抗衰老應(yīng)用技術(shù)及進展

趙啟明　丁寅佳　包祺

[中圖分類號]R339，38

[文獻標志碼]A

[文章編號]1008-6455（2017）01-0001-06

衰老是機體組織、器官功能隨年齡增長而發(fā)生的退行性變化?？顾ダ鲜侵笧檠泳彙⒆钄嗌踔聊孓D(zhuǎn)衰老相關(guān)的現(xiàn)象并延長壽命所采取的措施。目前，隨著老齡化問題的日益突出，衰老和抗衰老的相關(guān)研究已經(jīng)成為醫(yī)學研究領(lǐng)域關(guān)注的焦點。近年來，在《science》、《Nature》、《cell》等頂級醫(yī)學專業(yè)期刊上，已經(jīng)有越來越多關(guān)于衰老和抗衰老的文章。2013年己有學者在《cell》雜志提出衰老的9個重要因素，這些因素又可以根據(jù)其與衰老的關(guān)系密切程度分為三級，其中基因組不穩(wěn)定、端?？s短、表觀遺傳學改變、蛋白穩(wěn)定性改變?yōu)橐患壱蛩?，對營養(yǎng)物質(zhì)的反饋失衡、線粒體功能障礙、細胞衰老為二級因素，干細胞衰竭、細胞通訊發(fā)生變化為三級因素。相對于這些微觀上發(fā)生的變化，在宏觀上則可具體體現(xiàn)為皮膚老化、肌肉萎縮、骨鈣沉積減少、性功能減退、思維和情緒的改變等一系列衰老的表現(xiàn)。

如何才能有效的抗衰老，其實也一直是醫(yī)學領(lǐng)域所探討的一個終極問題。當前從臨床角度開展抗衰老工作的關(guān)鍵，是使人們能夠健康老齡化，延長健康預期壽命和提高老年人的生活質(zhì)量以及降低衰老相關(guān)疾病的發(fā)生率。本文通過對目前逐步應(yīng)用于臨床的主要抗衰老技術(shù)進行述評，初步分析目前抗衰老臨床技術(shù)的應(yīng)用現(xiàn)狀，并對抗衰老技術(shù)的發(fā)展作出展望。

1.衰老相關(guān)標記物的檢測

在抗衰老的過程中，如何評價人體的衰老程度，對早期發(fā)現(xiàn)衰老相關(guān)的疾病顯得尤為重要。因此準確的對衰老相關(guān)標記物進行檢測，可及時判斷人體衰老狀況，從而盡早對衰老進行干預，從而獲得更好的抗衰老效果。從目前報道中可了解到，可通過血液、尿液、唾液、糞便和頭發(fā)等標本檢測到的衰老相關(guān)標記物有很多，主要包括激素類、免疫細胞類、腫瘤基因以及其它衰老相關(guān)標記物。利用該技術(shù)的案例中，最著名的案例就是美國好萊塢知名女星安吉麗娜·朱莉進行了BRCAl基因檢測后，發(fā)現(xiàn)其有87%患乳腺癌的風險，為了降低乳腺癌風險，而選擇切除雙側(cè)乳腺并行乳房再造手術(shù)。衰老相關(guān)標記物檢測的這項技術(shù)，目前還不是很成熟，下一步針對種類繁多的衰老相關(guān)標記物仍需開展深入研究，進而明確不同標記物對評價衰老狀況的相關(guān)性和準確性。

2.自體細胞活性物質(zhì)（血小板濃縮制劑）抗衰老技術(shù)

自體細胞活性物質(zhì)，是指通過一定的分離、濃縮、提取等技術(shù)，按照規(guī)范化的操作流程，從人體自身血液獲取，經(jīng)科學驗證具有治療或美容作用的血液濃縮制品。通過在患者或求美者的特定部位注射或外用細胞活性物質(zhì)，促進局部組織修復、再生以改善衰老征象，可達到年輕化、治愈疾患及延緩衰老等目的。目前的自體細胞活性物質(zhì)主要包括：富血小板血漿（Platelet rich plasma，PRP）、富血小板纖維蛋白（Platelet rich fibrin，PRF）及濃縮生長因子（Coneentrate growth factors，CGF）。

