatric SLE，NPSLE)，14例并發(fā)血液系統(tǒng)紊亂，2例有肺受累以及3例血管栓塞。PLE組患者SLEDAI-2K評(píng)分分布如下:14分4例，11～14分5例，5～10分31例，5分20例。

表1 PLE組和對(duì)照組的臨床資料和人口學(xué)特征Table 1 Demographic characteristics and clinical data in the PLE and control groups

實(shí)驗(yàn)室檢查

PLE組患者平均血清白蛋白、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4、血鈣和24 h尿蛋白水平均顯著低于對(duì)照組，而平均血小板計(jì)數(shù)、血膽固醇水平顯著高于對(duì)照組。37例(61.7%)血抗SSA抗體為陽性，明顯高于對(duì)照組；14例抗SSB抗體陽性，這一比例亦高于對(duì)照組?？筊NP抗體陽性率及血甘油三酯水平兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (表2)。

表2 PLE組和對(duì)照組的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較Table 2 Laboratory findings in the PLE and control groups

危險(xiǎn)因素評(píng)價(jià)

多因素Logistic回歸模型預(yù)測SLE并發(fā)PLE的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因子，結(jié)果表明血清抗SSA陽性、低白蛋白血癥和高膽固醇血癥是SLE并發(fā)PLE的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因子，低白蛋白血癥和高膽固醇血癥與疾病的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)。血抗SSA抗體陽性的SLE患者發(fā)生PLE的概率比抗SSA陰性的患者高3.520倍；抗SSB抗體陽性SLE患者并發(fā)PLE可能高達(dá)4.389倍，但兩者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＝0.072)。

表3 多因素Logistic回歸模型預(yù)測SLE并發(fā)PLE的風(fēng)險(xiǎn)因子Table 3 Multivariable Logistic regression analysis to predict risk factors for SLE-related PLE

內(nèi)鏡及影像檢查

PLE組26例患者行經(jīng)食管胃鏡檢查，其中25例(95.8%)表現(xiàn)為慢性淺表性胃炎和彌漫性黏膜水腫。60例患者有15例行腹部增強(qiáng)CT平掃，13例表現(xiàn)為黏膜下水腫所致的腸壁增厚。26例行99mTC-HAS均發(fā)現(xiàn)有腸道蛋白滲漏。

討 論

本文回顧性分析了60例SLE并發(fā)PLE的臨床特征，時(shí)間跨度長達(dá)15年。據(jù)香港學(xué)者估計(jì)，中國SLE人群中并發(fā)PLE的發(fā)病率達(dá)3.2%～7.5%[4，7]。之前的小樣本病例系列研究的發(fā)病率是1.9%[6]。本研究時(shí)間跨度延長至15年，得出的發(fā)病率是0.94%。這個(gè)數(shù)據(jù)可能被低估，除非臨床出現(xiàn)不明原因的低蛋白血癥，否則篩查蛋白從腸道丟失并非常規(guī)例行檢查，可能導(dǎo)致病例的遺漏[7]。

SLE并發(fā)PLE最常見的臨床表現(xiàn)是水腫，而胃腸道癥狀并非常見，這與以往的報(bào)道[4，6-7]一致。Aoki等[9]曾報(bào)道蛋白丟失性腸病可作為狼瘡患者的首發(fā)征象，Gornisiewicz等[10]則提示PLE常發(fā)生于病情嚴(yán)重的SLE患者。本研究發(fā)現(xiàn)，接近30%的PLE患者以單一的胃腸道受累作為SLE的首發(fā)癥狀，這就提醒消化科醫(yī)師面對(duì)PLE癥狀時(shí)應(yīng)想到原發(fā)病為SLE的可能性。本研究亦顯示，超過70%的PLE患者并發(fā)其他臟器受累，其中LN最常見，其次是血液系統(tǒng)累及和NPSLE。提示PLE既可繼發(fā)于SLE的多臟器受累，也可單獨(dú)出現(xiàn)。