2.1PRP：是將自體外周血經(jīng)梯度離心后所得的血小板濃縮制劑，通常認為血小板濃度達到靜脈血4倍及以上才能被稱為PRP。血小板可釋放多達30余種生長因子，主要包括TGF B、PDGF、IGF、bFGF、VEGF及EGF等”。，這些生長因子通過促進細胞分裂增殖、刺激膠原合成、促進組織血管化、誘導細胞分化，從而加快創(chuàng)面修復和組織再生“。。同時，PRP還含有白細胞，具有誘導其他免疫細胞、抗感染作用。

2.2PRF：是將自體血通過一次離心得到的富含血小板的纖維蛋白凝膠，由法國學者Choukroun等在2001年開發(fā)出的第二代血小板濃縮制品。PRF凝膠為疏松的纖維蛋白網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，可將大量的血小板和白細胞聚集其中，從而漸進地釋放細胞因子及抗感染，其釋放的生長因子在12周達到高峰期。

2.3CGF：于2006年由Sacco提出，是指利用特制的變速離心機，依靠不問斷物理性加速和減速，充分激活血小板中的Q顆粒，產(chǎn)生富含更高濃度生長因子和CD34+細胞的自體血液濃縮制品，表現(xiàn)出更佳的骨組織、軟組織及皮膚的再生能力。

目前，自體細胞活性物質(zhì)己廣泛應(yīng)用于創(chuàng)面修復，骨折愈合，口腔種植，整形美容及運動醫(yī)學等多個領(lǐng)域，但在抗衰老領(lǐng)域的應(yīng)用尚缺乏長期療效報道。相信隨著基礎(chǔ)及臨床研究的不斷推進，自體細胞活性物質(zhì)，尤其是CGF在美容及抗衰老領(lǐng)域的應(yīng)用將會有更大的潛力可供挖掘。

3.腸道菌群與抗衰老

按照腸道菌群對健康的影響，可將其分為有益、有害和中間三類。有益菌的代表是雙歧桿菌，它通過產(chǎn)生有機酸抑制腸道腐敗，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，促進菌群平衡。而有害菌是腐敗菌，其代表是梭菌。它雖不是病原菌，但其代謝產(chǎn)物對健康的危害不容忽視。而中間派菌則在正常情況下于健康無害，但若過度繁殖，對健康也會產(chǎn)生不良影響。隨著年齡的增長，腸道內(nèi)雙歧桿菌和乳酸桿菌數(shù)量明顯減少‘大腸埃希菌等腐敗菌增多。，腐敗產(chǎn)物中的氨、胺類、硫化氫、酚類和內(nèi)毒素等有毒物質(zhì)產(chǎn)生增多，就會加速老化的進程。一項發(fā)表在《science》上的研究證實不同年齡段的老年人以及不同健康狀態(tài)的老年人腸道菌群分布都存在明顯差異。另有研究表明，雙歧桿菌作為腸道益生菌，可以使實驗鼠壽命延長，且可以改善老年鼠的健康狀況，為益生菌對人體延緩衰老提供了實驗依據(jù)。

“糞菌移植”（Fecal microbiota transplantation，F(xiàn)MT）的出現(xiàn)，為腸道菌群治療提供了一種新的方式?！凹S菌移植”是將健康人糞便中的功能菌群，移植到患者胃腸道內(nèi)，重建新的腸道菌群，實現(xiàn)腸道及腸道外疾病的治療。迄今，全世界已有約10000例患者接受糞菌移植。2013年，美國將糞菌移植首次寫入臨床指南，用于治療復發(fā)性艱難梭菌感染。但是由于“糞菌移植”療法當前只能通過用結(jié)腸鏡或管道將糞便輸入腸管內(nèi)，具有一定創(chuàng)傷性，長期治療缺乏可行性，阻礙了其應(yīng)用于抗衰老治療。目前，美國首家糞便銀行OpenBiomet與美國多家醫(yī)院共同合作研發(fā)糞便膠囊。該膠囊的制成將使“糞菌移植”抗衰老治療成為可能。

4.熱量限制治療

早在20世紀30年代，McCay等人在《science》首先描述了熱量限制（Caloric Restriction，CR），并證實其能夠延長實驗動物的壽命。其原理是限制熱量攝入，導致代謝過程優(yōu)化，基因控制程序運行減慢，從而影響衰老過程。此外，熱量限制也引起各種生理變化，如激素水平，蛋白質(zhì)組水平的改變。熱量限制相關(guān)的代謝途徑及信號通路，包括AMPK通路（Adenosine monophosphateactivated protein kinase），胰島素/胰島素樣生長因子通路（insulin/insulin-like growth factor signaling，IIS），mTOR通路，以及Suituins通路等，特別是SIRTl信號分子是通過熱量限制調(diào)節(jié)衰老過程中的重要營養(yǎng)感應(yīng)器分子。最新實驗研究提示，可以通過“雞尾酒療法”達到類似熱量限制而延長壽命的目的。研究者通過二甲雙胍抑制糖代謝途徑，同時應(yīng)用雷帕霉素抑制mTOR途徑，聯(lián)合治療來保證治療安全性和平穩(wěn)性。

目前，可以實施的熱量控制措施還首先需要從控制調(diào)節(jié)日常飲食攝入入手?！吨袊用裆攀持改稀?016版建議平均每天攝入谷薯類食物250-400g，烹調(diào)油不超過50克。食不過量，控制總能量攝入，保持能量平衡。堅持日常身體活動，每周至少進行5天中等強度身體活動，累計150分鐘以上，主動身體活動最好每天6000步。減少久坐時間，每小時起身活動。

5.激素替代治療

激素替代療法被認為是延緩衰老的重要組成部分。女性的一生有三分之一的時間處于雌激素缺乏的狀態(tài)，而男性由于其雄激素的下降速度較為平緩，有許多男性更年期癥狀處于未能及時診斷并治療的狀態(tài)。當激素缺乏引起的不適已經(jīng)影響日常活動和睡眠時，合理應(yīng)用性激素是必要的。目前在德國采用的最新個體化治療方法是：首先測定患者體內(nèi)激素濃度，然后將含有天然激素成分的藥膏涂抹在皮膚或口腔黏膜上，激素成分透過皮膚和黏膜緩慢滲透到體內(nèi)，模仿自然的內(nèi)分泌過程，從而降低激素治療的副作用?！禩he New England journal of medicine》、《JAMA》等權(quán)威雜志已經(jīng)證實了應(yīng)用性激素和生長激素進行激素替代抗衰老治療的有效性。

此前，激素替代治療的指征和安全性在臨床上尚有爭議，WHI（Womens Health Initiative）的研究提示乳腺癌、中風及心血管疾病的風險均有增加。但此研究結(jié)果僅限于特定劑量的雌、孕激素的組合治療，對于小劑量激素替代治療并不適用。因此，在臨床上進行激素替代治療傾向于使用達到效果的最少劑量和最短時間。

6.抗AGEs治療

AGEs（Advanced Glycation End-products），即晚期糖基化終產(chǎn)物，是一組由還原糖與蛋白質(zhì)、脂肪或核苷酸經(jīng)非酶促糖化反應(yīng)產(chǎn)生的異質(zhì)物。非酶促糖化反應(yīng)最初由Maillard于1912年提出，至今已有系列研究證實該反應(yīng)存在于人體內(nèi)部，且與衰老、糖尿病等病理過程密切相關(guān)。實驗證實，攝入高AGEs食物可導致組織損傷，反之則有保護作用。已有許多藥物被證實為AGEs相關(guān)通路的阻滯劑，其中ALT-71l（alagebrium chloride）被認為是最有前景的下一代抗衰老藥物，它能夠破壞AGEs交聯(lián)，減輕衰老相關(guān)疾病。然而，其真實效應(yīng)及副反應(yīng)仍有待進一步研究。