在實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)方面，本研究提示SLE并發(fā)PLE患者呈現(xiàn)低白蛋白血癥、低血鈣、高膽固醇血癥和低補(bǔ)體血癥。有26.7%的PLE患者血清dsDNA呈陽性，而在既往的報(bào)道中血清dsDNA陽性率從 “大多數(shù)病例為陰性”[6]至52%(25/48)[4]、57%(4/7)[5]以及75%(12/16)[7]不等，所以尚需進(jìn)一步研究以闡明SLE相關(guān)PLE患者的血清dsDNA陽性率情況。值得注意的是，SLE并發(fā)PLE患者的血清抗SSA和SSB陽性率升高，與Zheng等[6]報(bào)道的結(jié)果一致。眾所周知，血清抗SSA/SSB抗體陽性與唇和唾液腺柱狀上皮細(xì)胞相關(guān)[17]，抗SSA/SSB抗體是否也作用于胃腸道柱狀上皮細(xì)胞而導(dǎo)致病變，這種可能性有待進(jìn)一步研究。

在臨床上，PLE難以與其他SLE的并發(fā)癥相鑒別，如腎病綜合征[3]。而且，PLE和LN可以相繼或同時(shí)出現(xiàn)于同一個(gè)SLE患者。在本研究中，超過2/3的PLE患者入院時(shí)即伴隨臟器損害的表現(xiàn)，更增加了PLE診斷的困難。考慮到這點(diǎn)，本研究進(jìn)行了危險(xiǎn)因素分析。在多因素Logistic回歸分析中，血清抗SSA抗體陽性是獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且與SLE并發(fā)PLE的發(fā)病呈正相關(guān)。

99mTc-HAS是診斷PLE的方法之一，因其具有高度敏感度[2-3，18]。但仍有一些病例呈現(xiàn)陰性結(jié)果，Law等[4]報(bào)道其隊(duì)列中2例SLE患者99mTc-HAS呈現(xiàn)陰性的顯像結(jié)果，通過糞便抗胰蛋白酶清除實(shí)驗(yàn)陽性確診為PLE。筆者在既往的研究中比較明確PLE和可能PLE兩組患者的臨床癥狀及實(shí)驗(yàn)室結(jié)果，除了抗SSA抗體、血白蛋白及總膽固醇值外，其他指標(biāo)均無差別，提示99mTc-HAS檢查結(jié)果陰性的患者，也存在PLE的可能[19]。

SLE相關(guān)PLE的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，非壞死性腸系膜或腸道血管炎是兩種可能的機(jī)制，其他的機(jī)制包括黏膜潰瘍、血管內(nèi)活化或補(bǔ)體轉(zhuǎn)化導(dǎo)致的毛細(xì)血管通透性增加、補(bǔ)體或細(xì)胞因子 (如腫瘤壞死因子和白細(xì)胞介素-6)介導(dǎo)的血管或黏膜損傷以及淋巴管擴(kuò)張乳糜滲漏[1-3，8]。

糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑是治療SLE并發(fā)PLE的主要藥物。文獻(xiàn)報(bào)道SLE并發(fā)PLE對(duì)強(qiáng)的松聯(lián)合硫唑嘌呤的治療反應(yīng)良好[4，7]。而本研究提示，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺的治療效果良好[19]。由于患者隨訪問題，本研究這部分?jǐn)?shù)據(jù)有待進(jìn)一步完善。國外學(xué)者近年嘗試予生物制劑利妥昔單抗治療SLE并發(fā)PLE的患者[20]。

綜上所述，PLE并非SLE的常見并發(fā)癥，可作為SLE的首發(fā)癥狀出現(xiàn)，也可伴隨著其他臟器損害發(fā)生。血清抗SSA抗體陽性、低白蛋白血癥和高膽固醇血癥是SLE并發(fā)PLE的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因子。當(dāng)SLE患者出現(xiàn)全身性水腫、嚴(yán)重低白蛋白血癥而24 h尿蛋白水平不高時(shí)，應(yīng)考慮并發(fā)PLE的可能。

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