此外，體育鍛煉亦能夠減輕AGEs的作用，Delbin報道，體育鍛煉能夠降低AGEs，進而保護血管。通過大鼠實驗發(fā)現(xiàn)，8周以上中等強度的有氧運動（每周3-5次，每次20-60分鐘，心率為最大心率55%-90%的連續(xù)運動）能夠顯著降低血清AGEs濃度。另有研究表明，12月以上每周兩次太極運動也可顯著降低血清AGEs濃度。

7.清除自由基抗衰老治療

Harman在1956年第一次提出了線粒體自由基衰老學說（mitochondrial free radical theory of aging，MFRTA）：衰老是由于含有自由基的活性氧（ROS）毒性造成。由于ROS能夠造成線粒體成分的損傷，從而產(chǎn)生更多的ROS，這一惡性循環(huán)導致衰老。超氧化物歧化酶的發(fā)現(xiàn)使得該理論得到進一步支持。同時，在機體代謝過程中產(chǎn)生的這些具有高度化學活性的自由基，極易對組織細胞的生物大分子（核酸、蛋白質(zhì)、多糖和脂類）造成損傷。

目前，褪黑素被認為是新興有效的抗氧化劑，它能與氧化磷酸化的復合體I結(jié)合，穩(wěn)定呼吸鏈，減少ROS的產(chǎn)生，但其抗衰老作用仍值得研究。此外，還有基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇（RSV）能夠有效延緩、甚至預防衰老相關(guān)的疾病，實現(xiàn)抗衰老，但目前還沒有關(guān)于是否可以日常補充RSV的推薦。此外，新一代抗氧化劑，如plastoquinone（SkQ）和mitoquinonemesylate（MitoQ），能夠直達產(chǎn)生氧自由基的源頭——線粒體內(nèi)部清除氧自由基，從而達到調(diào)控細胞衰老的目的。

8.靶向抗衰老治療

隨著基因工程技術(shù)的迅猛發(fā)展以及對衰老相關(guān)基因和信號通路研究的不斷深入，醫(yī)學抗衰老己逐漸步入靶向治療的時代。研究發(fā)現(xiàn)，降糖藥物二甲雙胍不僅能增加小鼠對胰島素的敏感性，還能顯著延長小鼠壽命，證實了GHRHGHIGF-1/insulin信號通路在抗衰老領(lǐng)域的應(yīng)用前景，相關(guān)研究結(jié)果已經(jīng)在《Nature》等權(quán)威雜志發(fā)表。2015年，美國FDA批準了一項稱為“Targeting Aging With Metformin（TAME）”的人體藥物研究，將有3000名70至80歲老人參與試驗，全美15個醫(yī)學中心參與，歷時需5-7年，用于評價是否能將二甲雙胍作為抗衰老藥物應(yīng)用于人類。此外還有研究發(fā)現(xiàn)，培維索孟（Pegvisomant）因其能夠抑制GH/IGF-1軸，而具有抑制衰老相關(guān)疾病及延緩衰老的潛力，應(yīng)用mTOR抑制劑雷帕霉素可以顯著延長小鼠的壽命。此外，白藜蘆醇（Resveratr01）以及生物合成的藥物SRTl720等都可激活NAD+Sirtuin通路而延長高脂模型小鼠的壽命。其他細胞周期相關(guān)基因如P53、E2F、P16、P21，細胞骨架相關(guān)基因DOCl、PAI-1以及MAPK/Ras-Raf-MEK-ERK信號通路相關(guān)基因MKK3、MKK6、p38HOG等的功能及其在衰老調(diào)控中所起的作用也日益引起學術(shù)界的關(guān)注，為靶向抗衰老治療帶來新的曙光。

9.基于端粒的治療

端粒（Telomere）是存在于真核細胞線狀染色體末端的一小段DNA蛋白質(zhì)復合體，它與端粒結(jié)合蛋白一起構(gòu)成了特殊的“帽子”結(jié)構(gòu)，起到保持染色體的完整性和控制細胞分裂周期的作用。端粒DNA是由簡單的DNA高度重復序列組成，端粒酶可用于給端粒DNA加尾，DNA分子每次分裂復制，端粒就縮短一點，端粒的縮短和缺失致使DNA損傷反應(yīng)、染色體異常和基因組不穩(wěn)定，最終導致細胞衰老和死亡。如果能夠增強或重新激活端粒酶，則可延長或維持端粒長度，達到延緩衰老的目的。目前已有一款端粒酶激活劑——TA65上市，其為黃芪中提取的小分子端粒酶活化劑，盡管尚未證實其能夠延長壽命，但對于免疫重塑，代謝、骨骼、心血管健康均有正面效應(yīng)。

10.干細胞治療

目前，干細胞治療己被應(yīng)用于許多臨床問題，包括衰老相關(guān)的黃斑病變，神經(jīng)再生，肝臟修復，此外還應(yīng)用于治療運動功能障礙，以及衰老相關(guān)的肌肉萎縮和皮膚老化。因此干細胞對于衰老相關(guān)疾病和年輕化的應(yīng)用也己為期不遠。但仍有許多技術(shù)環(huán)節(jié)存在困難，有待攻克，特別是儲備干細胞的技術(shù)有待完善。總的來說，干細胞治療仍處于起步階段，仍有大量的科研工作需進一步開展，特別是在分子水平，眾多特殊機制和信號通路將影響干細胞的抗衰老效應(yīng)，需要進一步闡釋明晰。

11.心理與抗衰老

壓力能夠?qū)θ梭w的身體和精神造成刺激，破壞內(nèi)穩(wěn)態(tài)。為了應(yīng)對精神壓力，人體會通過一系列應(yīng)激機制以維持內(nèi)穩(wěn)態(tài)，包括交感腎上腺髓質(zhì)通路（SAM），腎素血管緊張素通路（RAS），下丘腦垂體腎上腺軸（HPA）等。而在長期壓力刺激下這些通路不斷激活將導致自由基累積性的損傷，炎癥因子的持續(xù)表達和分泌，最終表現(xiàn)為各個組織器官的衰老。而另一方面，老年人由于精神與生理機能的退化，而相比年輕人更難處理壓力。同時在老年生活中，由于某些負面性生活事件（如喪偶、疾?。┑雀装l(fā)生，老年人也會更多的生活在慢性壓力之下，更容易受到壓力的影響。衰老在心理上的特征主要包括伴隨年齡增長的記憶力衰退、語言表達能力的減弱以及自我評價能力的降低等。目前，心理學領(lǐng)域已有許多方法進行心理測量，包括建立模型及量表等，如：衰老期望調(diào)查量表（ERA-12）、老年人心理健康量表（ASRSQ）等。研究表明，積極情緒能夠增加人體的抗壓能力，加速人們從負面性生活事件中的恢復，緩解負面性事件導致的心血管改變。同時發(fā)現(xiàn)由于老年人更易面對負面性和慢性的生活事件，積極情緒對于此類人群的積極效應(yīng)更為明顯。因此，我們可以這樣認為：良好的情緒、年輕的心態(tài)是預防衰老、保持健康的重要秘訣之一。

抗衰老是一項長期而艱巨的課題，衰老本身不可逆轉(zhuǎn)，世上沒有長生不老藥。但是，研究有效的抗衰老技術(shù)和藥物可以預防或者推遲衰老相關(guān)疾病的發(fā)生，能夠顯著提高老年人的生活質(zhì)量，降低家庭、社會、國家的負擔，對于老齡化問題嚴重的中國具有深遠的意義。未來的抗衰老技術(shù)，必須綜合考慮其經(jīng)濟、社會和倫理因素，其臨床應(yīng)用必須經(jīng)過嚴格臨床前試驗以及倫理委員會評估和國家食品藥品監(jiān)督管理局的認證。隨著老齡化程度的加深，對于抗衰老的需求會越來越大，更多的有識之士會加入到抗衰老研究隊伍中來，從基礎(chǔ)到臨床，再到基礎(chǔ)的轉(zhuǎn)化是未來醫(yī)學研究抗衰老醫(yī)學蓬勃發(fā)展的重要實踐途徑，抗衰老醫(yī)學從業(yè)人員將任重而道遠。